29 de enero de 2023

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Ya sabemos que la diabetes tipo 2 (DM2) duplica o triplica el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en comparación con individuos sin esta enfermedad metabólica. La ECV es causa de incapacidad, de alteración de la calidad de vida, de muerte, aumentando con ello los costes sanitarios.  

Por ello se recomienda evaluar el RCV intentando prevenir la ECV. Desde hace algunos años en los Standards of Medical Care de la American Diabetes Association (ADA) en el apartado de los  nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con efectos beneficiosos CV, sean las familias de los  iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón), dentro del capítulo de  prevención CV, cobran más importancia habida cuenta sus resultados en la prevención de dichas enfermedades.

Si que es cierto que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan el cálculo periódico del RCV en base a la prescripción de los hipolipemiantes, antihipertensivos, y antiagregantes (aspirina) al tiempo que el cese del hábito tabáquico,  pero no en la utilización de esta nuevas familias de ADNI.
En general los metaanálisis que han analizado los resultados del uso de ambas familias de fármacos en pacientes con DM2 e historia de ECV muestran reducciones del riesgo de resultados CV mayores del orden de un 15% con los aGLP1 y del 11% con los iSGLT2 frente a placebo.

Hoy presentamos la evaluación de un modelo prectivo del RCV, el “diabetes lifetime-perspective prediction (DIAL)” en pacientes con DM2 aplicado en la cohorte CAPTURE ajustado a la mortalidad no CV como un riesgo competivo con el que evaluar los efectos temporales libres de ECV en dichos pacientes. El modelo DIAL se eligió por qué es de los más contemporáneos, realizado y validado externamente en dos importantes cohortes poblacionales actuales de varias regiones y permite calcular la reducción absoluta de riesgo y los años de vida ganados libres de ECV mediante un tratamiento CV preventivo.

El CAPTURE, por su parte, es un estudio transversal sin intervención que recabó a partir de visitas del médico de atención primaria (AP) o del especialista las características clínico demográficas de 9.823 individuos adultos de 13 países en el 2019 con el objetivo de evaluar el RCV a 10 años y estimar los patrones de tratamiento. (Mosenzon O et al, 2021). 

Esta entrega resume los resultados secundarios (posthoc) del mismo en forma de la ganancia potencial de los años de vida libres de ECV (recurrente) aplicando el cálculo periódico del RCV tras la iniciación con las nuevas familias de ADNI de probados beneficios CV.

Como el modelo DIAL es fiable (Berkelmans GFN et al, 2019) en la predicción del RCV de pacientes con DM2 de entre 30-85 años con un filtrado glomerular (FGe) superior 30 ml/min/1,73m2 se excluyeron los pacientes que no cumplían estas condiciones, en total se evaluaron a 9.416 pacientes, de los que 2.901 tenían historia de ECV y 6.515 no.
Los individuos fueron estratificados según su riesgo (moderado, alto, muy alto) según la definición de la GPC de prevención CV del  European Society of Cardiology (ESC) del 2021.

Los resultados fueron algo sorprendentes pues  no difirieron mucho entre aquellos pacientes con ECV o sin ésta, si bien es cierto que la utilización de hipolipemiantes, antihipertensivos y aspirina fue más frecuente en pacientes con ECV previa. Así el beneficio medio en términos de ganancia vital libre de ECV con evaluación óptima del RCV a 10 años fue de 3,9 (3,0) en pacientes con ECV y de 1,3 (1,9) años en aquellos sin.

De modo que la adicción al tratamiento de un aGLP-1 o un iSGLT2 a pacientes con ECV añadían, según calculan, una media una supervivencia media de 1,2 (0,6) años de vida libres de ECV.

Concluyen que si bien tanto los GLP1 como los iSGLT2 se utilizaron menos de lo recomendado en aquellos con ECV previa en la cohorte CAPTURE (se refiere a datos del 2019),  los años de vida libres de ECV recurrente siguiendo una evaluación óptima del RCV a los 10 años tras añadir o aGLP-1 o iSGLT2 al tratamiento depende del estatus ECV al inicio, no existiendo grandes diferencias entre aquellos con ECV previa  o no, pero, en cualquier caso, en mi opinión menor de lo esperado a priori.

Como limitaciones se apunta que la cohorte actual del CAPTURE probablemente pudiera incluir población con DM2 tanto de la AP como del especialista pudiera haber tenido un RCV mayor y utilizado mas medicación preventiva que no fuera del todo representativa de cada población (sesgo de selección). Tampoco permite en dicho estudio el DIAL hacer predicciones sobre el riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) ni hacer predicciones más allá de 10 años.

Helena Bleken Østergaard, Valerie Humphreys, Ellen Margo Hengeveld, Julie Broe Honoré, François Mach, Frank L J Visseren, et al. Cardiovascular risk and lifetime benefit from preventive treatment in type 2 diabetes: A post hoc analysis of the CAPTURE study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb;25(2):435-443. doi: 10.1111/dom.14887. Epub 2022 Oct 24.
PMID: 36199242 DOI: 10.1111/dom.14887

Mosenzon O, Alguwaihes A, Leon JLA, et al. CAPTURE: a multinational, cross-sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):154

Berkelmans GFN, Gudbjörnsdottir S, Visseren FLJ, et al. Prediction of individual life-years gained without cardiovascular events from lipid, blood pressure, glucose, and aspirin treatment based on data of more than 500 000 patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Heart J. 2019;40(34):2899-2906.

Online interactive calculator (www.u-prevent.com). 


25 de enero de 2023

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Sobre el cáncer de pulmón (CP) y la diabetes (DM) no hemos hablado nunca pues a primera vista no parece que tenga mucha conexión; de ahí que este estudio aún no publicado ( "preprint research paper") de una gran base de datos poblacional sea interesante su comentario.

El CP es una patología muy prevalente siendo aún en la actualidad la primera causa de muerte por cáncer en el mundo, leemos que en el 2020 se  produjeron 2,2 millones de casos y 1,8 millones de muertes por este motivo. Y es que aún los avances técnicos y científicos tiene una esperanza de vida muy corta pues la supervivencia a los 5 años es solo del 10-20% según el programa CONCORD-3 (mide las tendencias en supervivencia en más de 70 países).

La relación entre la DM y el cáncer es conocida y la hemos tratado en este blog en diversas ocasiones, a su vez existe una asociación entre ésta y ciertas enfermedades pulmonares; sin embargo, no existe, o es muy poco, lo publicado entre la DM y el CP. Lo poco publicado es muy heterogéneo y con grandes factores confusores.

En este caso para evitar esto se echó mano de la HbA1c para el diagnóstico de la DM y se la relacionó con el riesgo de incidencia de CP en una importante base de datos poblacional prospectiva, la UK Biobank, en forma de una cohorte prospectiva que incluía alrededor de 500.000 individuos entre 37-73 años de Inglaterra, Escocia y Gales entre 2006 y el 2010. De éstos se recabaron datos sociodemográficos, estilo de vida, de salud mediante un cuestionario realizado con entrevistadores directos; exploración física y analítica de sangre, orina y saliva.

Al final el análisis incluyó  a 283.257 individuos.  Así se exploró la asociación entre la HbA1c, prediabetes (PRED) y DM con la incidencia de CP en dicha cohorte prospectiva poblacional.

Así durante un seguimiento medio de 11 años se detectaron 2.355 CP, siendo la incidencia de esta patología hasta un 20% más alta entre los pacientes con DM hazard ratio (HR) 1,20 (IC 95% 1,05 a 1,38), y un 37% mayor en los PRED HR 1,37 (IC 95% 1,18 a 1,60), que a primera vista sorprende, pero que analizado según los antecedentes se llegó a la conclusión que la medicación antidiabética fue capaz de reducir la incidencia de CP hasta un 22% en aquellos pacientes con DM.

El aumento de riesgo de CP incidente por cada desviación estándar de incremento del HbA1c (6,67 mmol/mol -2,8%) fue más pronunciado entre los valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%) HR 1,66 (IC 95% 1,46 a 1,90), que pertenecen a una situación de normoglucemia. 

El riesgo fue más pronunciado entre los individuos menores de 60 años, fumadores actuales y aquellos con un riesgo genético alto de CP. 
Concluyen que tanto la DM como la PRED están asociadas con un incremento en la incidencia del CP de un 20 a un 37% respectivamente, pero la medicación antidiabética podría reducir este riesgo. Un riesgo que es más pronunciado en valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%), que actualmente se consideran valores de buen control, no encontrándose una relación lineal entre este parámetro y el CP.

Estos resultados, comentan, son consistentes con otros estudios previos cuando se evalúa la asociación entre la DM y la incidencia de CP. Si bien es cierto que la medicación antidiabética reduciría la incidencia de CP en un 22% para determinar los grupos de fármacos con esta propiedad habría que irse  a otros estudios según los cuales la metformina (MET) y la pioglitazona (PIO) serían los únicos hasta el momento implicados.

La explicación de esta asociación no queda clara y es diversa, desde la situación proinflamatoria y proliferativa de la DM hasta los efectos micro y macrovasculares de la misma en el tejido pulmonar, productos producidos por la glicación avanzada de las proteínas, productos reactivos al oxígeno o de factores de crecimiento insulina (INS) like… 

Junjie Hua, Huan Lin, Xiaojie Wang, Zhengmin (Min) Qian, Michael G. Vaughn, Maya Tabet et al. Associations of Glycosylated Hemoglobin, Pre-Diabetes, and Diabetes with Incident Lung Cancer: A Large Prospective Cohort Study. (preprint research paper)  28 Pages Posted: 10 Jan 2023

https://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/ukb/docs/serum_hb1ac.pdf

Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18  cancers from 322 population-based registries in 71 countries. The Lancet 2018; 391(10125): 1023-75.


22 de enero de 2023

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

El control intensivo de la glucemia por fármacos hipoglucemiantes no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) con la misma proporción y significación estadística que los microvasculares, algo que viene de los clásicos estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hasta los más recientes. Son otros los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) mayormente implicados en este cometido. 

Sin embargo, la publicación en el 2015 del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose)  con una nueva familia de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y en concreto con la empagliflozina (EMPA), algo que se había sugerido con anterioridad (2007) con la pioglitazona (PIO) en el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)  pero no con la misma contundencia (aumentó los casos de hospitalización por  insuficiencia cardíaca –HIC), inaguró un concepto nuevo, el de la prevención cardiovascular (CV) independientemente del control glucémico. En este sentido se añadió otra familia de ADNI la de los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón) en la reducción de los EvCV. Efectos, que recalcamos, son independientes del control glucémico.

Hoy traemos un comentario de una monografía actualizada sobre estas últimas moléculas muy interesante, sobre lo conocido y sobre los estudios en marcha aún por finalizar. 

Como sabemos los GLP-1 son pequeños péptidos hormonales sintetizados por las células L del intestino como estímulo tras la ingesta y al unirse a los receptores del mismo (GLP-1 R) generan una serie de efectos que incluyen la secreción insulínica (INS) dependiente de la glucosa desde las células β pancreáticas y la inhibición del glucagón de las células α con la prolongación del vaciado gástrico, lo que mejora el metabolismo glucémico postprandial (GPP). A su vez conocemos como la estimulación de los GLP-1 R de las neuronas hipotalámicas induce la saciedad y la pérdida ponderal. Y que actúan en otros GLP-1 R del sistema CV, renal, pulmones, páncreas... no del todo conocidos.

El hecho que los GLP-1 tengan una vida media de pocos minutos al ser inhibido por los dipeptidilpeptidasa 4  (DPP-4) hizo que se sintetizaran dos tipos de familias de fármacos, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4) que inhiben los DPP-4, prolongando un 80% la vida media de los GLP-1 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, que reducen la HbA1c entre un 0,5 a un 0,8% que demostraron efectos antiaterotrombóticos preclínicos CV pero no en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV en humanos; y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) inicialmente con el exenatide (exendin-4) un péptido mimético al GLP-1 de la saliva de un reptil conocido como el monstruo de Gila, un 53% semejante al humano, pero que no puede ser inhibido por los DPP-4 y agonista completo del GLP1-R. A partir de aquí se sintetizaron otros aGLP-1en base al GLP-1 humano el liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide. 

Son fármacos ADNI con una potencia en la reducción de la HbA1c entre 0,8 al 1,5%, con acciones sobre la glucosa basal (GB) y la GPP y con una diversa acción en la pérdida ponderal. Hasta el momento han sido de administración inyectable, diaria (2) o semanal (5 de ellos), aunque recientemente contamos con una presentación oral (semaglutida 14 mg). A la que se ha añadido en EEUU (mayo 2022, US Food and Drug Administration -FDA) una nueva familia “dual”que al GLP-1 se le ha añadido el receptor del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), la tirzepatida, que con las nombradas liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide, que han demostrado su acción preventiva CV (8 ECA de no inferioridad CV los avalan), los primeros datos (Del Prato S  et al 2021) no defraudarían. En este sentido se encuentra desarrollándose el estudio  SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes),  ECA en fase 3 con objetivos CV de no inferioridad entre el tirzepatida frente al dulaglutida (1,5 mg semanal) que nos dará información interesante de ambas moléculas.

Serían, sin embargo,  los ADNI más caros aunque bien administrados su coste puede compensar los gastos derivados de posibles ingresos hospitalarios por complicaciones (Evans M et al, 2022).

Con todo, como hemos visto en ciertos metaanálisis (Sattar N et al 2021) los aGLP1 son capaces de reducir el objetivo primario CV en un 14% en sus tres componentes (MACE- Major Adverse Cardiovascular Events-), sea mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculo cerebral (AVC), o un número necesario para tratar (NNT) de 65, que no está nada mal. Como elemento discordante si se retiraba de este metaanálisis el estudio ELIXA trial (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010) con lixisentida (escaso o nulo efecto) la mejoría llegaba al 15% de reducción de MACE (todo ello con baja heterogeneidad).

El estudio SOUL trial (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) está pendiente de proporcionarnos resultados sobre el semeglutide oral frente a placebo en pacientes con DM2 y alto RCV, habida cuenta que el PIONEER-6 (Investigating the Cardiovascular Safety of Oral

Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) con la misma molécula falló en su pretensión de redución de los MACE frente a placebo hazard ratio (HR)  0,79 (IC 95% 0,57–1,11; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
En cuanto a la HIC el efecto de los aGLP-1 es más bien neutro, aunque el metaanálisis de Sattar N et al sobre ocho ECA y 60.080 pacientes mostró un reducción de la HIC de un 10%,  dentro los ECA el que más el HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con el  albiglutide y el AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) con  efpeglenatide, el primero retirado de comercialización en segundo no disponible ni en EEUU ni en Europa.

Ni el estudio LIVE (Effect of liraglutide on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes)  con liraglutide en 241 pacientes con IC con FE (fracción de eyección) reducida (ICFER ) con o sin DM durante 24 semanas o el FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con semaglutide y 300 pacientes con ICFER y reciente HIC tras 180 días mejoraron los objetivos planteados.

En cuanto a los objetivos renales los aGLP1 reducen la progresión de la microalbuminuria entre un 21-22%, así como parámetros secundarios como empeoramiento de la función renal,...( Sattar N et al). En este sentido solo el dulaglutide en un contexto de ERC (estadios 3 o 4) en pacientes con DM2 ha demostrado reducir la progresión del filtrado glomerular estimado (FGe) frente a la INS glargina. Un análisis global del SUSTAIN 6 (Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) y del LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) sugiere que el semaglultide/liraglutide proveen efectos renoprotectores, aunque mayores en aquellos con ERC previa. En este sentido nos encontramos a la espera de los resultados del estudio FLOW (Effect of semaglutide versus placebo on the progression of renal impairment in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease)con semaglutide subcutáneo semanal frente a placebo en ERC.

En fin una monografía muy completa y actualizada. Recomendable.

Nikolaus Marx; Mansoor Husain; Michael Lehrke; Subodh Verma; Naveed Sattar. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation . 2022 Dec 13;146(24):1882-1894. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595. 

Evans M, Chandramouli AS, Faurby M, Matthiessen KS, Mogensen PB, Verma S. Healthcare costs and hospitalizations in US patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: a retrospective database study (OFFSET). Diabetes Obes Metab . 2022 Jul;24(7):1300-1309. doi: 10.1111/dom.14703. 

Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet.2021; 398:1811–1824. doi: 10.1016/s0140-6736(21)02188-7

Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:991. doi: 10.3390/ph14100991

Min T, Bain SC. The role of tirzepatide, dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in the management of type 2 diabetes: the SURPASS clinical trials.  Diabetes Ther. 2021;12:143–157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5


18 de enero de 2023

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de morbimortalidad en personas con diabetes (DM). 
Sin embargo, la epidemiología de las ECV en la DM está cambiando, con una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y tasas más altas de insuficiencia cardíaca (IC). El riesgo cardiovascular (RCV) en la DM depende del control glucémico, el nivel socioeconómico, los tradicionales factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y aumenta aún más con el deterioro de la función renal.

Sabemos que la disminución de la tasa de filtración glomerular (FGe) y el incremento de la albuminuria (cociente albúmina creatinina urinario -CAC-), incrementan el RCV a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos y cada uno juega un papel distinto en la salud cardiovascular (CV). 

Analizamos el primer estudio (la cohorte Hoorn Diabetes Care System, entre 1998 y 2018) con el objetivo de evaluar la asociación entre la progresión del deterioro renal y la ocurrencia de distintos tipos de ECV;el IAM,enfermedad coronaria, ACV, IC y la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas con DM de forma independiente de los FRCV y consumo de fármacos con beneficio CV. 

Se incluyeron 13.657 participantes con DM y un seguimiento medio de 7 años. Además, sólo se incluyeron individuos con dos o más evaluaciones anuales de la función renal. Una edad media de 62,3 años de los cuales el 98,9% tenía diabetes tipo 2 (DM2) y el 53,6% eran hombres. Un FGe medio de 80,4 ml/min/1,73 m2, y un CAC de 0,6 mg/mmol.

En comparación con las personas con FGe normal, aquellas con estadios G2 y G3 tenían mayor edad, predominio de mujeres, más hipertensión arterial (HTA), menos individuos con obesidad y usaban medicamentos CV con más frecuencia. A mayor CAC predominan hombres y obesidad frente a normoalbuminuria. 

La FGe reducida conduce a una disfunción endotelial, estrés oxidativo, hipercoagulabilidad, lo que favorece la calcificación vascular y la aterogénesis. Un efecto nocivo independiente de los FRCV tradicionales. La tasa de eventos por 1.000 personas-año fueron 3,08 para el IAM, 3,72 para la enfermedad coronaria, 0,84 para el ACV, 1,12 para la IC, y 6,25 para la MCV. Las personas con estadios G2 y mayores se asoció con mayor riesgo de IAM, Hazard Ratio (HR) de 1,52 (IC 95%;1,10-2,12) y HR de 1,69 (IC 95%; 1,09 -2,64) independientemente de FRCV, uso de medicamentos y valores del CAC. La enfermedad coronaria HR de 1,67 (IC 95%; 1,23-2,26) y HR de 2,01 (IC 95%; 1,34 -3,02) respectivamente en comparación con el G1. Un mayor riesgo de ACV, HR de 2,53 (IC 95%; 1,27-5,03) en G2 frente a G1. 

La albuminuria representa un marcador de riesgo como consecuencia de la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona e induce disfunción microvascular del endotelio coronario, lo que conduce a hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción diastólica e IC. Las personas con estadio A2,  HR de 1,87 (IC 95%;1,41-2,47) y A3, HR de 2,78 (IC 95 %;1,78-4,34) tuvieron un riesgo significativamente mayor de MCV independientemente de la FRCV, uso de medicamentos y valores de FGe. Las mujeres con estadio A2 y A3 tuvieron HR de 2,79 (IC 95%;1,47-5,28) de IC frente a aquellos sin albuminuria. El aumento de CAC se asoció a un mayor riesgo de IAM. No se encontraron asociaciones significativas entre CAC y IC, enfermedad coronaria o ACV. 

Para el análisis del cambio longitudinal a lo largo del tiempo, una disminución anual de FGe se asoció significativamente con una  reducción del riesgo de IC en hombres y mujeres, mientras que un aumento anual más rápido en CAC fue asociado con un mayor riesgo de IC en los hombres. 

Las limitaciones son en primer lugar, la exclusión de aquellas personas que no tuvieron un evento del mismo tipo antes del inicio para cada resultado. Esto puede haber sesgado algunas de las asociaciones. En segundo lugar, los diagnósticos (autoinformados) de ECV puede comportar una clasificación errónea de los resultados. Además, una proporción menor de personas  con ERC avanzada ha impedido la evaluación del riesgo CV en personas con ERC grave. También, los factores del estilo de vida no se registran de forma rutinaria. Finalmente, no se pudo investigar la asociación entre la ERC y el riesgo de IC con fracción de eyección reducida y preservada, ya que no se determinó el subtipo de IC. 

Entre las fortalezas incluyen el tamaño de la muestra relativamente grande, el diseño prospectivo con múltiples mediciones anuales estandarizadas para cada paciente y un tiempo constante entre las mediciones de seguimiento.

En conclusión los resultados indican que una disminución longitudinal de la FGe y un aumento longitudinal de la albuminuria, cada uno de forma independiente entre sí, se asocian diferencialmente con mayores riesgos de EvCV y MCV en una gran cohorte de personas con DM. 

Compañeros no olvidéis que el control regular de ambas medidas puede ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de EvCV, proporcionando información adicional sobre subtipos específicos de ECV

Dal Canto E, Elders PJM, van der Heijden AA, van Ballegooijen AJ, Lissenberg-Witte BI, Rutters F, Beulens JWJ. Kidney function measures and cardiovascular outcomes in people with diabetes: the Hoorn Diabetes Care System cohort. Diabetologia. 2022 Nov 8. doi: 10.1007/s00125-022-05826-y. Epubahead of print. PMID: 36347992.

Dinesh Shah A, Langenberg C, Rapsomaniki E, Denaxas S, Pujades-Rodriguez M, Gale CP, Deanfield J, Smeeth L, Timmis A, Hemingway H. Type 2 diabetes and incidence of a wide range of cardiovascular diseases: a cohort study in 1•9 million people. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S86. doi: 10.1016/S0140-6736(15) 60401-9. PMID: 26312908.

15 de enero de 2023

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Volvemos a las sulfonilureas (SU), un tema que parecía cerrado, pero a pesar de los nuevos antidiabéticos siguen siendo los fármacos más prescritos tras la metformina (MET) en el  tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en ciertos países como EEUU, pues son baratos, efectivos y se tienen con ellos una gran experiencia.

La glimepirida en EEUU supone no más de 20 $ cada 6 meses para un ciudadano medio americano que significa menos del 1% del coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), los inhibidores de los trasportadores sodio-glucosa2 (iSGLT2) o análogos de  glucagon-like peptide-1 (GLP-1), lo que ayuda al tratamiento de esta enfermedad para los pacientes con menos ingresos.

Sabemos que los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y que 1/3 de todas las defunciones  en pacientes con DM se debieron  a estas causas entre el 2010 y el 2015 en EEUU, de ahí que desde hace algún tiempo se busquen terapias antidiabéticas que minimicen en lo posible estos riesgos.

A las SU se les ha relacionado con las hipoglucemias y a partir de ahí con la diferencia de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros ADNI, sin embargo, como hemos visto en post anteriores hay algo más y de esto va este comentario. Se ha postulado, además, que el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) de ciertas SU podría estar detrás de estas diferencias de MACE y de la mortalidad.

Y es que a la  MCV se la relaciona con el el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y a éste con la enfermedad coronaria; siendo esta la causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponderían a pacientes con diabetes (DM). Una causa de muerte que  se postula podría deberse a una inestabilidad eléctrica del miocardio sustrato de  arritmias ventriculares (VA) fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  Este hecho llevó a autores (como vimos en blogs anteriores) a diferenciar entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio.
Así tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquearian los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada. Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado, sin embargo, más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG).

Como vimos el tema es complicado pues si bien la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y ésta es causa de una prolongación del espacio QT, la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumentaría el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquearían las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).

El preacondicionamiento isquémico sería por tanto un mecanismo de protección del miocardio al abrir los canales ATP K que pueden bloquear ciertas SU como el gliburide (glibenclamida)  y la glipizida. Algo demostrado in vitro e in vivo con diferentes SU pero no, o no con la suficiente rotundidad en su repercusión a nivel de los MACE (salvo un estudio de Wang MT y solo en monoterapia).

En este caso, el comentario de este estudio se plantea en asociación con la MET aquellas   SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) y su asociación con el riesgo de MACE en población con DM2.
Se hizo un estudio apareado según procedimiento de “propensity score (PS)” utilizando a 670.000 individuos con DM2 de la base de datos del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database (DMHD) entre enero del 2006 a diciembre del 2017. 

El DMHD incluye los datos de los individuos con esta enfermedad metabólica del programa de “Taiwanese universal national health insurance (TNHI) que cubre al 99% de los pacientes de Taiwan. Este se relacionó con los datos del Tri-Service General Hospital (TSGH) con el que asociar las causas de defunción y los niveles de HbA1c. A su vez todo este estudio siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Así el objetivo del mismo fue evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebro váscular (AVC) isquémico, o MCV en pacientes con DM2 en tratamiento con SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride)  pero en este caso en su asociación con la MET. Como objetivos secundarios se determinaron los diversos componentes de los MACE como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, MCC e hipoglucemia grave.

Así cada grupo de SU incluyó a 53 714 pacientes con edad media de  54,7 (±12,1) años de los cuales 31 962 eran varones (59,5%). 
Las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) en combinación con la MET se asociaron con un mayor riesgo de MACE hazard ratio (HR) de  1,18 (IC 95% 1,03-1,34), IAM HR de  1,34 (IC 95%  1,04-1,73), MCC HR 1,27 (IC 95% 1,03-1,57),  e hipoglucemia grave HR 1,82 (IC 95% 1,58-2,10), aunque no incrementaron el riesgo de AVC isquémico, MCV, o IC. 

Según la duración del análisis el mayor riesgo de MACE    se dio durante los 90 días tras iniciar el tratamiento con las SU de más alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) HR 6,06 (IC  95% 4,86-7,55).

Concluyen que las  SU de más alta afinidad por los canales ATP en comparación con aquellas de baja afinidad en asociación con la MET incrementarían en un 18%  el riesgo  de MACE, un 27% mayor MCC  y un 34% mayor riesgo relativo de IAM (dentro de los primeros 90 días)  en pacientes con DM2 lo que ayudaría a explicar el mayor riesgo de MACE asociado a esta familia de antidiabéticos y a diferenciar de este riesgo unas SU  de otras.

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitocondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022;45(5): 1276-1287. doi:10.2337/dc21-177

Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

11 de enero de 2023

“Manual de usuario” para la remisión de la DM2.

“Manual de usuario” para la remisión de la DM2. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La publicación en 2017 del estudio DiRECT ((Diabetes Remission Clinical Trial) (del que hemos tratado varios posts en este blog), venía a corroborar que la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) era posible desde Atención Primaria (AP). A través de un estudio multicéntrico sobre más de 300 individuos con un índice de masa corporal (IMC) elevado y con una corta evolución de la DM2, se demostraba que la remisión era posible mediante restricciones calóricas estrictas. En el grupo de intervención, sobre el que se aplicaron dietas diarias de 850 kcal, se obtuvo un 46% de remisión (al menos parcial) de la DM2 odds ratio (OR) 19,7 (IC 95% 7,8-49,8).

Sin embargo, aunque este ansiado objetivo era teóricamente posible, la consecución de pérdidas superiores a 15 Kg en los pacientes con DM2 no es tan sencilla mediante los métodos y posibilidades que disponemos en AP. Por ello, la Asociación de Diabetes Canadiense ha publicado una guía de usuario -no confundir con una guía de práctica clínica (GPC)- para proporcionar apoyo práctico al sanitario que intente aplicar la evidencia en su práctica diaria. En este post, comentaremos algunas generalidades sobre la remisión de la DM2 y algunos puntos clave que se aportan en este “manual”.

Lo primero que recalcan los autores (de forma repetitiva) es que la remisión no corresponde con la curación de la DM2, sino más bien con un estado de resolución, a menudo temporal, de la hiperglucemia con una posible recaída posterior y progresión de la DM2. Insisten que es importante hacer ver al paciente esta cuestión, para que no caiga en el desánimo y la desmotivación posterior. 

A día de hoy y con la evidencia actual, existen 3 formas de alcanzar la remisión: la cirugía metabólica (CB), con éxito de remisión entre el 30 y 63% de las veces; la restricción calórica con dietas entre 800 y 850 kcal, y la intervención estructurada en los estilos de vida del paciente con 240-420 min de ejercicio semanal y pérdidas ponderales de más del 7%, donde aproximadamente un 25% de los intervenidos entran en remisión. 
-Nota del redactor: Por alguna razón, los autores han obviado el trasplante de islotes de células beta pancreáticas. Ciertamente son casos muy restrictivos, en su mayoría asociados a trasplante renal y conllevan una inmunosupresión posterior, pero este redactor no ha conseguido encontrar bibliografía actual que rechace la idea de remisión en estos casos. Quizá sea la difícil viabilidad del supuesto lo que ha haya hecho retirarlo de entre las opciones posibles-.

De entre los recursos disponibles que proponen para acompañar y trabajar con el paciente su posible remisión destacan: El modelo de Capacidad, Oportunidad, Motivación y Comportamiento (COM-B), el recurso de las 5As (Ask premisssion, Assess, Advise on management, Agree on plan, and Assist with drivers and barriers); y la Checklist de decisiones compartidas para la remisión de la DM2. Recomendamos leer con detenimiento estas partes en el artículo original si se va a proponer un objetivo de remisión en algún paciente. 

Se propone igualmente una dieta baja en calorías para la consecución de la remisión. En ella, existe una primera fase de 3-5 meses basada en una dieta sustitutiva de 800-900kcal con batidos (de diferentes marcas) y sopas, más de 2 litros de líquidos diarios (incluidas bebidas zero) y un suplemento opcional de fibra.
En esta primera fase, no está recomendado el ejercicio físico, y el objetivo es la pérdida de 10-15 Kg en esos 3-5 meses.
 Tras ello, comienza la fase de reintroducción alimentaria, donde se mantienen las 800-900 Kcal, pero se comienzan a sustituir algunos batidos por 100 ml de leche, 90 gr de proteína, 2 porciones de vegetales sin almidón y una fruta. Se mantienen los más de 2 litros diarios de líquidos, el suplemento opcional de fibra y un seguimiento cada 2 semanas como en la primera fase.
El objetivo de esta etapa es el entrenamiento del paciente (al que llaman cliente) para prepararse comidas saludables y equilibradas.
La tercera fase es una fase mantenida en el tiempo para el mantenimiento del peso perdido mediante una transición a comidas nutricionalmente balanceadas y actividad física regular. Si en algún momento de esta tercera fase, el paciente aumentara 2Kg o más, se debe volver a la dieta sustitutiva de batidos y sopas hasta que se haya perdido lo ganado. 

Destacan e insisten que la remisión no es un destino, sino un trayecto. A una persona le puede tomar varios intentos alcanzar la remisión y mantenerla, y es posible que algunas personas nunca entren en ella. La remisión como objetivo no es, la mayoría de la veces, un objetivo SMART (específico, medible, alcanzable, realista y oportuno). Recordemos que el paciente ideal al que proponer una remisión de DM2 es aquel con una corta evolución de su enfermedad, con obesidad o sobrepeso, no usuarios de insulina (INS) y con predisposición y circunstancias que le ayuden a perder peso. Los pacientes con más de 60 años y con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) no serán por tanto pacientes en los que plantear este objetivo. 

Como ningún ensayo clínico (ECA) ha evaluado la asociación de la remisión con resultados “duros” de la DM2, como los eventos cardiovasculares (EvCV), la enfermedad renal crónica (ERC) o la mortalidad, los beneficios estimados de la remisión se encuentran a día de hoy relegados a los obtenibles con una consecución del objetivo glucémico. Los autores destacan que siendo así, como mínimo encontramos los beneficios de no tener fármacos prescritos, obteniendo una mejora en el gasto sanitario y una disminución de efectos adversos. 

Cabe destacar, siendo quizá la parte más interesante del documento, qué se debe hacer con aquellos fármacos que han sido introducidos por el condicionante clínico del paciente y no por su estado glucémico. Pues bien, los autores son claros: estos fármacos no deben retirarse pese a la consecución de criterios de remisión mediante la pérdida mantenida de peso. En aquellos pacientes que hayan sufrido un EvCV previo, su RCV sea muy elevado, tengan ERC o tengan insuficiencia cardiaca (IC), los antidiabéticos que hayan demostrado beneficio cardiorrenal deben mantenerse, incluso con estados normoglucémicos. En consecuencia y de acuerdo con la definición de remisión, estos pacientes no podrán alcanzarla y, por tanto, no deben tenerla en la mira como objetivo.

De forma similar, aquellos pacientes que hayan entrado en remisión y tuvieran fármacos antihipertensivos o hipolipemiantes, en su mayoría deberán mantener el objetivo de presión arterial (PA) y de LDL (colesterol de baja densidad) similar al previo, y por tanto, deberán continuar con dicha medicación. En estos casos abogan por la individualización como no podía ser de otra forma. 

Dado que el térmico “remisión” no es un diagnóstico, los profesionales sanitarios deberemos tener cuidado a la hora de manejar este estado. En la mayoría de los casos se trata de un estado temporal, y por tanto el paciente deberá seguir conectado con su equipo asistencial dadas las altas tasas de recaída. De este modo, el paciente será una “persona con DM2 en remisión” y no un “paciente curado de su DM2”.

Finalizan el documento con 3 casos clínicos muy interesantes sobre cómo proceder paso por paso a la hora de proponer un objetivo de remisión en una persona con DM2. 

En conclusión, se trata de un documento para acompañar al equipo asistencial y al paciente durante el proceso de remisión de la DM2, donde se destacan los métodos posibles, cómo realizarlos y cómo proceder una vez se ha alcanzado la remisión. Esperemos que podamos ver en los próximos años, cómo afecta la remisión de la DM2 a los objetivos “duros”. Será muy interesante a la hora de establecer un seguimiento para estos pacientes.

Cuídense. 

Jin S, Bajaj HS, Brazeau AS, Champagne J, MacDonald B, MacKay D; Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Steering Committee; Remission of Type 2 Diabetes: User's Guide: Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Working Group. Can J Diabetes. 2022 Dec;46(8):762-774. DOI: 10.1016/j.jcjd.2022.10.005.

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551. DOI:  10.1016/S0140-6736(17)33102-1


8 de enero de 2023

La funcionalidad musculoesquelética tras la cirugía bariátrica a los 7 años

La funcionalidad musculoesquelética tras la cirugía bariátrica a los 7 años

No hace mucho hablamos de un estudio simulado de Brianna N publicando recientemente en JAMA Netw Open, de la efectividad y coste-efectividad (rentabilidad) y los QALYs (Quality Adjusted Life Year -QALYs), de la cirugía bariátrica o metabólica (CB) comprobando que ésta varía según la gravedad de la diabetes tipo 2 (DM2) al inicio y que a 5 años de seguimiento la técnica en Y de Roux (RYGB) sería la estrategia más preferible en pacientes con obesidad grave independientemente de la gravedad de la DM2 al inicio; así se estimaron que la técnica del RYGB tendría un coste de 46 877$ por QALY ganado en comparación con terapia médica, teniendo una probabilidad de un 83% de ser la estrategia preferida.

Hoy, en este sentido hablamos de otra vertiente la que tiene que ver con la función física y el dolor que se muestra con un empeoramiento de la calidad de vida relacionada con la salud, el conocido como HRQoL (health-related quality of life) y la productividad en el trabajo en los pacientes obesos tras la CB.

Y es que los pacientes obesos candidatos para la CB tienen dolor articular, musculoesquelético, y dificultades de la movilidad; problemas con sus actividades diarias (higiene personal,..) y laborales ...  De ahí que a priori la pérdida ponderal deba traducirse en mejorías de la HRQoL, del dolor, de la función y con ello de la productividad. Algo que se ha demostrado a corto plazo (Arterburn DE et al) pero  no más allá de 2-3 años de la operación.

Hoy comentamos los resultados de un estudio longitudinal a largo plazo, el Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery–2 (LABS-2), un gran estudio multicéntrico americano de 10 centros de EEUU que había evaluado la situación física, movilidad, dolor y productividad al inicio, al año y a los tres años de la CB. Y que ahora valora los cambios según la durabilidad y la mejoría de dichos parámetros a los 3 y 7 años tras la CB, fuera mediante la técnica del RYGB y la gastrectomía en manga (GM).

Se introdujeron a 2458 individuos que fueron evaluados dentro los 30 días antes de la CB (2006-9)
y anualmente hasta más allá de 7 años tras la CB hasta enero del 2015.
En este caso solo se utilizaron los datos de los pacientes de los que se tenían datos de al menos 5 años.

Los objetivos fueron las mejorías clínicas y de función evaluadas por la Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y secundarias las mejorías en el dolor de rodillas, cadera, función de ambas evaluadas por la Western Ontario McMaster Osteoarthritis Index (WOMAC).
Se trató de pacientes obesos con un índice de masa corporal (IMC) de al menos 35 Kg/m2 con evaluación preoperatoria dentro del 2006-9 con seguimiento anual más allá de 7 años o hasta el 2015

De los 1829 con CB con RYGB o GM 338 se excluyeron pues no tuvieron un seguimiento más allá de 5 años. Los individuos evaluados se analizaron entre marzo –abril del 2022.
Al final 1.491 pacientes se incluyeron, en los que el 80% eran mujeres y el 82% eran blancos no hispánicos. La edad media preoperatoria fue de 47 (38-55) años y el IMC medio de 47 (42-52) Kg/m2.
Dentro las mejorías clínicas detectadas entre el 3 y 7 año tras la CB el dolor corporal se redujo de un 50% (IC 95% 48-53%) a un  43% (IC 95% 40-46%), la alteración de la función física de un 75% (IC 95% 73-77%) a un 64% (IC 95% 61-68%) y la dificultad para caminar 400 metros en el tiempo estimado del 61% (IC 95% 56-65%) al  50% (IC 95% 45-55%).

Entre los participantes con déficit de movilidad debidos a artrosis de cadera o de rodilla o lumbalgia previos a la CB la reducción de la remisión se redujo del 50% (IC 95% 42-57%) al 41% (IC 95% 32-49%) y en aquellos con dolor intenso o incapacidad en la rodilla o cadera, éste se redujo de un 77% (IC 95% 72-82%) al 65% (IC 95% 58-72%) en la cadera y en la discapacidad de la rodilla del 77% (IC 95% 73-82%) al 72% (IC 95% 67-77%).

Concluyen que los resultados en la mejoría en el dolor y la funcionalidad física en el seguimiento durante 7 años de esta cohorte de pacientes obesos tras la CB  variaron entre un 41 a un 72% dependiendo de las medidas estudiadas y los subgrupos de pacientes evaluados, lo que les lleva a afirmar que tanto las técnicas de RYGB como las de GM se asocian con mejorías en el dolor músculo esquelético y la funcionalidad física a largo plazo de los pacientes obesos sometidos a dichas cirugías.

Wendy C. King; Amanda S. Hinerman; Gretchen E. White. A 7-Year Study of the Durability of Improvements in Pain, Physical Function, and Work Productivity After Roux-en-Y Gastric Bypass and Sleeve Gastrectomy. JAMA Netw Open. 2022;5(9):e2231593. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.31593

Brianna N. Lauren; Francesca Lim; Abraham Krikhely; Elsie M. Taveras; Jennifer A. Woo Baidal; et al. Estimated Cost-effectiveness of Medical Therapy, Sleeve Gastrectomy, and Gastric Bypass in Patients With Severe Obesity and Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2022;5(2):e2148317. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.48317

Arterburn DE, Telem DA, Kushner RF, Courcoulas AP. Benefits and risks of bariatric surgery in adults: a review. JAMA. 2020;324(9):879-887. doi:10.1001/jama.2020.12567

Sharples AJ, Cheruvu CV. Systematic review and meta-analysis of occupational outcomes after bariatric surgery. Obes Surg. 2017;27(3):774-781. doi:10.1007/s11695-016-2367-x


 

4 de enero de 2023

La metformina reduce la gravedad de la COVID-19 en pacientes con prediabetes

La metformina reduce la gravedad de la COVID-19 en pacientes con prediabetes

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Estudios previos sugieren que la metformina (MET) se asocia con una reducción de la gravedad de la Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) en individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en comparación con otros antihiperglucémicos. 

La MET también se utiliza en otras situaciones clínicas, como la prediabetes (PRED) y el síndrome de ovario poliquístico (SOP), ambas son enfermedades comunes que aumentan el riesgo de COVID-19 grave.

Para evaluar si la MET se asocia a una menor incidencia de COVID-19 grave en pacientes con PRED o SOP se llevo a cabo un estudio retrospectivo observacional donde se utilizaron datos de historias clínicas electrónicas (HCE) de 52 hospitales de EEUU recogiendo datos de pacientes con COVID-19 y SOP o PRED tratados con MET desde enero 2020 hasta mayo 2022. 

El objetivo principal fue la gravedad clínica del COVID-19. La gravedad clínica se clasificó utilizando la Escala de Progresión Clínica (EPC) establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la investigación clínica de la COVID-19 estructurada en cinco categorías: "leve" ( gravedad 1-3 de la OMS); " leve con asistencia a urgencias" ( gravedad 3 de la OMS); "moderada" ( gravedad 4-6 de la OMS); "grave" ( gravedad 7-9 de la OMS); y "mortal/paliativo" ( gravedad 10 de la OMS)

Como los pacientes sin DM2 no suelen estar tratados con otros tratamientos hipoglucemiantes, se consideraron como controles otros medicamentos relacionados con la prediabetes o el SOP, en este caso, levotiroxina y ondansetrón.  Los participantes del grupo control eran individuos con PRED o SOP que utilizaban levotiroxina u ondansetrón por afecciones no relacionadas con la PRED. Se desarrollaron dos cohortes de pacientes afectados por la COVID-19: una con PRED y la otra con SOP. Para la cohorte con SOP, se evaluaron 282 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 501 pacientes (MET frente a ondansetrón). En la cohorte con PRED, se evaluaron 3.136 pacientes (MET frente a levotiroxina) y 8015 pacientes (MET frente a ondansetrón).

En la cohorte del SOP, no se observó una asociación significativa entre el uso de MET y la disminución de la gravedad de COVID-19 en comparación con el grupo de control de levotiroxina, pero si se asoció con una incidencia significativamente menor de " leve con asistencia a urgencias" o peor odds ratio (OR) 0,101 (IC 95% 0,061-0,166), y "moderada" o peor OR 0,094 (IC 95% 0,049-0,18) en comparación con el ondansetrón.

En la cohorte con PRED, en comparación con la levotiroxina, la MET se asoció con una incidencia significativamente menor incidencia de COVID-19 con una gravedad "leve" o peor OR 0,636  (IC 95% 0,455-0,888), p inferior a  0,03 y "moderada" o peor gravedad OR 0,493 (IC 95% 0,339-0,718), p inferior a 0,0009. En comparación con el ondansetrón, la MET se asoció con menor incidencia de "ED leve" o peor gravedad OR 0,039 (IC 95% 0,026-0,057), "moderada" o peor OR 0,045 (IC 95% 0,03-0,069), "grave" o peor OR: 0,183 (IC 95% 0,077-0,431), p inferior a  0,0004, y "mortal/paliativo" OR 0,223 (IC 95%  0,071-0,694), p inferior a 0,03.

Este estudio presenta bastantes limitaciones. Por una parte, en estas patologías: PRED y SOP no se puede prescribir otros antidiabéticos y por ello no ha sido posible comparar a la MET con sus lógicos competidores. Por otra parte, los comparadores elegidos: levotiroxina y ondansetron no presentan las mismas características que la MET, y están indicados en otras patologías como agentes hipotiroideo y antieméticos no comparables a los efectos de la MET. Y además, las patologías que inducen el uso de levotiroxina y ondansetrón pueden presentar circunstancias totalmente diferentes a las habituales de un paciente  tratado con MET. Todos estos aspectos hacen difícil sopesar la relevancia de las principales conclusiones de este trabajo. 

Pero lo que sí se puede deducir es que en lo que respecta al pronóstico de la COVID-19  comparando la MET con otros fármacos, aunque sean de clases terapéuticas muy diferenciadas, persiste el beneficio de la MET frente a estos competidores. Y además, en entornos diferentes al de la DM2 la MET también sigue siendo un referente. 

Lo cierto es que la MET nunca nos defrauda: en pacientes con PRED o SOP con COVID-19 se asocia con un cuadro clínico menos grave.


Chan LE, Casiraghi E, Laraway B, Coleman B, Blau H, Zaman A, Harris NL, Wilkins K, Antony B, Gargano M, Valentini G, Sahner D, Haendel M, Robinson PN, Bramante C, Reese J; N3C consortium. Metformin is associated with reduced COVID-19 severity in patients with prediabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2022 Nov 15;194:110157. doi: 10.1016/j.diabres.2022.110157. Epub ahead of print. PMID: 36400170; PMCID: PMC9663381.