¿Influye el ejercicio moderado en la glucemia plasmática en ayunas?

¿Influye el ejercicio moderado en la glucemia plasmática en ayunas?

Muchas veces nos hemos preguntado sobre si la conocida como la glucemia en ayunas, la glucemia basal (GB) es tal, la primera glucemia tras el sueño por la mañana,  en estado de ayuno y sobre todo en reposo. ¿Puede variar si se determina sin reposo, habiendo hecho un ejercicio físico como es el de caminar una cierta distancia hasta el centro de extracciones?

Esto se lo plantean en este pequeño estudio publicado en medRxiv en “preprint” pues más allá de nuestros países occidentales, no en todos los lugares del mundo se pueden determinar la HbA1c o realizar un autoanálisis y no digamos ya de disponer de sistemas de monitorización continua de la glucosa; en muchos países subdesarrollados aún hoy el único sistema de conocer el nivel de glucemia es determinar la GB en sangre venosa. Y para ello estas personas deben caminar largas distancias hasta el centro de extracciones.

El objetivo de este trabajo es determinar la fiabilidad de la glucemia plasmática en ayunas como medida de control glucémico tras su determinación después de caminar una larga distancia.

Se trata de un estudio cruzado aleatorio entre el valor inicial de la glucemia plasmática en ayunas tras caminar en una cinta rodante a una velocidad de 4,5 km/hora durante una hora frente a no caminar (en reposo) en personas afectas de diabetes tipo 2 (DM2).

Se determinó el resultado a la hora y a las dos horas.

Se trata de un estudio pequeño, de 45 individuos (46,7% mujeres y 51 años de media) con DM2 ugandeses no tratados con insulina (INS) pero sí con sulfonilureas (SU) y en algunos además de metformina (MET) , aunque suficiente para sugerir, aunque no afirmar, en mi opinión, con significación estadística, los objetivos estudiados.

Según éste la glucemia plasmática en ayunas tras la caminata fue similar a  la GB tras el descanso, siendo la diferencia (caminar frente a descanso) de -0,15 mmol/l (IC 95% -0,55 a 0,26)  a la hora y de -0,10 mmol/l (IC 95% - 0,50 a 0,31)  a las dos horas (p superior a 0,4).

Según este pequeño trabajo la glucosa plasmática en ayuno determinada tras la caminata prolongada no se afecta significativamente en comparación con aquella determinada tras estar en reposo; algo que puedes ser interesante a la hora de confiar en este parámetro según  en que situación previa haya estado el paciente.

Anxious J. Niwaha, Lauren R. Rodgers, Andrew T. Hattersley, Robert C Andrews, Beverley M. Shields, Moffat J. Nyirenda, Angus G. Jones.  The impact of prolonged walking on fasting plasma glucose in type 2 diabetes: A Randomised controlled crossover study  doi: https://doi.org/10.1101/2023.02.20.23286165

Asociación entre diabetes tipo 2 y la demencia

Asociación entre diabetes tipo 2 y la demencia 

En ocasiones hemos hablado de la posible asociación entre la diabetes (DM) y la demencia. Hace un par de años comentamos una comunicación (Celis-Morales et al) al 56ª edición del Congreso Anual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) sobre la posible relación del control metabólico, los niveles de HbA1c, y la demencia. Se planteaba que un tercio de los casos de demencia se podrían relacionar con los estilos de vida (EV), y por tanto del alguna manera con la diabetes tipo 2 (DM2) que se apuntaban se relacionaría con  el 3,2% de estos casos. Otros estudios observacionales muestran a su vez que las personas con DM tendría entre un 1,4 a un 2,2 veces mayores tasas de demencia que las personas sin DM. 

Aunque los datos hasta ese momento eran pocos y de calidad moderada . 

Según un análisis de Celis-Morales et al del National Diabetes Registry de Suecia sobre 378.299 pacientes con DM2 mayores de 18 años y con un  seguimiento medio de 7,03 años,  las tasas de riesgo para la demencia en forma de hazard ratio (HR) en pacientes  con DM2 frente al grupo control fue HR 0,92 (IC 95%) para la enfermedad de Alzheimer (EA), de HR 1,35 (IC 95%) para demencias vasculares y HR 1,08 (IC 95%) para demencias no vasculares.  Y según niveles de HbA1c superiores al 10% se generó un aumento del 67 % en demencias no vasculares y hasta un 97% en las demencias vasculares.

Y con ello se demostró que presentar DM2 aumenta el riesgo de presentar demencia en comparación a la población general y que la HbA1c sería un valor determinante.

Hoy abundando en ello hemos traído un estudio difundido de forma “preprint” en MedRxiv que vuelve a evaluar la evidencias de causalidad entre ambas enfermedades utilizando una muestra de los datos del programa del “U.S. Department of Veterans Affairs Million Veteran program” utilizando un modelo de aleatorización mendeliana de dos etapas y mínimos cuadrados que estimara la asociación causal entre la DM2 y la demencia.

Se incluyeron a 334.672 individuos varones de  ≥65 años con DM2 y demencia en régimen de caso-control  (82.980 con DM2 y 251,692 sin DM2) y datos de su genotipo. 
Según éste por cada desviación estandard (DE) de la DM predicha genéticamente  se encontró un incremento de la probabilidad de los tres tipos de demencia en individuos blancos no hispanos, de un odds ratio (OR) de 1,07 (IC 95% 1,05-1,08, p 3,40) para la demencia de cualquier causa, de OR 1,11 (IC 95% 1,07-1,15, p 3,63) para la demencia vascular, y un OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,09, p 6,84) para la EA.

En individuos negros no hispanos la OR para demencia de cualquier causa fue de OR 1,06 (IC 95% 1,02-1,10 p 3,66),  una OR de  1,11 (1,04-1,19, p 2,20) en demencia vascular y de OR 1,12 (IC 95% 1,02-1,23, p 1,60) en la EA. Pero no se demostró asociación en individuos de origen hispano (todos con una p superior a 0,05).
Concluyen que con ello que existirían evidencias de causalidad entre la DM2  y la demencia en comparación con personas sin DM2. 

La prevalencia de demencia por cualquier causa  fue del 8,7% en aquellos con DM2 frente al 6,7% en aquellos sin esta alteración metabólica; sin embargo no varió en la EA siendo de 1,4% frente a 1,3% en ambos grupos. 
Algo que no se demostró en los individuos hispanos con DM2.

La principal limitación del estudio es que no pueden generalizarse los resultados a las mujeres

Elizabeth M Litkowski, Mark W Logue, Rui Zhang, Brian R Charest, Ethan M Lange, John E Hokanson,  et al.  VA Million Veteran Program (MVP). Mendelian randomization study of diabetes and dementia in the Million Veteran Program.  doi: https://doi.org/10.1101/2023.03.07.23286526

Celis-Morales C. Glycated haemoglobin, type 2 diabetes and the links to dementia and its major subtypes. Findings from the Swedish National Diabetes Register. OP EASD 2020. 

Relación de los niveles de folato, vitamina B6 y vitamina B12 con el síndrome metabólico

Relación de los niveles de folato, vitamina B6 y vitamina B12 con el síndrome metabólico

Autor: Fátima Victoria Villafañe Sanz @FatimaVillaf

En anteriores post se ha hablado sobre la relación de la microbiota intestinal y la dieta con el síndrome metabólico (SM). El trabajo analizado busca conocer si existe relación entre la incidencia de SM y el consumo de vitaminas B6, B12 y ácido fólico, pues hasta la fecha, a pesar de que algunos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han demostrado que suplementos con ácido fólico, solo o asociado a vitamina B6 y/o B12, redujeron la presión arterial (PA), la resistencia a la insulina (RI) y mejoraron el perfil lipídico; no hay trabajos que profundicen de manera directa en la hipótesis del reciente estudio.
Para desarrollar el trabajo se tomaron datos del estudio CARDIA (The Coronary Artery Risk Development In Young Adults Study) un estudio observacional y prospectivo que reclutó, en el año comprendido entre 1985 y 1986 (año 0), a 5.115 adultos jóvenes (de 18 a 30 años), blancos y negros, de EE.UU a quienes se realizó un seguimiento hasta el año comprendido entre 2015 y 2016 (año 30) mediante la valoración de la ingesta de vitaminas (historia dietética) y el registro de sus concentraciones séricas en el año 0, 7 y 15 de seguimiento.
 El análisis de datos se realizó en 2021. Se excluyó a: a) personas con ingestas calóricas extremas (inferior o igual a 600 o superior o igual a 6000 kcal/día en mujeres e inferior o igual a 800 o superior o igual a 8000 kcal/día en varones), b) aquellos que no tenían un registro de vitamina B y c) quienes no habían realizado un ayuno previo de al menos 8 horas antes de la extracción, resultando finalmente una muestra de 4.414 participantes.
Se definió SM como la presencia de al menos tres de los siguientes criterios: 1) circunferencia abdominal superior o igual a 102 cm en varones o 88 cm en mujeres, 2) presión arterial sistólica (PAS) superior o igual a 130 mmHg, presión arterial diastólica (PAD) superior o igual a 85 mmHg o tratamiento antihipertensivo, 3) triglicéridos (TRIG) superiores o iguales a 150 mg/dL o tratamiento reductor de TRIG (fibratos o estatinas), 4) colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) inferior a 40 mg/dL en varones o a 50 mg/dL en mujeres o bien estar realizando tratamiento hipolipemiante, 5) glucemia plasmática superior o igual a 100 mg/dl o tratamiento hipoglucemiante.

Para el análisis estadístico se establecieron quintiles en la ingesta de las vitaminas ajustadas por energía, y en su concentración plasmática. Se utilizó la regresión de Cox para analizar la relación de cada ingesta de vitamina ajustada por energía con la incidencia de SM. Se calculó el Hazard Ratio (HR) y sus intervalos de confianza al 95% (IC 95%) para los quintiles 2º y 5º. También se ajustó por edad, sexo y raza. De los 4.414 participantes, 2.225 eran de raza negra (50,4%), 2.331 mujeres (52,8%). La edad media (desviación estándard- DE) al inicio fue 24,9 (3,6) años. 

Se notificaron 1.240 casos de SM (28,1%).
La mediana de las vitaminas ajustadas por la ingesta de energía para los quintiles 2º y 5º fueron 129,3 ug/1000 kcal y 353,7 ug/1000 kcal para ácido fólico; 0,8 ug/1000 kcal y 2,8 ug/1000 kcal para vitamina B6 y 2,1 ug/1000 kcal y 8,2 ug/1000 kcal para vitamina B12 respectivamente. Las mujeres de raza blanca fueron el grupo de personas con ingestas más elevadas de folato, vitamina B6 y vitamina B12, quienes además solían tener un nivel educativo y  mayor sedentarismo. Igualmente, el hábito tabáquico y el consumo de alcohol se observaron menos.
El índice de masa corporal (IMC), la PAS, la circunferencia abdominal y los TRIG eran más bajos en el grupo de mujeres blancas, mientras que el HDL-c era mayor.

 La incidencia de SM las personas agrupadas en el quintil más alto de consumo de folato ajustado por energía, fue un 61% menor que el de sujetos incluidos en el quintil más bajo (HR 0,39; IC 95%, 0,31-0,49, p valor inferior a  0,001).
En lo que respecta al consumo ajustado por energía de vitaminas B6 y B12, la incidencia de SM fue de un 39% (HR 0,61; IC 95%, 0,46-0,81; p valor igual a 0,002) y 26% (HR 0,74; IC 95%, 0,58-0,95; p valor igual a 0,008) menor respectivamente. Igualmente, la ingesta de vitaminas se relacionó de manera significativa a sus concentraciones y las tres se relacionaron de manera inversa con la incidencia de SM (quintil 5º vs 1º: HR 0,23; IC 95%, 0,17-0,33; p inferior a 0,001 para ácido fólico; HR 0,48; IC 95%, 0,34-0,67; p inferior a 0,001 para vitamina B6; y HR 0,70; IC 95%, 0,51-0,96; p=0,01 para vitamina B12).

Con lo observado podemos concluir que la ingesta de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 es inversamente proporcional a la incidencia de SM en la población analizada, por lo que se podría aconsejar la dieta rica en ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 como una medida más de prevención del SM puesto que concentraciones menores pueden comprender mayor riesgo de SM.

 Zhu J, Chen C, Lu L, Shikany JM, D’Alton ME, Kahe K. Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Status in Association With Metabolic Syndrome Incidence. JAMA Netw Open. 2023;6(1):e2250621. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.50621

Lloyd-Jones DM, Lewis CE, Schreiner PJ, Shikany JM, Sidney S, Reis JP. The Coronary Artery Risk Development In Young Adults (CARDIA) Study: JACC Focus Seminar 8/8. J Am Coll Cardiol. 2021;78(3):260-277. doi:10.1016/j.jacc.2021.05.022

Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement [published correction appears in Circulation. 2005 Oct 25;112(17):e297] [published correction appears in Circulation. 2005 Oct 25;112(17):e298]. Circulation. 2005;112(17):2735-2752. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.169404

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Hoy traemos aquí un documento que revisa las diferencias entre los resultados cardiovasculares (CV) entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y los tipo 1 (DM1). Un tema no del todo estudiado.

Como sabemos la DM tiene una prevalencia, entre 20-79 años de edad, a nivel mundial de alrededor del 10,5% que sigue aumentando, más a partir de los países de bajo y medios ingresos que de los de altos, debidos a cambios de la dieta y de la actividad física de la población o lo que achacan al hecho de estar sometidos a un “entorno obesogénico”. 

La DM1 incluyendo la “Latent autoimmune diabetes in adults” (LADA) supone entre el 5-15% de los pacientes con DM en países de altos ingresos, y del 2% cuando se incluyen países de bajos o medios ingresos. Aún su poca presencia es la principal enfermedad crónica en la infancia, pero al aumentar su supervivencia hace que aumente su prevalencia (el 60%, señalan, tendrían más de 40 años de edad) en la edad adulta  lo que hace que la enfermedad cardiovascular (CV) sea la principal complicación de la DM en general, tanto para una clase de DM como para la otra, cuando históricamente la complicación por definición de la DM1 era microvascular. 

Si bien es cierto que de manera diferente, dado el fundamento fisiopatológico, los distintos fenotipos de ambas y que el tiempo de latencia para esta complicación es distinto. En un caso, la hiperglucemia empieza antes (DM1) y en el otro al diagnóstico ya se han ido acumulando diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que condicionan una arteriosclerosis precoz. Caso distinto, es el de la variante LADA que compartiría el mecanismo inmunológico de la DM1 al tiempo que existiría una insulinorresistencia que influiría en el sobrepeso.

También en países occidentales el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos con DM1 pudiera no ser distinto a la población general, aunque no idéntico a aquellos con DM2.
A la vez que en individuos adultos pudiera no haber diferencias entre los FRCV en ambas DM, sean la hipertensión arterial (HTA), la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) o el tabaquismo; o aquellos específicos de la DM, la HbA1c, o la albuminuria.

En DM1 las mujeres tendrían hasta un 40% más riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y hasta dos veces mayor riesgo de eventos CV (EvCV) frente a los varones. En DM2, de la misma forma, existiría un exceso de riesgo de ECV en mujeres que en hombres, un 27% mayor riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) y un 44% mayor riesgo relativo de EvCV que en los varones.

Si que es cierto, como comentamos hace años, en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1982–1993) en pacientes con DM1 en grupos aleatorizados en tratamiento intensivo frente a convencional durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años  la terapia intensiva redujo la incidencia de ECV y de EvCV (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente cardiovascular –AVC-, o muerte cardiovascular -MCV) a un tercio frente al grupo control.

Del mismo modo en pacientes con DM2,  un estudio con datos del Swedish National Diabetes Registry también demostró como la HbA1c en rango de mal control era el mayor predictor de IAM, AVC en dichos pacientes; aunque el tabaquismo lo era de muerte por cualquier causa (MCC).

En sentido contrario, e importante, el riesgo CV (RCV) en individuos con DM2 con todos los FRCV en objetivos predefinidos no tuvieron mayor RCV que en individuos sin DM2, con la excepción de la insuficiencia cardíaca (IC), hazard ratio (HR) 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).

Metaanálisis con los cinco mayores ECA al respecto (Lancet 2010), el UK Prospective Diabetes Study [UKPDS],  PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events [ProActive], el Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation [ADVANCE], el Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] encontraron como un tratamiento intensivo frente a convencional reducía de manera significativa los eventos coronarios pero no afectaba a la MCV. 

En pacientes con DM1 un metaanálisis de 10 estudios observacionales (Cai X et al) incluyendo a 166.027 individuos con DM1 frente a controles sin DM1 de población general mostró como el riesgo relativo de EvCV fue de 9,38 (IC 95% 5,56 – 15,82) y de 6,37 (IC 95% 3,81-10,66) para IAM.

Sin embargo, riesgos que fueron inferiores en los individuos con un inicio de la DM1 más allá de los 20 años edad, dando cuenta de la influencia del tiempo que estuvieron bajo los efectos tóxicos de la hiperglucemia en estos pacientes.

Concluyen en esta interesante monografía que a pesar que las tasas de ECV van reduciéndose tanto en los pacientes con DM1 como con DM2 de la misma forma que en la población en general,  la DM tanto de una forma como en otra continua creciendo en buena medida con la esperanza de vida lo que aumenta el riesgo de nuevos casos de enfermedades cardiometabólicas a nivel mundial.

De ahí que en ambos el control de los FRCV, sea el control glucémico, de la HTA, los lípidos así como cambios en los estilos de vida (evitar el tabaquismo, aumentar la actividad física), y la medicación ad hoc, sean fundamentales en la prevención de estos riesgos

Annika Rosengren, Pigi Dikaiou. Cardiovascular outcomes in type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia . 2023 Mar;66(3):425-437. doi: 10.1007/s00125-022-05857-5. Epub 2023 Jan 14.PMID: 36640192 PMCID: PMC9840171 DOI: 10.1007/s00125-022-05857-5

The Emerging Risk Factors Collaboration (2010) Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 375(9733):2215–2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10) 60484-9

Cai X, Li J, Cai W et al (2021) Meta-analysis of type 1 diabetes mellitus and risk of cardiovascular disease. J Diabetes Complications 35(4): 107833. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107833

Dislipemia en pacientes con prediabetes y diabetes en la India

Dislipemia en pacientes con prediabetes y diabetes en la India

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A nivel mundial, la diabetes mellitus (DM) ya ha sido considerada una pandemia. La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con DM. La dislipidemia se ha identificado como un marcador importante en el desarrollo de aterosclerosis y, en última instancia, ECV en pacientes con prediabetes (PRED) y DM. 

La décima edición del Atlas de la Diabetes de la International Diabetes Federation (IDF) estimó que la prevalencia de la DM en adultos de 20 a 79 años se ha triplicado de un estimado de 151 millones (4,6 % de la población mundial) a 537 millones (10,5 %) en la actualidad. Estos datos suponen un incremento del 46 %, a diferencia del 68% en el sudeste asiático. Los países con el mayor número de adultos con DM en 2021 eran China, India y Pakistán. 

En India, la incidencia de DM ocurre principalmente en las áreas urbanas y la prevalencia de DM en la mayoría de sus ciudades se redujo entre el 9 y el 12 % con una media nacional del 7,7 % en 2016, mientras que la prevalencia de PRED se situó entre el 10 y el 14 % frente a la prevalencia mundial del 8 %. 

Hoy analizamos un estudio retrospectivo que revisó los registros electrónicos de 500 sujetos en Uttarakhand de septiembre de 2019 a febrero de 2020. Todos los individuos del estudio se dividieron en tres grupos: 122 controles, 137 PRED y 241 DM con función renal y hepática normales. Se analizó la hemoglobina glicosilada (HbA1c), el perfil lipídico y el cálculo de los índices aterogénicos (IA) (colesterol total (CT)/lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-c), lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-c), LDL-c/HDL-c, CT-HDL-c/HDL-c, triglicéridos (TG) /HDL-c). 

Por lo tanto, este estudio se realizó para comparar el perfil lipídico por biomarcadores en PRED y DM presentados en el hospital de atención terciaria del Instituto de Ciencias Médicas de All India (AIIMS), Rishikesh, en Uttarakhand con una población mixta rural y urbana. Del total de sujetos, un 39,2% eran mujeres y 304 (60,8%) eran varones. Edad media sin diferencias significativas en ambos sexos por edades en los diferentes grupos. 

El grupo DM tiene niveles más altos de CT (p inferior 0,0001) frente a  PRED y control. También, el grupo PRED presentan  mayores niveles de CT frente a control. Los niveles de CT, TG, LDL-c y los IA fueron significativamente más altos, y HDL-c disminuyó significativamente en PRED y DM en comparación a control. Además, la HbA1c mostró una correlación positiva significativa con el perfil lipídico y la IA excepto el coeficiente aterogénico (CT-HDL-c/HDL-c). 

Sin embargo, los TG, la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL), y los IA fueron significativamente mayores sólo en el grupo con DM (p inferior 0,01) comparado con el control. 

El valor LDL-c/HDL-c en DM era significativamente mayor (p 0,001) en comparación con control y PRED. Sin diferencias entre PRED y el control. El CT-HDL-c/HDL-c significativamente mayor (p 0,0009) frente a control. El TG/HDL-c sin diferencias significativas entre grupos.
En el CT se observaron diferencias significativas entre hombres y mujeres en los grupos de PRED (p 0,04) y DM  (p 0,03), el HDL-c , en PRED (p  0,03) y DM (p 0,01) y la relación CT-HDL-c/HDL-c en PRED (p 0,04) y DM (p 0,03) en comparación a control. 

Las limitaciones del estudio son: no considerar los detalles clínicos de los pacientes que pueden haber afectado la generalización de los resultados. Al tratarse de un análisis retrospectivo, no hubo uniformidad en el muestreo de la glucemia; por lo tanto, sólo la HbA1c se consideró como un factor determinante para el diagnóstico de pacientes con PRED y DM.

En conclusión, este estudio confirma el cribado y la identificación de sujetos con dislipidemia en el estado de PRED que precede mucho antes de la aparición de DM podría reducir su progresión a DM y, en última instancia, disminuir la incidencia de ECV. Por lo tanto, también se recomienda la detección de dislipidemia en el grupo PRED para detener el desarrollo de complicaciones CV  tempranas. Faltaría un estudio más amplio para validar el potencial de estos parámetros en la identificación de la dislipemia en sujetos con PRED en el futuro.

Rathi H, Kumar R, Goyal B, Kant R, Mirza AA, Rana S, Naithani M. Assessment of Dyslipidemia, Lipid Ratios, and Atherogenic Indices as Cardiovascular Risk Factors in Prediabetic and Diabetic Subjects. J Lab Physicians. 2022 Sep 9;14(4):420-426. doi: 10.1055/s-0042-1744240. PMID: 36531545; PMCID: PMC9750737.

Magliano DJ, Boyko EJ; IDF Diabetes Atlas 10th edition scientific committee. IDF DIABETES ATLAS [Internet]. 10th ed. Brussels: International Diabetes Federation; 2021. PMID: 35914061.

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

Subanálisis del DECLARE-TIMI 58 con biomarcadores cardíacos

En ocasiones hemos hablado del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), sobre los efectos de uno de los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) la dapagliflozina (DAPA). El tercer ensayo clínico aleatorizados (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) de este grupo que se publicó tras los conocidos Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) (empagliflozina- EMPA) y el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) (canagliflozina-CANA) sobre los resultados CV y renales. La diferencia de aquellos con este es que los individuos estudiados en buena proporción ya  tenían una enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECA) establecida o una enfermedad renal crónica (ERC) leve o moderada, es decir eran propiamente estudios de prevención secundaria.

El  DECLARE-TIMI 58, sin embargo, introdujo a un 40% pacientes (17.160, edad media 55 años) de prevención primaria ( función renal preservada, y factores de riesgo CV -FRCV-) y un 60% de secundaria con  eventos CV arterioscleróticos (EvCVa) previos.
Tras ellos se concluyó que como efecto de clase los iSGLT2 reducían las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (HIC) y la progresión de la  ERC en pacientes con o sin diabetes tipo 2 (DM2), pero sus resultados CV, sobre los EvCVa (Major Adverse Cardiovascular Events-MACE) fueron variables y modestos o un hazard ratio (HR) de 0,93 (IC 95% 0,84-1,03).  La reducción de los  MACE se produjo básicamente en aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) previo o con una DM de larga evolución.

En este posthoc del  DECLARE-TIMI 58 se estudia la asociación entre los biomarcadores cardíacos y el riesgo de muerte cardiovascular (MCV)  y de HIC. Los biomarcadores estudiados son el  NT-proBNP (N-terminal pro–Btype natriuretic peptide ) y la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTnT).

Se evaluó a la asociación entre ambos y la identificación de pacientes con DM2 que pudieran beneficiarse de la utilización de un iSGLT2 (DAPA, en este caso) en relación a los MACE.
En total, en este análisis secundario se evaluaron 14.562 individuos (62,8% varones y edad media de 63,8 años) con NT-proBNP  y con  hsTnT a partir de todas las pruebas analíticas que aleatoriamente se recabaron en el estudio (entre mayo 2013 y septiembre del 2018) y se relacionaron con los objetivos primarios en forma de MACE, fuera IAM, accidente vásculocerebral isquémico (AVC), MCV; siendo el HR para una desviación estándar (DE) de biomarcador transformado logarítmicamente para el NT-proBNP del  1,62 (IC 95% 1,49-1,76) y para el  hscTnT del 1,59 (IC 95% 1,46-1,74). 

Una magnitud en la asociación fuera con el antecedente de ECV (prevención secundaria) de HR en la  NT-proBNP 1,60 (IC 95% 1,45-1,77)  y en el hscTnT 1,62 (IC 95% 1,45-1,81);  o con múltiples FRCV (prevención primaria) de un HR para el NT-proBNP de 1,62 (IC 95% 1,40-1,88) y para el hscTnT de 1,51 (IC 95% 1,29-1,77).
A su vez no varió su riesgo en su asociación con los MACE cuando se analizaron en un modelo multivariable; así en el  NT-proBNP el HR fue de  1,46 (IC 95% 1,34-1,60) y en el hscTnT 1,39 (IC 95% 1,26-1,53). 

Según un modelo de variable continua el crecimiento de los niveles de éstos no modificó el efecto relativo del tratamiento con DAPA frente al placebo con los MACE. Y la reducción del riesgo relativo (RR) creció  con los niveles más altos de biomarcadores.
Según éste las tasas de MACE fueron nominalmente inferiores en el grupo de la DAPA frente al placebo en pacientes con concentraciones de biomarcadores en el cuartil mayor (NT-proBNP superior a 165 pg/ml y el  hsTnT superior a 15,5 ng/l), así el HR de NT-proBNP  fue de 0,83 (IC 95% 0,71-0,97) con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 2,4%;  y en la hsTnT de 0,85 (IC 95% 0,72-0,99) y un RAR de 2,7%. 
Sin embargo, no se apreció esta diferencia en pacientes con biomarcadores en los cuartiles del  1º al 3º,  NT-proBNP HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18); o un RAR  0% y un HR en el  hscTnT  0,97(IC  95%  0,84-1,13; y una RAR del 0,2%.

Viéndolo de otra manera unas altas concentraciones de NT-proBNP incrementan el riesgo de MACE un 62% y de hscTnT en un 59%, lo que no es "moco de pavo".

Con esto se demuestra, se concluye que los niveles de biomarcadores, sean el  NT-proBNP  o la hsTnT  estarían asociados con el riesgo de EvCV futuros en pacientes con DM2 en prevención primaria o secundaria. Algo que va en consonancia con un reciente subanálisis de Vaduganathan M et al en 3.503 pacientes  del CANVAS con CANA. 

Estos sirvieron para identificar a los pacientes de riesgo muy alto de presentar EvCV y que podrían beneficiarse con la DAPA en la reducción de este riesgo.

Thomas A Zelniker, Stephen D Wiviott, Ofri Mosenzon, Erica L Goodrich, Petr Jarolim, Avivit Cahn, et al. Association of Cardiac Biomarkers With Major Adverse Cardiovascular Events in High-risk Patients With Diabetes: A Secondary Analysis of the DECLARE-TIMI 58 Trial. JAMA Cardiol . 2023 Mar 1;e230019. doi: 10.1001/jamacardio.2023.0019.  PMID: 36857035 PMCID: PMC9979005 (available on 2024-03-01) DOI: 10.1001/jamacardio.2023.0019

Vaduganathan M, Sattar N, Xu J, et al. Stress cardiac biomarkers, cardiovascular and renal outcomes, and response to canagliflozin.J Am Coll Cardiol. 2022;79(5):432-444. doi:10.1016/j.jacc. 2021.11.027

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

¿Se asocia la glimepirida a una reducción en la mortalidad cardiovascular?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ríos de tinta han corrido, corren y seguirán corriendo sobre el uso de las sulfonilureas (SU). Tras estudios, ya comentados en este blog, como el CAROLINA (CARdiovascular Outcome study of LINAgliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes) ha quedado clara la seguridad cardiovascular (CV) de moléculas como glimepirida. Sin embargo, dado el concepto de Continuum CV asociado a la diabetes (DM), el uso de SU ha cedido terrero en pos de otros grupos con beneficio CV y renal demostrado. Pese a ello, las tan denostadas SU siguen resistiéndose a desaparecer de los algoritmos de tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) a causa de una combinación de efectividad, coste y practicidad.

Puesto que la comercialización de las SU es anterior a los estudios de seguridad CV (CVOT) de fármacos como los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), o los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), los datos de que disponemos sobre objetivos “duros” son escasos y en su mayoría poco concluyentes. 

El artículo que hoy comentamos, es un estudio de cohortes prospectivo sobre el uso de glimepirida en personas con DM2 e insuficiencia cardiaca (IC) y su efecto sobre la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la mortalidad cardiovascular (MCV). 

Se trata de una cohorte china del Hospital de Tongji de 21.451, donde 638 pacientes estaban bajo tratamiento con glimepirida.
De ellos, 509 fueron pareados y analizados, y se valoró datos sobre la MCC, la MCV, el riesgo de hospitalización o entrada en los servicios de urgencias por IC; y la hospitalización por infartos de miocardio (IAM) o por ictus (ACV). Además, se compararon los resultados de glimepirida altas dosis (2-4 mg diarios) y bajas dosis (1mg diario). 

El periodo de seguimiento de la cohorte fue de 10 años, pero la mediana de seguimiento en el caso de glimepirida fue de 34 meses. El 66,8% de la subcohorte eran hombres y su edad media fue 67 años.
Los datos encontrados objetivaron una mejora de la MCC con un Hazard ratio (HR) de 0,47 (IC 95% 0,35-0,63). Igualmente se arrojaron datos de mejora de MCV [HR 0,34 (IC 95% 0,24- 0,48)].

Entre los objetivos secundarios analizados, destaca la mejora del riesgo de hospitalización o entrada en urgencias por IC (HIC) con un HR 0,42 (IC 95% 0,36- 0,50), y la mejora del riesgo de hospitalización por IAM o ACV con un HR 0,53 (IC 95% 0,38- 0,73). En este caso hay que destacar que, aunque no valorado por los autores, la mejora de hospitalización por IAM y AVC, acompañado de la mejora de MCV, pudiera teorizar una posible mejora común de eventos mayores adversos (MACE).
Estos resultados son bastante consistentes (sin perder de vista que se trata de un estudio de cohortes y no de un ensayo clínico aleatorizado -ECA), al mantenerse similares dentro de los subgrupos estratificados. Así, los resultados son similares sin importar el sexo, si son fumadores, la edad, la clasificación NYHA (New York Heart Association) previa, la existencia de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, la HbA1c, o la función renal. Por último, el análisis muestra mayores beneficios CV en los pacientes que tomaban 2-4 mg de glimepirida diariamente frente a los que tomaban 1mg. 

Pese a la efusividad de los autores en el artículo, es imperante en medicina ser cauto siempre que encontramos datos dispares a la bibliografía existente hasta el momento. Y es que lo que conocíamos hasta la fecha de glimepirida era que presentaba seguridad CV, sin mostrar un empeoramiento en cuanto a MACE [HR 1,004 (IC 95% 0,85- 1,27)], en cuanto a MCC [HR 1,08 (IC 95%0,88- 1,31)], y en cuanto a MCV [HR 0,96 (IC 95% 0,73- 1,25)]. 

Es necesario remarcar, de nuevo, que los datos de un estudio prospectivo son datos con una evidencia científica limitada y que han podido ser modificados por condicionantes externos no valorados. Serían necesarios (aunque seguramente no lleguen a producirse) estudios ulteriores a modo de ECA sobre la relación entre glimepirida y la MCV en personas con IC. 

En resumen, los resultados del estudio muestran una posible asociación entre el uso de glimepirida en personas con DM2 e IC, y mejoras en cuanto a la MCC, la MCV, la  HIC fuera  hospitalización y entrada en urgencias por IC, y la hospitalización por IAM y ACV. Sin duda, un soplo de aire fresco para todos aquellos que se resisten a enterrar las SU.

Cuídense. 

He W, Yuan G, Han Y, Yan Y, Li G, Zhao C, et al. Glimepiride Use is Associated with Reduced Cardiovascular Mortality in Patients with Type 2 Diabetes and Chronic Heart Failure: A Prospective Cohort Study. Eur J Prev Cardiol. 2022 Dec 27:zwac312. DOI: 10.1093/eurjpc/zwac312

Ghosh S, Mukhopadhyay P, Pandey P, Chatterjee P, Pandit K. Cardiovascular safety of glimepiride: an indirect comparison from CAROLINA and CARMELINA. Diab Vasc Dis Res 2020; 17:1479164120973653. DOI: 10.1177/1479164120973653

Mortalidad atribuible por edad en la diabetes tipo 2

Mortalidad atribuible por edad en  la diabetes tipo 2

Si bien es cierto que la mortalidad del paciente con diabetes (DM) es superior al resto de la población, esta no solo se incrementa en pacientes mayores si no también en los más jóvenes de ahí que la intervención sobre ciertos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) modificables pueda mejorar dicho pronóstico. 

El clásico estudio de Gaede P et al  el “Effect of a multifactorial intervention on mortality  in type 2 diabetes “ (Steno-2), conocido por todos, demostró como actuando sobre los FRCV con fármacos y con la modificación de los estilos de vida (MEV) podía llegar a reducir la mortalidad por cualquier causa (MCC) hasta en un 20%. 

En la DM ciertos estudios observacionales (Rawshani A et al) han demostrado que en pacientes con DM tipo 2 (DM2) se pueden identificar 5 FRCV que serían responsables del exceso de muerte de estos pacientes con respecto a la población general. Estos FRCV son la HbA1c, la presión arterial (PA), los lípidos, el hábito tabáquico y la albuminuria.

Sin embargo, puede haber una variación en la contribución de los FRCV según la edad en la mortalidad, algo que no queda claro tanto en la MCC como en la mortalidad específica según edades.

Este estudio tiene como objetivo examinar las asociaciones según edad y las fracciones de riesgo atribuibles (FRA) de las ocho mayores comorbilidades y FRCV modificables de MCC, y específicas según edad, en personas con DM2 en Hong Kong.

Se trata de un análisis prospectivo de una base de datos electrónica de un programa diseñado para el cribado de complicaciones de la DM de Hong Kong en 360. 202 personas atendidas en los hospitales y clínicas de dicho territorio (90% aproximadamente de la población) entre el 2019 y 2020.

Se compararon las tasas de riesgo hazard ratio (HR) y los  FRA de ocho  factores de riesgo en las que se incluyeron tres comorbilidades importantes, la enfermedad cardiovascular (ECV), la enfermedad renal crónica (ERC) y cáncer en cualquier territorio y 5 FRCV que incluían la HbA1c en mal control, la PA fuera de rango, la LDL-c (low-density lipoprotein-colesterol) elevada, el tabaquismo y el sobrepeso-obesidad con la mortalidad en cuatro grupos de edad: de 18 a 54 años, de 55-64 años, de 65-74 años y encima de los 75 años.  Durante una media de 6 años de seguimiento 44.396 personas murieron. El cáncer, la ECV y la neumonía fueron las principales causas de muerte. 

A pesar del mayor riesgo de mortalidad absoluta en personas mayores (tasa de MCC absoluta de 596,2 por 10.000 persona años en individuos a aquellos mayores de 75 años  frente a 59,7 por 10.000 persona años entre 18-54 años de edad) el riesgo relativo de MCC y por causas específicas fue mayor en las personas más jóvenes que en las mayores tras ajustarlas por los ocho factores de riesgo y otros factores de confusión incluidos el sexo, duración de la DM, perfil lipídico y utilización de la medicación.

Los ocho factores de riesgo explicaron la mayor proporción de fallecimientos en los individuos más jóvenes, así la FRA en los más jóvenes fue de 51,6% (IC 95% 39,1-64,0%, p inferior a 0,001) frente a 35,3% (IC 95% 27,2-43,4%, p inferior a 0,001) de los mayores.

En concreto una PA mal controlada fue el principal factor de riesgo de MCC en el grupo de los individuos más jóvenes con una FRA 16,9% (IC 95% 14,7-19,1%, p inferior a 0,001), mientras que la ERC con un FRA 15,2% (IC 95% 14,0-16,4%, p inferior a 0,001) y los ECV FRA 9,2% (IC 95% 8,3-10,1%, p inferior a 0,001) lo fue en los de mayor edad. Sorprendentemente no hubo una relación significativa entre los niveles de LDL-c fuera de rango y la MCC dado su curva en “U” en una escala continua. Como tampoco lo fue el IMC y la mortalidad.

Comentan que las tres comorbilidades mayores y los cinco FRCV explicarían el 45% de los fallecimientos de esta cohorte estudiada, siendo esta proporción mayor en los pacientes más jóvenes que en los de mayor edad. Con todo, es un análisis hecho en población china exclusivamente lo que no permitiría generalizar los resultados a otras poblaciones con otros perfiles de riesgo.

Concluyen que los FRCV modificables y las comorbilidades mayores estarían asociadas con un riesgo relativo de mortalidad superior en personas jóvenes frente a las de mayor edad en personas con DM2 y que sus asociaciones con la mortalidad específica variaron sustancialmente con la edad.

Como recomendación recalcan la importancia del control temprano de la PA en los pacientes jóvenes pues reduciría la mortalidad prematura en personas jóvenes con DM2 y prevendría los nuevos casos de ERC y la mortalidad en edades más avanzadas.

Hongjiang Wu , Eric S H Lau , Aimin Yang , Xinge Zhang, Baoqi Fan, Ronald C W Ma, et al. Age-specific population attributable risk factors for all-cause and cause-specific mortality in type 2 diabetes: An analysis of a 6-year prospective cohort study of over 360,000 people in Hong Kong. PLoS Med . 2023 Jan 30;20(1):e1004173. doi: 10.1371/journal.pmed.1004173. eCollection 2023 Jan.  PMID: 36716342 PMCID: PMC9925230  DOI: 10.1371/journal.pmed.1004173

Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality  in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(6):580–91. Epub 2008/02/08. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706245 PMID: 18256393

Rawshani A, Rawshani A, Franze´n S, Sattar N, Eliasson B, Svensson AM, et al. Risk factors, mortality,  and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018; 379(7):633–44. Epub 2018/08/16. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800256 PMID: 30110583

La adherencia a estilos de vida saludable y las complicaciones microvasculares en diabetes tipo 2

La adherencia a estilos de vida saludable y las complicaciones microvasculares en diabetes tipo 2

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Las complicaciones microvasculares se han convertido en una carga considerable para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2(DM2), la nefropatía diabética afecta a un 20%- 40% de la población con DM2 y la prevalencia de retinopatía diabética (RD) es del 28,5%. El manejo del paciente con DM2 se basa en tratamientos farmacológicos y en las modificaciones de estilos de vida (MEV). Se ha demostrado que las MEV han sido eficaces en la reducción de la mortalidad total y en la reducción de complicaciones macrovasculares. Sin embargo, aunque tenemos datos que apuntan maneras, no está claro que exista una asociación entre un estilo de vida y el riesgo de complicaciones microvasculares entre los pacientes con DM2.

En un análisis secundario de ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax y Diamicron controle devaluated), en el que participaron 11.140 personas con DM2, la actividad física de moderada a intensa y el consumo moderado de alcohol se asociaron a una reducción del 15% de incidencia de complicaciones microvasculares tras aproximadamente 5 años de seguimiento.Y en un análisis post hoc del ensayo PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea), la dieta mediterránea suplementada con aceite de oliva virgen extra redujo la incidencia de RD en un 43%, pero no de nefropatía diabética, tras una mediana de 6 años de seguimiento.

Para aportar luz sobre este tema hoy traemos un estudio prospectivo de cohortes que  incluyó a pacientes con DM2 que no padecían enfermedades cardiovasculares (ECV) ni cáncer en el momento del diagnóstico de DM2 y que rellenaron los cuestionarios complementarios sobre DM del Nurses Health Study (NHS) en 2000 y 2005, y el Health Professionals Follow-Up Study (HPFS) en 2000, 2004 y 2008 en los EE.UU. Las cohortes del NHS y del HPFS utilizaron metodologías muy similares. En ambas cohortes cada 2 a 4 años se actualizó la información sobre la dieta, el estilo de vida, los antecedentes médicos y las nuevas enfermedades diagnosticadas. La tasa de respuesta fue muy alta, aproximadamente el 90%, en cada ciclo de 2 años para ambas cohortes.

Los factores relacionados con la dieta y el estilo de vida antes y después del diagnóstico de DM2 se evaluaron mediante cuestionarios validados. Los cinco factores de vida saludables evaluados consistieron en: no fumar, tener un peso corporal saludable: índice de masa corporal (IMC) de 18,5 o inferior a 25, realizar una actividad física de moderada a intensa (150 minutos a la semana), seguir una dieta de calidad (percentil 40 del Índice de Alimentación saludable alternativo) y un consumo moderado de alcohol (5-15 g/día para las mujeres y 5-30 g/día para los hombres).

Los resultados fueron las complicaciones microvasculares diagnosticadas en cuestionarios establecidos: neuropatía diabética, RD, la nefropatía diabética (NDM) y los trastornos de los pies.
Se incluyó en la cohorte a un total de 7.077 pacientes con DM2 (4.982 mujeres en el NHS y 2.095 hombres en el HPFS, edad media 61 años, 94,2% blancos. Durante el seguimiento se documentó un total de 2.878 casos de complicaciones microvasculares diabéticas, incluidos 1.796 casos de neuropatía diabética, 1.415 casos de RD, 383 casos de nefropatía diabética y 452 casos de trastornos del pie diabético. 

Tras el ajuste multivariable, la adherencia a un estilo de vida sano antes y después del diagnóstico de DM2 se asoció significativamente con un menor riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares.
En comparación con los pacientes sin complicaciones microvasculares, los pacientes con complicaciones microvasculares tendían a ser más jóvenes y fumadores, y tenían más probabilidades de presentar un IMC más elevado, una menor actividad física y una menor calidad de la dieta.

El riesgo relativo (RR) de los participantes con 4 o más factores de estilo de vida de bajo riesgo antes del diagnóstico de DM2 en comparación con cero fue de 0,73 (IC 95% 0,60-0,91) para cualquier complicación microvascular y de 0,71 (IC 95% 0,54-0,93) para la neuropatía diabética, 0,76 (IC 95% 0,57- 1,01), para la RD, 0,42 (IC 95% 0,23-0,79) para la NDM y 0,60 (IC de 95% 0,35-1,00) para los trastornos del pie diabético. 

Se observaron resultados similares en la adherencia a un estilo de vida saludable tras el diagnóstico de DM, con un RR de 0,68 (IC 95% 0,55-0,83) para cualquier complicación microvascular, 0,67 (IC del 95% 0,51-0,88) para la neuropatía diabética, y 0,65 (IC del 95%: 0,48-0,86) para la RD, 0,57 (IC 95% 0,34-0,98) para la nefropatía diabética y 0,62 (IC 95% 0,37-1,05) para los trastornos del pie diabético. 

Cada incremento en el número de factores de estilo de vida de bajo riesgo se asoció con una reducción del riesgo de complicaciones microvasculares del 6% (RR 0,94; IC 95% 0,90-0,98) y una reducción del riesgo de neuropatía diabética del 9% (RR 0,91; IC  95% 0,86-0,96). Los resultados fueron consistentes cuando los análisis se estratificaron por edad en el momento del diagnóstico de DM2, sexo/cohorte o factores del estilo de vida antes del diagnóstico de DM2.

Un estilo de vida saludable es una medida que  indiscutiblemente aporta beneficios al paciente con DM2. Es una medida inocua, económica, al alcance de todos los pacientes, y que aporta beneficio en la reducción de mortalidad, de eventos macrovasculares, de eventos microvasculares,  otras patologías asociadas y en muchos aspectos de la vida del paciente. 

La  actual epidemia de sedentarismo y obesidad son alertas de que aún no estamos  transmitiendo a nuestra sociedad los beneficios que los hábitos de vida saludables pueden aportar a los pacientes con DM2 y a toda la población en general.

Liu G, Li Y, Pan A, Hu Y, Chen S, Qian F, Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, Giatsidis G, Sun Q. Adherence to a Healthy Lifestyle in Association With Microvascular Complications Among Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2023 Jan 3;6(1):e2252239. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.52239. PMID: 36701156; PMCID: PMC9880795.