RedgedapS: enero 2021

31 de enero de 2021

Aumentan las amputaciones de extremidades inferiores entre los veteranos de EEUU

Un tema que seguimos regularmente es el de las amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) como indicador de complicaciones en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) y de la arteriopatía periférica (EAP) en general.

Comentamos como una revisión sistemática de Harding J L et al sobre estudios europeos, norteamericanos y asiáticos mostraban una reducción en las tasas de AEI entre los años 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%) y que la disminución en la incidencia total de AEI tendría que ver con la disminución de las AEI mayores (por encima del pie y por debajo de la rodilla), habida cuenta que las AEI menores (dedo gordo y pie) pudieran incrementarse habida cuenta que serían un reflejo del mayor esfuerzo en la prevención de las AEI mayores.

Con todo, la reducción de las tasas de AEI en adultos con DM2 serían reflejo del mejor control metabólico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), asi como por la detección más precoz y mejor manejo de las úlceras (UD) en el pie del paciente con DM2.

Señalamos como las encuestas nacionales en EEUU señalarían reducciones en las tasas de las AEI entre los años 1990-2010 fundamentalmente en pacientes ancianos y según la raza, la situación socioeconómica y geográfica; pues en los más jóvenes estos cambios no serían evidentes, de tal modo que una evaluación de la Nationwide Inpatient Sample (NIS) de la Agency for Healthcare Research and Quality entre los años 2000-2015, las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes adultos con DM se redujeron en un 43% entre el año 2000 (5,38; IC 95% 4,93-5,84) y el año 2009 (3,07; IC 95% 2,79-3,34]) (p inferior a 0,001), sin embargo repuntaron un 50% entre el 2009 y el 2015 (4,62; IC 95% 4,25-5,00) (p inferior a 0,001). Algo que contrastaba con las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes sin DM que disminuyeron un 22%, desde 0,23 por 1.000 (IC 95% 0,22-0,25) en 2000 a 0,18 por 1,000 (IC 95% 0,17-0,18) en el 2015 (p inferior a 0,001). Siendo el incremento en las tasas totales de AEI mayores o menores más pronunciadas en los pacientes más jóvenes (18-44 años) y en los adultos de mediana edad (45-64 años); y más pronunciada en los varones que en las mujeres.

Hoy traemos aquí unos datos que nos han parecido interesantes y que provienen de los usuarios (veteranos) del sistema de atención sanitaria del Department of Veteran Affairs (VA) de Estados Unidos (EEUU) durante un período de 11 años (2008-18). Una cohorte en la que analizan los cambios demográficos, en los FRCV u de otro tipo, temporales en las tasas de AEI. Para ello se aplicaron modelos de regresión COX con los que analizar los factores relacionados con las AEI entre octubre del 2007 a septiembre del 2018.

Se clasificaron las AEI en: de los dedos del pie, a nivel transmetatarsiano, por debajo de la rodilla o por arriba de ésta.

En total se incluyeron a 6.493.141 veteranos con una edad media (+rango intercuartil) de 64 (54-76) años siendo el 93,4% varones y fueron seguidos una media de 10,9 (5,6-11) años.

Entre los años 2008 y 2018 las AEI aumentaron de 12,89 (IC 95% 12,53-13,25) al 18,12 (IC 95% 17,70-18,54) por 10.000 personas, los que representó un incremento neto del 5,23 (IC 95% 4,68-5,78) AEI por 10 000 personas.
Según la clasificación señalada, entre los años 2008-18 las tasas de AEI en los dedos del pie se incrementó en un 3,24 (IC 95% 2,89-3,59) por 10 000 personas, lo que supuso el 62% del incremento del total de las tasas de AEI en dicho período.
A nivel transmetatarsiano las AEI se incrementaron por un 1,54 (IC 95% 1,27-1,81) por 10.000 personas; por debajo de la rodilla por un 0,81 (IC 95% 0,56-1,05) por 10.000 personas y por encima de la rodilla se redujeron en un 0,37 (IC 95% 0,14-0,59) por 10.000 personas.

Según los factores de riesgo de AEI fue mayor en la raza negra hazard ratio (HR) 1,25 [IC 95% 1,21-1,28] o en otras razas no causasicas blancas, como asiáticos, latinos, HR, 2,36 [IC 95% 2,30-2,42], la obesidad HR 1,59 [IC 95% 1,55-1,63], la DM HR, 6,38 [IC 95% 6,22-6,54], enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5º HR, 3,94 [IC 95% 3,22-4,83], y el hecho de ser un fumador habitual HR 1,97 [IC 95% 1,92-2,03]. Este aspecto se estudió en dicho espacio temporal viendo que la reducción de las tasas de tabaquismo se acompañaban en reducciones de un 0,88 AEI (IC 95% 0,79-0,97) por 10.000 personas.

De forma inversa el incremento de la DM se asoció con incrementos de las AEI de un 1,86 (IC 95% 1,72-1,99) por 10.000 personas, y de la EAP de un 1,53 (IC 95% 1,41-1,65) por 10.000 personas…

Concluyen que la incidencia de AEI se incrementó entre los veteranos que utilizan el VA de EEUU, que la principal causa sería la DM seguido de la ERC avanzada. Que la reducción de ambas, de la EAP y el tabaquismo reduce el riesgo de AEI de manera sensible

Miao Cai , Yan Xie, Benjamin Bowe, Andrew K Gibson, Mohamed A Zayed, Tingting Li, Ziyad Al-Aly . Temporal Trends in Incidence Rates of Lower Extremity Amputation and Associated Risk Factors Among Patients Using Veterans Health Administration Services From 2008 to 2018 JAMA Netw Open . 2021 Jan 4;4(1):e2033953. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33953.

Geiss LS; Li Y; Hora I; Albright A; Rolka D; Gregg EW. Resurgence of Diabetes-Related Nontraumatic Lower-Extremity Amputation in the Young and Middle-Aged Adult U.S. Population. Diabetes Care. 2019; 42(1):50-54 (ISSN: 1935-5548)

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

28 de enero de 2021

El bimagrumab un anticuerpo monoclonal humano en el tratamiento de la obesidad

Los tratamientos médicos contra la obesidad son escasos en España. Se retiraron en tiempos ha algunos tratamientos que actuaban suprimiendo el apetito por mecanismos distintos como la sibutramina o el Rimonabant y en la actualidad al margen de orlistat solo disponemos de fármacos antidiábeticos cuyos efectos secundarios son la reducción del peso como los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y en menor medida y sin indicación específica, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2). En Estados Unidos (EEUU), sin embargo, existen 5 fármacos aprobados bajo dicha indicación.

Hoy hablamos de un fármaco en estudio, pues se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 2 de una familia nueva y de la que aún no conocemos su repercusión en el tiempo. Se trata del bimagrumab un anticuerpo monoclonal humano que funciona uniéndose al receptor II de la activina tipo II (ActRII) que actúa sobre el crecimiento de los músculos esqueléticos.

En fases preclinicas se vió que los ActRII promovían acciones fuera de la musculatura esquelética incluyendo efectos sobre la diferenciación y actividad de la grasa parda. Una inyección endovenosa de bimagrumad en pacientes humanos sanos con insulinorresistencia y sin tratamiento dietético, no solo incrementó la masa magra si no que redujo la masa grasa corporal total (MGC) y mejoró la sensibilidad a la insulina (INS) en comparación con el placebo en un período de estudio de 10 semanas.

Este mecanismo podría representar un nuevo enfoque en el tratamiento de los pacientes con obesidad y trastornos metabólicos.
El objetivo de este estudio en fase 2 fue la de determinar la eficacia y seguridad del bimagrumab en la composición corporal y el control glucémico en pacientes adultos con sobrepeso u obesidad y diabetes tipo 2 (DM2). Se trata de un estudio realizado en 9 lugares de EEUU y Reino Unido entre febrero del 2017 y mayo del 2019.

Se trató de un ECA a 48 semanas realizado en adultos con DM2, con un índice de masa corporal (IMC) entre 28 y 40, y una HbA1c entre 6,5 y 10,0%. Al grupo de intervención se le aplicó una infusión de bimagrumab de 10 mg/kg hasta 1200 mg en una solución de 5% de solución de dextrosa, y al del placebo solo solución de 5% de dextrosa, cada 4 semanas y durante 48 semanas. Ambos grupos recibieron consejos sobre dieta y ejercicios.
Dentro los objetivos primarios se determinaron cualquier cambio medio de mínimos al cuadrado desde el inicio en la MGC; y como secundarios cambios en la masa magra (MM), circunferencia de cintura (CC), HbA1c, peso corporal al finalizar la semana 48.

Se introdujeron a 75 pacientes, 37 (62,2% mujeres) en el grupo de bimagrumab y 38 (31,6% mujeres) del placebo, de éstos 58 (77,3%) finalizaron el período de las 48 semanas.
Las características al inicio de los pacientes fueron una edad de 60,4 (desviación estándar –DE- 7,7), un IMC de 32,9 (DE 3,4), peso corporal de 93,6 (DE 14,9) Kg, MGC media 35,4 (DE 7,5) kg, y HbA1c media de 7,8% (DE 1,0%).

A la finalización del período de 48 semanas los cambios medios entre el grupo de bimagrumab y placebo en la MGC fueron de -20,5% (-7,5 kg [IC 80% -8,3 a -6,6 kg]) frente a -0,5% (-0,18 kg [IC 80% -0,99 a 0,63 kg]) (p inferior a 0,001); en la masa magra de 3,6% (1,70 kg [IC 80% 1,1 a 2,3 kg]) frente a -0,8% (-0,4 kg [IC 80% -1,0 a 0,1 kg]) (p inferior a 0,001); en el perímetro de cintura de -9,0 cm (IC 80% -10,3 a -7,7 cm) frente a 0,5 cm (IC 80% -0,8 a 1,7 cm) (p inferior a 0,001); en la HbA1c en -0,76 puntos porcentuales (IC 80% -1,05 a -0,48 puntos porcentuales) frente a -0,04 puntos porcentuales (IC 80% -0,23 a 0,31 puntos porcentuales) (p 0,005); y en peso corporal diferencias de -6,5% (-5,9 kg [IC 80% -7,1 a -4,7 kg]) frente a -0,8% (-0,8 kg [IC 80% -1,9 a 0,3 kg]) (p inferior a 0,001).
En este período temporal el perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco fue consistente con los estudios previos de la molécula.

Según estos datos preliminares se nos auguran un futuro interesante con los bloqueadores del receptor ActRII en el control ponderal, la ganancia de de masa magra, el aumento de la insulinosensibilidad, y la mejora del control metabólico de pacientes con sobrepeso u obesidad que tengan DM2. Habrá que esperar los datos de los futuros ECA.

Steven B Heymsfield, Laura A Coleman, Ram Miller, Daniel S Rooks, Didier Laurent, Olivier Petricoul, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open . 2021 Jan 4;4(1):e2033457. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33457.

24 de enero de 2021

El efecto de las dietas bajas en hidratos de carbono se pierde al año

Hace algún tiempo que no hablamos de la dieta, uno de los aspectos fundamentales del tratamiento del paciente con diabetes (DM). Un tema, que sorprendentemente a estas alturas aún hoy no está del todo dilucidado y del cúal aún se van publicando resultados que ponen en tela de juicio lo que hasta el momento se ha ido estableciendo como axiomas inamovibles.

En este sentido el porcentaje o cantidad de hidratos de carbono (HC) que serían más convenientes en este tipo de dietas ha ido variando, desde aquellos que establecen porcentajes equilibrados a los más avanzados con dietas muy bajas en HC.
En realidad estas dietas se estructuran en aquellas con 20-50 g/día de HC o menos de un 10% de dietas con contenido calórico de 2000 kcal/día (o dietas muy bajas en HC –DMBHC-, suficientes para producir cetosis); otras con menos de 130 gr HC por día o menos de 26% (dietas con bajo contenido de HC-DBHC) del mismo contenido calórico, a las aquellas con un contenido de un 45% de HC en dietas de 2000 Kcal/día (o equilibradas).

Las evidencias en las DBHC o aquellas con menos de 26% de las calorías en forma de HC, según los resultados de las diferentes revisiones sistemáticas y metaanálisis, han dado resultados variables, que achacan a que en ciertos estudios se incluyen dietas con ingestas de HC moderadas, que los objetivos que se evalúan son exclusivamente objetivos intermedios, sean lipídicos… o que con criterios estrictos y seguimientos de más de tres meses habrían pocos estudios, no más de 10 ensayos clínicos (ECA) que procesar en los metaanálisis. A su vez no existen análisis sobre resultados finales como las tasas de remisión de la DM con dichas dietas.

El objetivo de este análisis que comentamos fue en este sentido, el de determinar la eficacia y seguridad de las dietas DBHC y DMBHC en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) según una metodología de revisión sistemática con metaanálisis sobre estudios identificados en bases de datos médicas por CENTRAL, Medline, Embase, CINAHL, CAB, y fuentes de literatura gris hasta agosto del 2020.

Los estudios deberían ser ECA aleatorizados de al menos 12 semanas realizados en personas adultas con DM2.
El objetivo primario fueron las tasas de remisión de la DM2 con este tipo de dietas (HbA1c inferior a 6,5% con o sin medicación antidiabética), pérdida de peso, HbA1c, glucosa basal (GB) y efectos adversos.
Los objetivos secundarios tuvieron que ver con la calidad de vida y los datos de bioquímica sanguínea.

Se identificaron 14.759 citaciones de las que se descacaron 23 ECA o 1.357 individuos, entendiendo que el 40,6% de los resultados tuvieron un bajo riesgo de sesgos. El 52% utilizaban la DMBHC y como comparador dieta control que en el 78% fue una dieta baja en grasas. La edad media de los pacientes estuvo entre 47-67 años y el rango de tratamiento fue desde los 3 meses a los dos años.

A los 6 meses las DBHC en comparación con las dietas control alcanzaron tasas de remisión de la DM2 (según la anterior definición) en 8 ECA (264 individuos) de (76/133 -57%) frente a 41/131 -31%); diferencia de riesgo de 32% (IC 95% 17 a 47, p inferior a 0,001, coeficiente de heterogeneidad -I2 58%).
En el caso que en la definición de remisión se añadiera la ausencia de medicación las diferencias se redujeron a un no significativo 5% frente a la dieta control, y menores cuando los pacientes utilizaban insulina (INS). A los 12 meses las diferencias en la remisión de la DM2 fueron ridículas. Del mismo modo, las mejorías evidentes en la pérdida de peso, triglicéridos, y sensibilidad a la INS a los 6 meses se redujeron sensiblemente a los 12 meses.

Comparando subgrupos entre la DBHC con la DMBHC sorprendentemente esta última fue menos efectiva que la DBHC en la pérdida de peso a los 6 meses, algo que se explicaría por la distinta adherencia a la dieta. Con todo las DBHC tuvieron una pérdida media de peso frente a dieta control de 3,46% kg a los 6 meses que prácticamente desapareció a los 12 meses. Aquellos con una buena adherenia a la DMBHC tuvieron mayor redución del peso (4,47 kg) a los seis meses frente al 0,55 kg de aquellos pacientes menos adherentes.

En cuanto a las reducciones de la HbA1c y de la GB siguieron la misma tónica, importantes reducciones a los 6 meses que desaparecían a los 12 meses.
En cuanto a la calidad de vida no se observaron diferencia a los 6 meses aunque si a los 12 meses. En sentido contrario no hubo diferencias importantes en efectos adversos, salvo en los lípidos, fueran los triglicéridos (TRIG) y el LDL-colesterol (LDL-c) a los 12 meses de seguimiento.

Según esto habrían una moderadas evidencias que mostrarían que en pacientes con adherencia a la DBHC a los 6 meses tendrían mayor probabilidad de remisión de la DM2 sin consecuencias adversas destacables algo que se perdería con el tiempo aunque probablemente se mantendría la mejora en los niveles de TRIG; aunque existen evidencias de que podría empeorar la calidad de vida y el LDL-colesterol sanguíneo. Aspecto este último que podría relacionarse con los resultados de ciertos metaanálisis que las relacionan con un aumento de la mortalidad.

Todo ello que se mantenga el debate sobre su eficacia, seguridad y satisfacción del paciente a largo plazo.

Joshua Z Goldenberg, Andrew Day, Grant D Brinkworth, Junko Sato, Satoru Yamada, Tommy Jönsson et al. Efficacy and safety of low and very low carbohydrate diets for type 2 diabetes remission: systematic review and meta-analysis of published and unpublished randomized trial data. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4743 (Published 13 January 2021)

20 de enero de 2021

Efectividad de gliclazida versus sitagliptina después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Efectividad comparativa de gliclazida versus sitagliptina como tratamiento de segunda línea después de la metformina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La metformina (MET) se mantiene como terapia de elección al inicio del tratamiento en el paciente con Diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Cuando fracase la MET en monoterapia la elección de la medicación de segunda línea se tendrá en cuenta en primer lugar los antecedentes cardiovasculares (CV), insuficiencia cardíaca (IC) y renales. Si estos no existen la elección terapéutica se realizará en función de los efectos secundarios tales como la hipoglucemia, la ganancia ponderal, el coste económico y siempre contemplando las preferencias del paciente.

El riesgo de hipoglucemias con sulfonilureas (SU) es bien conocido y a nivel de eficacia parece al menos similar a otras familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Un estudio de cohorte retrospectivo reciente (Khunti K et al) de 10.256 pacientes con DM2 que iniciaron un ADNI de segunda línea entre 2011 y 2014 en Alemania y Reino Unido (UK) encontraron que los fármacos más prescritos fueron las SU que representaron el 40,9% y los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4) el 30,7% como terapia adicional. Ambos en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado una reducción similar del riesgo de eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes de alto riesgo.

La revisión sistemática y un metaanálisis (Chan SP et al) referente a la eficacia y seguridad de la gliclazida de liberación modificada (MR) frente a otros ADNI (SU, IDPP4 y glinidas) concluye que la gliclazida reduce la HbA1c más que otros agentes sin diferencias en cuanto al riesgo de hipoglucemia. En comparación con las otras SU, la reducción de HbA1c con gliclazida no fue más que otras SU (-0,12%; IC 95% -0,25 a 0,01% , P=0,07 , I(2) = 77%) pero el riesgo de hipoglucemias fue significativamente menor riesgo relativo (RR 0,47; IC 95% 0,27 a 0,79, P=0,004, I(2) = 0%).

El objetivo del estudio es comparar la efectividad y seguridad de la gliclacida MR con la sitagliptina en una población del mundo real. Estudio de cohorte retrospectivo (2010 hasta 2019) del registro de pacientes del UK (Clinical practice Research Datalink) que están vinculadas a las estadísticas de episodios hospitalarios. Incluyen pacientes mayores de 18 años con el diagnóstico de DM2 recientemente tratados con gliclacida MR o sitagliptina como tratamiento de segunda línea agregado a MET y con una HbA1c mayor o igual a 7% (53 mmol/mol). Los pacientes se emparejaron 1:1.

El objetivo primario fue el tiempo hasta conseguir el nivel de HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol). Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta una HbA1c inferior o igual a 6,5% (48 mmol/ mol) y tiempo hasta una reducción superior o igual a 1% (11 mmol/mol) de HbA1c de base.

Otros resultados secundarios incluyen la duración del tratamiento (tiempo hasta detener, cambiar o adición de un nuevo fármaco hipoglucemiante) y su persistencia (duración del tratamiento hasta la interrupción o el cambio, independiente del fármaco suplementario hipoglucemiante). También se valoran los eventos hipoglucémicos (episodios severos que resultan en ingreso hospitalario y los episodios severos y no severos registrados en práctica clínica).
Del total de la selección (6.686) después del emparejamiento quedaron 993 pacientes en cada grupo con un duración de tratamiento de hasta 9 años para el análisis de resultados.
Los pacientes tratados con gliclazida MR alcanzaron una HbA1c inferior a 7% (índice de riesgo -HR): 1,35; IC 95%: 1,15-1,57), una HbA1c inferior o igual a 6,5% (HR: 1,51; IC 95%: 1,19-1,92) frente a los tratados con sitagliptina.

También fueron ligeramente más propensos a lograr una reducción de HbA1c mayor o igual a 1% ( HR 1,11;IC 95%: 1,00-1,24).

La durabilidad (rango logarítmico p = 0,135) y la persistencia (p = 0,119) fueron similares entre los dos grupos, mayores o igual a 2,5 años.

En referencia a la durabilidad, la gliclacida ha mostrado mayor tiempo hasta el fracaso que otras SU. Los resultados de HbA1c presentan una diferencia media a favor de gliclacida MR frente a sitagliptina : -0,14% (p=0,011) al año; -0,12% (p=0,017) a los 2 años ; y -0,009% (p= 0,039) a los 3 años.

Los objetivos primarios se mantuvieron en los subgrupos de origen étnico, la HbA1c inicial, edad y presencia de enfermedad renal.
Presenta un efecto mayor de gliclacida MR frente a sitagliptina en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) basal (HR 1,73; IC 95%: 1,28-2,34) frente con aquellos sin ECV (HR 1,23; IC 95%: 1,02-1,47).

Los acontecimientos hipoglucémicos fueron poco frecuentes (23 eventos graves y no graves en total; tasa de incidencia de 3,7 por 1.000 pacientes- año), con 4,7 y 2,6 acontecimientos por 1.000 pacientes-año con el tratamiento de gliclacida MR y sitagliptina respectivamente.

El estudio como señala el autor presenta limitaciones: al tratarse de un estudio del mundo real y el no ser intervencionista, la calidad de los datos de los resultados y otras co-variables. Usar la HbA1c cómo objetivo. Las dosis de MET tampoco se han registrado bien par la mayoría de participantes. El peso y el índice de masa corporal (IMC) no se registró en el tiempo lo que impidió el análisis de diferencia en estos resultados. Los registros de las hipoglucemias en la práctica clínica frente a los de hospitalización. No se midió directamente la adherencia a la medicación.

En conclusión un estudio del mundo real proporciona evidencia de que la gliclazida MR tiene un papel no despreciable en la práctica clínica. Un fármaco más eficaz que la sitagliptina para reducir la HbA1c, con una durabilidad y persistencia similares y bajas tasas de hipoglucemias, con sus limitaciones.

Debemos mencionar que esta investigación fue apoyada por el laboratorio Servier (Francia) con dos autores de su departamento médico.

Zaccardi F, Jacquot E, Cortese V, Tyrer F, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Comparative effectiveness of gliclazide modified release versus sitagliptin as second-line treatment after metformin monotherapy in patients with uncontrolledtype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12):2417-2426. doi: 10.1111/dom.14169. Epub 2020 Sep 9. PMID: 32761768.

Khunti K, Godec TR, Medina J, et al. Patterns of glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus initiating second-line therapy after metformin monotherapy: retrospective data for 10 256 individuals from the United Kingdom and Germany. Diabetes Obes Metab. 2018;20(2):389-399.

Chan SP, Colagiuri S. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and hypoglycemic safety of gliclazide versus other insulinotropic agents. Diabetes Res ClinPract. 2015;110(1):75-81.

17 de enero de 2021

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido, un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post, pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales; y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al).

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días, trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC, mantuvo los beneficios de clase en la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04).

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001). Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM 0,50 (IC 95% 0,35–0,72).

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

13 de enero de 2021

Uso de Sotagliflozina en pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La eficacia y seguridad de los diferentes fármacos para combatir la diabetes (DM) es uno de los temas que más revuelo causan entre los que nos gusta el estudio del paciente crónico. Son los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) los que nos señalan (en gran medida y al menos de una forma inicial) hacia dónde debemos seguir con los tratamientos para buscar el mayor beneficio posible de nuestros pacientes.

Con respecto de la Sotagliflozina (en adelante SOTA) ya hemos hablado otras veces en este blog . Y es que este inhibidor de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 1 y 2 (iSGLT-1/2) ya ha sido estudiado en su adición a la insulina (INS) para el manejo de pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). La inhibición del SGLT2 hace que se aumente la excreción de glucosa por orina, pero la inhibición del SGLT1 disminuye la absorción gastrointestinal de glucosa y reduce las glucemias postprandiales (GPP). La investigación sobre este grupo farmacológico (iSGLT2) nos ha traído grandes avances en los últimos años; y por tanto, continuar con el estudio de uno de sus miembros, siempre es interesante.

El estudio que hoy comentamos es un análisis sobre el uso de SOTA en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), enfermedad renal crónica (ERC) y factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Para ello, los autores han realizado un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico y doble ciego sobre 10.584 pacientes con DM2 y ERC, independientemente de su albuminuria, a los que se les ha asignado aleatoriamente SOTA 200mg diarios (incrementando hasta 400mg) o placebo. El paciente tipo fue un varón de 69 años con una HbA1c de 8,3%, con obesidad y un filtrado glomerular (FG) entre 45 y 60 ml/min/1,73m2. El 55% de los paciente utilizaban metformina (MET) de base y un 63% INS. -Quizá este último se distancia del porcentaje real de pacientes que presentan INS.- El seguimiento medio de los pacientes fue 16 meses.

El objetivo principal del estudio era demostrar que la SOTA no es inferior a placebo con respecto a la incidencia de eventos isquémicos, y superior a la incidencia de eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca (IC). Además, los autores trataron de estudiar una posible reducción en el número total de muertes por causas cardiovasculares (MCV), y la hospitalización y las visitas a urgencias por IC. La realidad es que los objetivos del estudio tuvieron que ser modificados por la pérdida de fondos para llevar a cabo la investigación.

El objetivo principal fue, finalmente, el compuesto por el número total de MCV, hospitalización por IC y visitas a urgencias por IC, donde se obtuvo una mejora de los eventos con un hazard ratio (HR) 0,74 (IC 95% 0,63-0,88). Los datos arrojaron, igualmente, diferencias significativas para el objetivo compuesto por el número total de hospitalizaciones por IC o visitas a urgencias por IC, HR 0,67 (IC 95% 0,55-0,82). Con respecto a la mejora de eventos cardiovasculares mayores (EvCV), la SOTA presentó un número total de eventos inferior a placebo, HR 0,77 (IC 95% 0,65-0,91). No obtuvieron resultados estadísticamente significativos la MCV, la mortalidad por cualquier causa (MCC), ni la mejora de eventos renales compuestos (descenso de un 50% del FG mantenida, entrada en diálisis, trasplante renal o la entrada en ERC estadio V).

Aunque no se obtuvieron diferencias importantes en cuanto al número de eventos adversos, los pacientes tratados con SOTA presentaron una mayor incidencia de diarrea (8,5% vs 6,0%), cetoacidosis diabética (CAD) (0,6% vs 0,3%) e infecciones genitales (2,4% vs 0,9%). La más frecuente de ellas, la diarrea, era esperable tratándose de un iSGLT-1. El aumento de incidencia de CAD, ya había sido descrita en estudios previos y además hizo saltar las alarmas en agencias como la FDA (Food Drug Administration) quien se opuso a su aceptación e introducción en el mercado.

En conclusión, la SOTA ofrece mejoras en el evento compuesto por el número total de MCV, hospitalización por IC y visitas a urgencias por IC. Por el contrario, no difiere del placebo en cuanto a los eventos renales, la MCV o la MCC.

La pérdida de fondos y la finalización prematura de este estudio afecta sin duda a su validez interna y por tanto, estos datos deben ser tratados con cautela y con cierto recelo. Aunque actualmente la SOTA ha sido estudiada para el tratamiento de los pacientes con DM1 y ya está aprobada en Europa en adición a la INS, conocemos poco de su efecto en pacientes con DM2. Este año ya hemos visto finalizado prematuramente otro estudio con SOTA por falta de fondos, el SOLOIST-WHF (Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure). Esperemos que se puedan retomar en algún momento y podamos conocer realmente los beneficios de este iSGLT-1/2.

Cuídense mucho.

Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al; SCORED Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Nov 16. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186.

Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR, et al. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Dec 14;377(24):2337-2348. doi: 10.1056/NEJMoa1708337.

Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al; SOLOIST-WHF Trial Investigators. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 16. DOI: 10.1056/NEJMoa2030183.

https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM629485.pdf

10 de enero de 2021

¿Nos fiamos de la fracción de eyección en la clasificación de la insuficiencia cardíaca?

A veces es interesante relativizar los conceptos, pues tendemos a clasificar los síndromes clínicos como si fueran entidades absolutas que precisan tratamientos específicos. Ha ocurrido con la diabetes (DM) tanto en su diagnóstico (límites bioquímicos a partir de los que se define la entidad) como en su clasificación etiológica (insulinorresistencia frente a alteración de la célula beta pancreática o frente al trastorno inmunológico) y en otras muchas enfermedades fuera el campo cardiovascular (CV). Y también ocurre con la insuficiencia cardíaca (IC) de la que la fundación de la redGDPS tiene un algoritmo reciente del que dimos cuenta hace escasos días. Y es que nuestra práctica asistencial nos lleva a la simplificación y con ello a crear árboles de decisión aún cuando todos los síndromes no sean ni blancos ni negros si no que se muevan en un colorímetro de grises.

Hablamos del Consenso de la American Heart Association (AHA) junto con la Heart Failure Society of America (HFSA) sobre la IC en la DM2 y que en el paciente con la DM existiría una IC más prevalente (10%) y específica que en otros pacientes, la conocida como IC con fracción de eyección (FE) reducida (ICFER). Una entidad que se ha puesto en boga recientemente habida cuenta que se han publicado estudios sobre nuevas moléculas que muestran sus beneficios clínicos y en el pronóstico de la misma.

Este hecho ha creado la impresión de que el fenotipo de la IC en forma de FE es fundamental cara el manejo de esta entidad.
Las categorías se basan en: la ICFER cuando la FE es inferior al 40%, la IC con FE preservada (ICFEP) cuando la FE es ≥50% o más recientemente se habla de la IC con FE en rango medio, cuando ésta se encuentra entre 40-49%.

Según comentan los autores las diferentes categorías de IC según el % de FE estarían tan introducidas en la práctica médica que influyen en la manera de realizar los diferentes ensayos clínicos aleatorizados (ECA), en los criterios de reintegro de los medicamentos o dispositivos en ciertos países y en como se describe la clínica de las diferentes IC.

Según éstos la FE tiene la ventaja de permitir su identificación fácil por técnicas de imagen, pero no fue diseñado como una forma de fenotipar a todos los pacientes afectos de IC.
Según estos autores utilizar la FE como una manera de fenotipar la IC estaría lleno de problemas.

1.- La FE no es muy reproducible teniendo amplias variaciones según las distintas modalidades de imagen

2.-La FE puede cambiar en un mismo paciente, por ejemplo tras una intervención, una enfermedad intercurrente, o cambios en el ritmo cardíaco

3.- La FE puede mejorar significativamente en la ICFER con tratamientos mediante betabloqueantes, o inhibidores de la neprilysina del receptor de la angiotensina (ARNI). Además, éstos (ARNI) parecen que benefician a todo el espectro de IC, no solo aquellos con ICFER.

Y es que entienden que la FE no es fisiopatológicamente específica pues solo reflejaría el volumen telediastólico generado por la remodelación cardíaca, sea dilatación, fibrosis o hipertrofia. De ahí que la clasificación de los pacientes utilizando la FE carece de fundamento fisiopatológico para añadirle un tratamiento específico.

El objeto de este artículo es discutir el trabajo según los datos proteómicos provenientes del estudio de Adamo et al (del mismo número de la revista) según los diferentes subtipos patofisiológicos según las FE, habida cuenta las limitaciones de ésta.

En este se buscaron firmas proteomicas específicas según las diferentes categorías de FE, sea ICFER, ICFEP o intermedia al tiempo que buscaban encontrar diferencias moleculares entre aquellos con IC fuera isquémica o no isquémica.

Para ello utilizaron una tecnología proteómica basada en alto contenido en aptámeros (Slow Off-rate Modified Aptamer, SomaLogic, Boulder, Colorado “SOMAscan”) con la que evaluar el proteoma (concentraciones relativas de 1.129 dianas proteínicas) de manera imparcial, de individuos con IC, según la edad, sexo e IC con FE de diferentes grupos. A partir del Registro de IC de la Universidad de Washington se identificaron pacientes según su edad y sexo según las tres categorías de IC por FE: 47 con ICFER, 43 con ICFEP y 83 pacientes con la FE intermedia. Apareados según sexo y edad en grupos.

Según éste, encontraron que tanto la ICFER, ICFEP o intermedia tenían variaciones específicas en las proteínas circulantes que reflejaba la distinta fisiopatologías. El análisis bioinformático reveló que existían contextos biológicos que eran exclusivos de los pacientes con la ICFER, ICFEP o la IC con FE intermedia.
Análisis comparativos entre la IC con FE intermedia que mejoraban de su FE del ventrículo izquierdo (VI) y de pacientes con IC con FE intermedia que no cambiaban su FE, mostraban diferencias marcadas entre dichas poblaciones indicando que aquellos que se recuperaban de su FE eran más parecidos a los pacientes con ICFEP que a aquellos pacientes con ICFER.

Además se encontraron diferencias marcadas en las firmas proteómicas entre los pacientes con IC debidas a isquemia frente a aquellos que no.
Concluyen que sería posible utilizar estas técnicas proteómicas en combinación con la evaluación de la FE del VI con las que identificar más fielmente aquellos fenotipos específicos de IC y con ello aplicar decisiones terapéuticas más concretas.

Ello mostró como en la IC convergen diferentes vías biológicas en donde la FE de VI no sería la variable determinante ni dominante; si bien es cierto que existen firmas proteomicas dominantes en cada categoría de FE como detallan, sobre todo entre la ICFER, y la ICFEP. Aún así hubo variaciones dentro de las mismas categorías sin que se encontrara una firma proteínica que implicara una vía específica en cada categoría de FE.
Unas variaciones proteínicas que no pasaron del 1% según las categorías de FE; que sin embargo contrastaban con el 15% de variación entre la IC isquémica frente a la no isquémica.

Comentan que la gran variabilidad en las respuestas biológicas entre los pacientes de cada una de las categorías de FE podría explicar la alta variabilidad en las respuestas de las intervenciones farmacológicas que se encuentran en los ECA, y de ahí la dificultad de encontrar terapias efectivas en cada uno de los pacientes con ICFEP.
Capítulo a parte son las IC de causa isquémica cuyo perfil proteómico (señalización de factores de crecimiento…) es distinto a aquellas IC de causa no isquémica, y en las que por ello la revascularización o el implante de un desfibrilador sería especialmente efectivas.

Y por otro lado aquellas IC con FE intermedio a consecuencia de mejorías en la función del VI de ICFER previas tendrían firmas proteómicas distintas de aquellos con IC con FE intermedio pero de otras causas. O en las miocardiopatías dilatadas…

El futuro pasa por identificar diversos biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes según causas subyacentes (isquémicas, valvulares, factores de riesgo CV..) que permitan evitar las limitaciones inherentes a su clasificación fenotípica por su FE y su inclusión en ECA con los que estudiar los fármacos más efectivos en cada situación.

Y es que hay que tener en cuenta, concluyen, que entre el 25-65% de las FE de las IC se encuentran en una transición dinámica, con lo que lo más importante para mejorar la precisión en la identificación de los pacientes sería la búsqueda de las causas de su IC y con ello su tratamiento al efecto que se permitan una remodelación inversa del miocardio.

En artículo es accesible libremente a partir de medscape.

Peter P Liu , Mohammad Al-Khalaf , Alice Blet. Time to Reframe Ejection Fraction in Light of New Pathophysiological Insights Into Heart Failure. J Am Coll Cardiol . 2020 Oct 27;76(17):1995-1998. doi: 10.1016/j.jacc.2020.09.012. PMID: 33092735 DOI: 10.1016/j.jacc.2020.09.012

Luigi Adamo, Jinsheng Yu, Cibele Rocha-Resende, Ali Javaheri, Richard D Head, Douglas L Mann. Proteomic Signatures of Heart Failure in Relation to Left Ventricular Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol . 2020 Oct 27;76(17):1982-1994. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.061.PMID: 33092734 PMCID: PMC7584807 (available on 2021-10-27) DOI: 10.1016/j.jacc.2020.08.061

Algoritmo para el manejo de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes tipo 2
https://www.redgdps.org/algoritmoic/algoritmo_Insuficencia_Cardiaca_DM2_ESP.pdf

Francisco Manuel Adán Gil, Joan Barrot de la Puente, Ana María Cebrián-Cuenca, Josep Franch-Nadal, José Luis Pardo Franco, Manuel Antonio Ruiz Quintero, José Luis Torres Baile. Algoritmo de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Práctica 2020;11(04):117-162. doi: 10.26322/2013.7923.1505400572.03

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.

9 de enero de 2021

El primer glucagón de administración nasal

Es bien sabido que el glucagón es una hormona producida por las células alfa del páncreas cuya acción principal es la de incrementar la gluconeogénesis hepática (degrada el glucógeno liberando moléculas de glucosa), una acción especialmente útil en el paciente con diabetes (DM) (básicamente en tratamiento con insulina –INS) pues en el caso de hipoglucemia grave su administración permite la reversión de este estado incrementando la glucemia.

Se utiliza en casos en el que el enfermo o está inconsciente o no es posible ingerir glucosa por vía oral.

La única presentación hasta este momento ha sido el glucagón inyectable, el conocido como GlucaGen Hypokit ® 1 mg, que se inyecta en una dosis (1 ml) en adultos, y la mitad de dosis (0,5 ml, existe una marca) en niños menores de 8 años con un peso inferior a 25 kg. Para su administración debe componerse (mezclar el agua de la jeringa con el polvo del vial) por lo que obliga a un aprendizaje por parte de los miembros de la familia o conocidos que en un momento determinado lo utilizarán.

Sin embargo, hace alrededor de un año que la Comisión Europea autorizó la comercialización del glucagón nasal. Una vía de administración más cómoda y por lo que leemos igual de eficaz que el glucagón inyectable y con una reversión de la glucemia media similar a éste. Así el 100% de los episodios de hipoglucemia grave los pacientes despertaron o regresaron al estado normal a los 15 minutos después de la administración de dicho fármaco. Teniendo esta presentación como principal ventaja que no precisa entrenamiento previo del personal que tiene que utilizarlo.

Leemos en la información del producto que según los estudios precomercialización del fármaco, la administración nasal de 3 mg de glucagón polvo nasal en pacientes adultos con diabetes tipo 1 (DM1), incrementa los niveles de glucosa a los 5 minutos. A los 10 minutos, el nivel de glucosa media fue superior a 70 mg/dl (3,9 mmol/l). Siendo el nivel medio máximo de glucosa de 140 mg/dl (7,8 mmol/l).

El glucagón para administración vía nasal (BAQSIMI®) a partir de polvo seco viene en forma de dispositivo precargado (unidosis) con 3 mg de glucagón que no precisa reconstituirse previamente para inhalarse.

La indicación, según el fabricante, es en el tratamiento de la hipoglucemia grave en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años con DM. No requiriendo ajuste de dosis según la edad.También indican que la congestión nasal, la coriza común no afecta a la farmacodinamia del glucagón en polvo nasal.

https://cima.aemps.es/cima/dochtml/p/1191406001/P_1191406001.html

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/baqsimi-epar-product-information_es.pdf

6 de enero de 2021

COVID 19: ¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

¿El tratamiento con sitagliptina reduce de la mortalidad por COVID-19?

Una lectura crítica de dos estudios.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Hoy comentamos una editorial de la revista Diabetes Care sobre dos artículos publicados en la misma que comunican reducciones de mortalidad con inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) en pacientescon diabetes de tipo 2(DM2) hospitalizados por Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).

El primer artículo de Solerte et al describe una reducción (ya comentado en noviembre en este blog) de mortalidad mayor del 50% en 338 pacientes con DM2 hospitalizados con neumonía durante la ola inicial de COVID-19 al añadir sitagliptina a la terapia con insulina en comparación con terapia insulínica sola.

En el otro trabajo Mirani et al analizaron 385 pacientes hospitalizados por COVID-19, de los cuales 90 tenían DM2. Además de los predictores de mortalidad ya conocidos (hipertensión, cardiopatía isquémica, enfermedad renal crónica, etc.), también detectaron que la insulina (INS) estaba asociado a una mortalidad tres veces mayor. Por el contrario, el tratamiento con iDPP-4 estaba asociado con una mortalidad significativamente menor: Hazard Ratio (HR) 0,13 (IC del 95% 0,02-0,92) después del ajuste por edad y sexo.
Dada las altas tasas de mortalidad de la COVID-19 y la falta de herramientas terapéuticas contrastadas es obvio que cualquier dato esperanzador tendrá una amplia repercusión. Pero en el caso de estos dos estudios los datos son tan llamativos que sorprenden. De hecho, hasta ahora no se han detectado efectos tan espectaculares con ningún otro tratamiento como antivirales o corticoides. Por lo tanto, nos plantean la duda de si los datos son lo suficientemente sólidos como para justificar cambios en el tratamiento de los pacientes con COVID-19. Si estudiamos los informes de Solerte y Mirani se pueden encontrar llamativas deficiencias:

En el estudio de Solerte no hay una asignación aleatoria al tratamiento con sitagliptina, ni había un grupo control o cualquier intento de cegamiento. La adicción de sitagliptina a la INS aparentemente fue impulsada por publicaciones previas que insinuaban un efecto antiinflamatorio de los iDPP-4. Parece que esta hipótesis era popular entre los investigadores ya que algunos autores del artículo de Solerte también habían contribuido en las publicaciones previas, que por otra parte, nunca reportaron ensayos (ni siquiera informes de casos) en pacientes humanos. En segundo lugar, la recopilación de datos no fue completa: faltaban entre el 30% y el 40% de resultados secundarios importantes (necesidad de cuidados intensivos, respiración mecánica, oxigenación extracorpórea). Aun así, la influencia de la sitagliptina en estos resultados secundarios cualitativa y cuantitativamente correspondía al grado de reducción de la mortalidad. A juzgar por la comparación de las cifras y los porcentajes, no todas las características basales estaban disponibles para todos los pacientes. Quedan dudas sobre si las condiciones basales eran realmente comparables entre los dos subgrupos.

El estudio de Mirani et al es bastante diferente. Es una serie de casos donde la información clínica ha sido cuidadosamente examinada en busca de asociaciones uni y multivariantes entre las condiciones basales y la mortalidad. Basándose en un pequeño número de pacientes: 1 de cada 11 pacientes tratados con iDPP-4 murieron en comparación con 37 de 79 pacientes que no reciben tratamiento con iDPP-4. Los autores destacan que el tratamiento preexistente con INS (posiblemente pacientes están en etapas avanzadas de DM2) empeoró la mortalidad, pero el tratamiento con los iDPP-4 parecían mejorar los resultados llamativamente. El tratamiento con iDPP-4 se asoció con un número de condiciones basales que predijeron resultados favorables. Por lo tanto, la evidencia de que los iDPP-4 reducen la mortalidad puede describirse tan solo como sugerente.

La difusión de las conclusiones por Solerte y Mirani plantea la cuestión de si está justificado rebajarlos estándares científicos con el fin de informar de cualquier potencial avance en el tratamiento de esta nueva enfermedad. A favor, está la tesis de que un rápido intercambio científico, incluso de hallazgos preliminares, puede acelerar el desarrollo de estrategias que potencialmente salven vidas. Por otro lado, la publicación temprana, antes de una evaluación científica rigurosa, puede provocar decisiones terapéuticas erróneas arriesgándose a consecuencias perjudiciales.

Tenemos varios ejemplos recientes con noticias referentes a esta misma pandemia: A la hidroxicloroquina se le presentó como un fármaco útil contra la COVID-19 pero finalmente la incorreción de estas afirmaciones llevo a retractarse en el Lancet. Asimismo, un informe sobre posibles efectos dañinos de los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECAS) y los Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA-2), publicado en el New England Journal of Medicine, tuvo también que retractarse5. Es razonable que los autores y las revistas se esfuercen por la rápida difusión de nuevos hallazgos, y producto de las prisas, los análisis sean menos rigurosos de lo que lo se harían en circunstancias normales. Aunque la situación generada por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2)/COVID-19 es una prioridad indiscutible, es crucial no dejarse llevar por las emociones con observaciones demasiado preliminares.

Y respecto a la pregunta de si la información publicada por Solerte y Mirani es suficiente para recomendar tratar con sitagliptina a los DM2 con COVID-19. La respuesta está en el difícil equilibrio beneficio/daño. Reducir la mortalidad es un objetivo prioritario y los iDPP-4, hasta ahora, han demostrado ser bien tolerados y seguros, pero de ahí a afirmar que reducen la mortalidad en los pacientes con COVID-19 hay un trecho.

Ciertamente, ambas publicaciones son interesantes en cuanto que generan una interesante hipótesis: reducir la mortalidad con sitagliptina. Pero el rigor científico nos exige contrastar estos hallazgos y para ello sería recomendable realizar ensayos clínicos de alta calidad: bien diseñados, aleatorizados y prospectivos.
Si de una forma científica se ratifica el beneficio de la sitagliptina (o los iDPP-4 en general) en el paciente COVID-19 los estudios de Solerte y Mirani estarán en lo cierto y reforzaría la justificación de la publicación de los datos de estos estudiosa pesar de sus limitaciones y defectos.

1.-Nauck M, Meier J. Reduced COVID-19 mortality with Sitagliptin treatment? Weighing the dissemination of potentially lifesaving findings against the assurance of high scientific standards. Diabetes Care. 2020 Dec;43(12):2906-2909. doi: 10.2337/dci20-0062.https://doi.org/10.2337/dci20-0062.

2.-Solerte SB, D’Addio F, Trevisan R, et al. Sitagliptin treatment at the time of hospitalization was associated with reduced mortality in patients with type 2 diabetes and COVID-19: a multicenter, casecontrol, retrospective, observational study. Diabetes Care 2020 Dec; 43(12):2999-3006. doi: 10.2337/dc20-1521.

3.-Mirani M, Favacchio G, Carrone F, et al. Impact of comorbidities and glycemia at admission and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in patients with type 2 diabetes with COVID-19: a case series from an academic hospital in Lombardy, Italy. Diabetes Care 2020 Dec;43(12):3042-3049. doi: 10.2337/dc20-1340.

4.-Mehra MR, Ruschitz kaF, Patel AN. Retractiond Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinationalregistry analysis. Lancet 2020;395:1820.

5.-Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, PatelAN. Retraction: Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl JMed. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621. N Engl J Med 2020;382:2582.

3 de enero de 2021

La ingesta de alimentos con alto índice glucémico en los niños varía según las razas

La ingesta de alimentos con alto índice glucémico en los niños varía según las razas

Sobre las bebidas azucaradas -BA- hemos hablado largo y tendido y de forma periódica desde que se inició este blog, habida cuenta que, como vimos, es causa directa de la obesidad y consecuentemente de la diabetes tipo 2 (DM2). Comentamos como el consumo diario per cápita diario de hidratos de carbono (HC) refinados en los países occidentales se ha ido incrementando; siendo paradigmático como EEUU ha aumentado de 64,4 a 141,7 kcal entre 1970 y 2006, llegando en ciertos países (Méjico) a constituir más del 12% de las calorías ingeridas. Las BA se han posicionado como la primera fuente de HC refinados en la dieta del ciudadano de EEUU.
También vimos como según datos de la National Health and Nutrition Examination (NHANES), la más conocida encuesta americana poblacional, Yang et al asociaron un aumento de la mortalidad cardiovascular (MCV) en aquellos ciudadanos de EEUU que más azúcar añadido tenían en su dieta. Y también según los datos de la cohorte poblacional americana la Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) y utilizando cuestionarios de frecuencia alimentaria validados,se demostró que el consumo alto de HC refinados (refrescos o zumos) frente a unbajo consumo generaba un hazard ratio (HR) de mortalidad por enfermedad coronaria 1,44 (IC 95% 0,97-2,15) y de muerte por cualquier causa (MCC) de 1,14(IC 95% 0,97-1,33). Mostrándose el consumo de azúcar como una variable continua, de modo que por cada 12 onzas de zumo de frutas consumido existiría un exceso de riesgo de MCC de un 24%, no diferenciando entre los BA de los zumos de frutas.
También comentamos como en un metaanálisis de Malik VS et al se observó como en el cuartil de más alta ingesta de BA se generó un exceso de riesgo del 20% de síndrome cardiometabólico (SM) y del 26% de desarrollo de DM2 frente a aquellos de menor ingesta.

**Hoy hablamos del consumo de azúcar en los niños, en concreto en los niños de EEUU. Un colectivo sobre el que van dirigidos numerosos programas poblacionales para evitar su consumo en dicho país. La realidad es que existen diferencias claras según el origen y la raza de los niños en cuanto a los parámetros de obesidad (diferencias antropomórficas, porcentaje de grasa corporal y de masa muscular), de la dieta y de la actividad física, sean blancos no hispanos, hispanos, negros o niños asiáticos americanos. En este sentido la obesidad sería más alta entre los hispanos en EEUU, aunque en mi opinión al margen de causas culturales existiría un sustrato genético (insulinorresistencia); y menor entre los niños asiáticos americanos.
Con todo, tanto los niños hispanos como los asiáticos serían los que tendrían mayor riesgo de presentar enfermedad esteatohepatica no alcohólica y de problemas cardiometabólicos a lo largo de su vida.
Sobre estos grupos de niños no hay muchos estudios al respecto. Si bien se apunta que tanto los alimentos con mayor carga de sodio o refrescos azucarados son distintos entre los asiáticos y los hispanos que aquellos no hispanos blancos o negros americanos.
Al parecer las políticas y programas en este aspecto no son equitativas en fondos ni en su implementación lo que conduce a incrementar aún más las diferencias en la nutrición y la obesidad entre los hispanos y los niños asiáticos del resto de niños americanos.
En este aspecto el azúcar añadido sería el principal predictor de obesidad, DM2, enfermedad esteatohepatica no alcohólica y de SM.
Las BA se componen de sacarosa –“sucrose”- jarabe de fructosa, y zumos de frutas concentrados. En este caso, se diferencian los azucares añadidos de los que intrínsecamente se encuentran en los alimentos (lactosa en la leche, o fructosa en el zumo de fruta natural). Otros azúcares como los provenientes de los productos integrales también elevan el índice glucémico (IG) y pueden contribuir a aumentar el riesgo de DM2, de SM o de hígado graso, y pueden ser alimentos habituales en estas razas.
De ahí que en este estudio se busquen todas las fuentes de alimentos implicada en el riesgo de generar un SM:
1.- Se examinan las diferencias étnicas en la cantidad de calorías consumidas en forma de azúcares añadidos.
2.- Se valoran los alimentos con alto IG
3.- Se identifican las 10 fuentes alimentarias más importantes de azúcar añadido y tipos de alimentos con alto IG
4.- Se estratifican los resultados según la etnia de los niños.

Se trata los resultados a partir otra encuesta americana de la NHANES. Un análisis transversal con el que evaluar la nutrición y la salud de la población pediátrica de EEUU, mediante entrevistas en el domicilio y revisión de salud anual.
En este caso se utilizaron los datos provenientes de las encuestas entre el 2011 y el 2016 de niños entre 6-11 años.
En total 3.112 niños del NHANES fueron entrevistados y explorados. La ingesta media se evaluó mediante un modelo estadístico de regresión lineal según etnia.
Según ésta, al contrario de lo que pudiera parecer, los niños asiáticos americanos y los niños mejicanos-americanos son los que ingieren menos azúcar añadido a los alimentos. Sin embargo, los cereales (arroz…) serían las fuentes que más azúcar añadido aportarían a la ingesta.
En los niños asiático-americanos los refrescos no contribuyeron a la ingesta de azúcar añadido como si lo hicieron en otras razas, si bien es cierto que éstos consumieron más alimentos con IG elevado que otras etnias.
Los alimentos de alto IG variaron según las razas, así los mejicanos/americanos ingerían más “burritos o tacos”, mientras otros grupos hispánicos, blancos no hispánicos o negros más pizzas, y los asiáticos/americanos, arroz. En este sentido, ya comentamos en otro post su relación con la DM2, el arroz significaría el 37% del total de alimentos de alto IG en los niños asiáticos.
Concluyen que los alimentos con azúcar añadido y alimentos con alto IG varían en los niños americanos según su etnia o grupo racial.
Existe por tanto un trabajo de sustitución o de reducción de este tipo de alimentos para evitar que esto grupos sean más propensos al SM, la DM2 o el hígado graso.

Rienna GRusso , Brandilyn A Peters , Vanessa Salcedo , Vivian Hc Wang , Simona C Kwon ,Bei Wu 5, Stella Yi. Disparities in Sources of Added Sugars and High GlycemicIndex Foods in Diets of US Children, 2011-2016. Prev Chronic Dis . 2020 Nov5;17:E139. doi: 10.5888/pcd17.200091.

Collin LJ,Judd S, Safford M, Vaccarino V, Welsh JA. Association of Sugary Beverage Consumption With Mortality Risk in USAdults: A Secondary Analysis of Data From the REGARDS Study. JAMA Netw Open.2019 May 3;2(5):e193121. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.3121.

*Detalles sobre la encuesta se pueden consultar en:

https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm

https://www.cdc.gov/nchs/data/series/sr_02/sr02_162.pdf

2 de enero de 2021

Algoritmo para el manejo de la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes tipo 2

Hace escasos días la Fundación de la redGDPS presentó un algoritmo del manejo de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes tipo 2(DM2), realizado por los Drs Francisco Manuel Adán Gil, Joan Barrot de la Puente, Ana María Cebrián-Cuenca, Josep Franch-Nadal, José Luis Pardo Franco, Manuel Antonio Ruiz Quintero, y José Luis Torres Baile.

La IC tal como la definen la American College of Cardiology (ACC), la American Heart Association (AHA) y la European Society of Cardiology (ESC) es un síndrome clínico producido por el deterioro estructural y/o funcional del llenado ventricular o de la eyección de la sangre en el corazón, impidiendo a éste su funcionamiento como bomba y generando los síntomas que todos conocemos.
Su relación con la DM2 es cada vez más conocida y por ello más prevalente (entre un 9-22%), siendo hasta cuatro veces más frecuente que en la población general y como vimos supone un alto coste social y sanitario.

El hecho que en el paciente con DM2 coexistan, al margen del trastorno metabólico, distintas comorbilidades, complica su manejo lo que obliga a un abordaje específico.
Y es que el control metabólico está íntimamente relacionado con la IC, de modo que por cada un 1% del incremento de la HbA1c se incrementa el riesgo de IC entre un 8-38%, tal como vimos cuando hablamos del Consenso de la AHA y la Heart Failure Society of America (HFSA) sobre la IC en la DM2.
Y es que la DM propicia el desarrollo de la IC por la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la dislipemia acompañante y la arteriosclerosis acelerada. En este aspecto, por su papel en la cardiopatía isquémica y la hipertensión arterial y a nivel micro por su acción a nivel celular con la proliferación células musculares lisas, inflamación... Y es que la hiperglucemia genera la glicosilación de los tejidos y con ello la fibrosis incrementado la rigidez miocárdica empeorando la relajación cardíaca. También actúa sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona aumentando la producción de angiotensina II y aldosterona generando, por otro mecanismo, más fibrosis, con ello hipertrofia cardíaca y la disfunción diastólica, algo específico de la DM2.

En este aspecto, el tema específico de la IC con fracción de eyección reducida (ICFER), que se presenta en el 10% de las IC, ha sufrido cambios importantes en su tratamiento con la irrupción de moléculas nuevas que han mejorado su pronóstico.

Todo ello hace que la IC sea un capítulo complicado de modo que todo lo que se haga para simplificar su manejo sea bienvenido. De ahí que disponer de un nuevo algoritmo terapéutico, con el estilo de los anteriores algoritmos circulares, con diferentes entradas para las distintas opciones y de fácil interpretación supone una herramienta necesaria y útil para el médico del primer nivel.

Se puede descargar sin problema desde la web de la redGDPS

Existe un artículo al respecto en la revista Diabetes Práctica.