La dieta vegana permite reducir la resistencia a la insulina

La dieta vegana permite reducir la resistencia a la insulina 

En ocasiones hemos hablado de las diferencias entre las distintas dietas que pueden utilizar los pacientes con diabetes (DM) o sin esta enfermedad. Sus diferencias a la hora de cumplimiento y sus resultados en pérdida corporal, materia grasa, muscular o control glucémico.

En cuanto al tratamiento de la DM solemos fijarnos en el contenido calórico, la cantidad de los hidratos de carbono (HC) ingeridos y el índice glucémico de mismos. Como hemos visto la  proporción de éstos en la dieta, y con ello la cantidad de proteínas y grasas ingeridas, es aún motivo de discusión, así distinguimos en dietas con más o menos HC (hipoglucídicas…), proteínas (hiperproteicas) o grasas (cetogénicas).  Y es que todo está imbricado, de modo que el objetivo de la pérdida de peso puede darse en dietas altas en proteínas o en altas o bajas en grasas, pues todas estas se relacionarían con reducciones en la ingesta de HC.

De los estudios observacionales sabemos que la incidencia de DM tipo 2 (DM2) es menos frecuente que en la población general en aquellos que siguen una dieta vegetariana. Unas tipo de dietas, que sin embargo, son variadas, pues van desde el convencimiento (filosofía vital) no ingieren ningún producto animal (veganas), a aquellas que permiten huevos y leche pero no carne (ovolacteovegetarianas), pescovegetarianas (con pescado) a las semivegetarianas (que comen ocasionalmente algo de carne). 
El común denominador de todas es que se ingiere una alta ingesta de fibra vegetal en forma de  cereales integrales, frutas, verduras, legumbres y frutos secos; con ello consiguen reducir las grasas saturadas y las grasas trans y reducir la absorción de los HC.

Como vimos en un metaanálisis de Schwingshackl L evaluando 56 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o 4.937 individuos con  diferentes dietas (pobres en grasas, vegetariana, mediterránea, alta en proteínas, moderada en HC, baja en HC, paleolítica, o con bajo índice glucémico) concluyó que cualquiera de ellas produciría una reducción de la HbA1c de entre – 0,82 a – 0,47% y de la glucemia basal (GB) entre – 1,61 a – 1,00 mmol/l, frente a dieta control. Según éste análisis  la reducción de la GB sería más pronunciado en la dieta mediterránea (88%), y tras ella la dieta paleolítica (71%) y la vegetariana (63%).

Como comentamos las dietas  vegetarianas, y en concreto la vegana, tiene un comportamiento especial pues su alto contenido en fibra modifica e induce una microbiota intestinal distinta que pudiera tener alguna repercusión en la sensibilidad a la insulina (INS), la pérdida de peso y el control metabólico. Se postula que  el efecto prebiótico de los vegetales incrementa la familia de los bacteroidetes y  la concentración del Faecalibacterium prausnitzii (F prausnitzii) que se alimenta de fibra vegetal (produce ácidos grasos de cadena corta) y que inducía estos cambios.

En una comunicación de Kahleova et al en la reunión anual del 2019 de la European Association for the Study of Diabetes  (EASD ) sobre el análisis de 148 individuos con sobrepeso u obesidad (índice de masa corporal -IMC- de alrededor de 33 kg/m3) sin historia de DM2  aleatorizados a una dieta vegana baja en grasas (n= 73, edad media 53 años, 60% mujeres) o a continuar con su dieta habitual (n= 75, edad media 57, 67% mujeres), ambas sin restricción calórica, demostró como el peso corporal se redujo en el grupo de dieta vegana en comparación con la habitual en –5,8 kg (p inferior a  0,001), supuso una importante pérdida de masa grasa (incluido grasa visceral) y un efecto debido al tratamiento en peso de –3,9 kg (p inferior a  0, 001) (2/3 del peso se debió a la pérdida de grasa corporal). 

De este mismo autor, Hana Kahleova hemos leído un trabajo publicado en  JAMA Netw Open a finales del año pasado. Según éste las dietas basadas en plantas son altas en fibra vegetal pero también bajas en grasas por lo que se ingiere menos energía; y a su vez la reducción en grasas activa el efecto térmico de la comida que supone al menos un 10% de la energía gastada. Este aspecto es importante y no ha sido estudiado convenientemente habida cuenta que en los ECA el grupo control siguen dietas según las directrices del  National Cholesterol Education Program, y por tanto no se trata de individuos sin tratamiento.
Según éste, existen estudios que establecen que los individuos que siguen dietas veganas tiene menos concentraciones de lípidos intramiocelulares en comparación con los que siguen dietas omnívoras, lo que sugiere que al reducir los lípidos hepatocelulares e intramiocelulares se podría incrementar la actividad mitocondrial y el metabolismo postprandial, algo que estaría íntimamente relacionado con la resistencia a la INS y la DM2.

El objetivo de este estudio sería medir los efectos de una dieta vegana baja en grasas sobre el peso corporal, la resistencia a la INS, el metabolismo postprandial, y los niveles de lípidos intramiocelulares y hepatocelulares en individuos adultos con sobrepeso.
Se trata de un ECA a 16 semanas de duración, con diseño paralelo y abierto en adultos entre 25-75 años, con edad media de 54,4 (11, 6) años, el 87% mujeres y con un  IMC entre 28-40,  que fue realizado entre enero del 2017 y febrero del 2019. 
El estudio se hizo siguiendo los criterios del Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT).

En un caso, se les pidió hacer una dieta vegana baja en grasas y en el grupo control no hacer cambios en la dieta. Fueron aleatorizados 1:1 con cuatro replicaciones.
De los 3.115 inicialmente propuestos, solo 244 cumplieron los criterios de inclusión. Se incluyeron a 122 en el grupo de intervención (dieta vegana baja en grasas) y 122 en el grupo control  (sin cambios en la dieta) durante 16 semanas.

En este tiempo se evaluó el peso corporal según una escala al efecto, la composición de la grasa corporal (absorciometría radiológica), la insulinoresistencia según índice de evaluación de la homeostasis y la sensibilidad a la INS según un índice de sensibilidad (PREDIM). Se midió el efecto calórico de la comida mediante un calorímetro indirecto tras tres horas después del desayuno tipo  dieta líquida estandard (720 Kcal). Un subgrupo de participantes (44) se les cuantificó los lípidos intramiocelulares según un espectómetro por resonancia magnética de protones.
Según esto a las 16 semanas y sin restricción calórica el peso corporal se redujo en el grupo de intervención en 5,9 kg (IC 95% 5,0-6,7; p inferior a 0,001).
El efecto térmico del alimento en el grupo de intervención se incrementó en un 14,4% (IC 95% 6,5-20,4; p inferior a 0,001).
El índice de evaluación de la homeostasis se redujo en −1,3 (IC 95% −2,2 a −0,3; p inferior a 0,001) al tiempo que se incrementaba el   PREDIM en 0,9 (IC 95% 0,5-1,2; p inferior a  0,001) en el grupo de intervención. 
Los niveles de lípidos intrahepatocelulares se redujeron en un 34,4% de una media de 3,2% (2,9%) a  2,4% (2,2%) (p =  0,002) y los lípidos intramiocelulares en un 10,4%, de una media de 1,6 (1,1) a  1,5 (1,0) (p =  0,03). 

En el grupo control no se produjo ningún cambio en las 16 semanas.
Se demostró que existía una correlación negativa entre los cambios del PREDIM  con los cambios en el peso corporal (r = −0,43; p inferior a  0,001).
Los cambios en el contenido lipídico hepatocelular e intramiocelular se correlacionaron con los cambios en la resistencia a la INS (en ambos  r = 0,51; p= 0,01).

Según este estudio una intervención en base a alimentos vegetales con reducción en la ingesta de grasas reduce el peso corporal al reducir la ingesta de energía e incrementar el metabolismo postprandial. Estos cambios se asocian con reducciones en la grasa intramiocelular y hepatocelular y aumento de la sensibilidad a la INS.

Hay que puntualizar que se ha demostrado que en individuos delgados con insulinorresistencia una  dieta hipocalórica (1200 Kcal) permite reducir en un 30% los lípidos intramiocelulares y unos 4,1 kg en 9 semanas; sin embargo, en este estudio que comentamos se trata de individuos con sobrepeso sin restricción calórica con una dieta vegana pobre en grasas y que con ello se permiten reducciones de lipidos en un 34% hepatocelulares y un 10% intramiocelulares.

Hana Kahleova, Kitt Falk Petersen, Gerald I Shulman , Jihad Alwarith, Emilie Rembert, Andrea Tura, Martin Hill, Richard Holubkov, Neal D Barnard.  Effect of a Low-Fat Vegan Diet on Body Weight, Insulin Sensitivity, Postprandial Metabolism, and Intramyocellular and Hepatocellular Lipid Levels in Overweight Adults: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open . 2020 Nov 2;3(11):e2025454. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.25454.

Schwingshackl L, Chaimani A, Hoffmann G, Schwedhelm C, Boeing H. A network meta-analysis on the comparative efficacy of different dietary approaches on glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Epidemiol. 2018;33:157-170. doi: 10.1007/s10654-017-0352-x. Epub 2018 Jan 4.

Olfert MD, Wattick RA. Vegetarian diets and the risk of diabetes. Curr Diab Rep. 2018;18:101. doi: 10.1007/s11892-018-1070-9.

Kahleova et al. EASD 2019 Annual Meeting. Presented September 19, 2019. Abstract 700.

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos 

Si hay un tema que nos preocupa es el de la utilización de la insulina (INS) en las personas mayores, y sobre todo con criterios de fragilidad, como vimos en el anterior post. 

El tema de las diferencias entre el riesgo de hipoglucemias por la utilización de INS basales (INSB) sean Human neutral protamine Hagedorn (NPH) o análogos prolongados (INSAL) como las  INS glargina (IGLA) -300 (GLA-300) o degludec-100 (DEG-100) daba la sensación que quedaba claro en edades intermedias pero aún se nos planteaban dudas en los ancianos y sobre todo en aquellos frágiles.

Ya sabíamos de sus diferencias en la reducción  del riesgo de hipoglucemia nocturna; sin embargo, las evidencias no apoyaban que redujeran el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 

Una revisión de la  Cochrane de hace algunos años (2007), y un metaanálisis al efecto (Singh SR et al, 2009) o no encontraron diferencias, o muy pequeñas, entre ambos tipos de INS en las hipoglucemias graves; y el estudio Lipska KJ et al ( JAMA. 2018), que ya comentamos, siguiendo a  25.489 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 60,2 años durante 1,7 años que iniciaron terapia con INS, encontrando una diferencia de eventos hipoglucemicos entre INSAL y INS NPH de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07), que analizados según parejas  por puntuación de propensión (4.428 pacientes) el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. Al año de iniciarse la terapia con INS,  las diferencias ajustadas en HbA1c   fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Con ello quedaba la idea de que en la práctica habitual  la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. 

A partir de aquí, al parecer no existirían ventajas pero si diferencias en los costes entre un tipo u otro de INS. Sin embargo, el rango  de edad del estudio de Lipska et al y de los ECA previos se encontraba entre 55-60 años lo que no reflejaba el comportamiento de las INS en edades más avanzadas, como es el caso de los mayores de 65 años, en los que el riesgo de hipoglucemia es más alto con consecuencias más graves.

Para llenar este vacío de información se planteó un estudio observacional retrospectivo con los datos de Medicare (EEUU) en beneficiarios mayores de 65 años con los que evaluar el riesgo de acudir a los servicios de urgencias o ingresar por  hipoglucemias entre los pacientes mayores con DM2 que iniciaron su insulinizacion con IGLA (407.018)  o DEG-100 (141.588) en comparación con aquellos que lo hicieron con NPH (26.402) entre enero del 2007 y julio del 2019. Fue un estudio realizado siguiendo las indicaciones del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). 

El objetivo primario fue la visita a un servicio de urgencias por hipoglucemia o ingreso por esta causa:

Se utilizó en su análisis un sistema ponderado por puntuación por propensión (Propensity score) con el que calcular mediante un sistema de regresión aleatoria COX las tasas aleatorias tipo hazard ratios (HR). El riesgo de recurrencia de eventos hipoglucemicos se calculó mediante un modelo de Andersen-Gill.

Los 575.008 pacientes que iniciaron una terapia con INS tenían una edad media de 74.9±6,7 años, siendo el 53% mujeres. En las 7347 visitas o ingresos relacionadas con las hipoglucemias, 5194 lo hicieron por IGLA, 1693 por DEG-100 y 460 por NPH en un seguimiento medio en las tres cohortes de 0,37 años (rango intercuartil de 0,20-0,76):

Según este la utilización de IGLA o DEG-100 estuvo asociado con una reducción del riesgo de hipoglucemia en comparación con la NPH, siendo los HR de IGLA frente a NPH de 0,71 (IC 95% 0,63-0,80) y de DEG-100 frente a NPH  de 0,72 (IC 95% 0,63-0,82). En el riesgo del análisis de recurrencia de hipoglucemias los HR fueron parecidos, al tiempo que el efecto protector de los INSAL vario con la edad y desapareció con la utilización de INS prandial concomitantemente.

Según este análisis los pacientes en tratamiento con INSAL en pacientes ancianos estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que requirieran asistencia médica hospitalaria que los que utilizaban NPH, un efecto que desaparecería si se utilizara a la vez INS prandial. En términos absolutos se necesitarían tratar a 154 individuos con IGLA o 167 con DEG-100 en lugar de INS NPH para prevenir un caso de hipoglucemia grave.

En cuanto a las limitaciones del  estudio, el hecho de ser observacional y durante un tiempo limitado podría generar algún sesgo. Las variables socioeconómicas (INS más baratas) tan frecuentes en EEUU, los niveles de Hba1c, o las dosis de INS fueron tenidas en cuenta a la hora a la hora del análisis al utilizar un modelo de puntuación por propension.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2): CD005613. doi:10.1002/14651858.CD005613.pub3

Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(4):385-397. doi:10.1503/ cmaj.081041.

Consenso/actualización del “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”

Consenso/actualización del  “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”

Hace algún tiempo que no hablamos del manejo y  tratamiento del paciente anciano. Y mucho menos de aquel con criterios de fragilidad.

Ya hace tiempo de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del la International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), y del  International Task Force of Experts in Diabetes (2012), que comentamos en este blog, y más recientemente hace dos años de la GPC de la Endocrine Society Americana (2019) en este sentido. Sin embargo, no hablaban específicamente del anciano frágil.

Hoy traemos aquí un consenso/actualización sobre el tema de autores que nos son conocidos. Una actualización del “Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes”, un consenso de expertos que tiene la utilidad de enfocar las evidencias (escasas) justamente en este grupo de pacientes. Se trata de una puesta a punto de una GPC del 2018  de la “UK national collaborative stakeholder initiative” que hemos tenido conocimiento tras leer este consenso-actualización.

La realidad es que las evidencias, aunque pocas, se acumulan  y es interesante relacionarlas con los distintos grados de fragilidad de los pacientes ancianos. Y es que éstos no pueden sustraerse de los objetivos metabólicos y de los tratamientos que vamos utilizando, en donde la desprescripción, más que la intensificación terapéutica, sería el común denominador con el objetivo puesto en la seguridad de estos pacientes.

Lo primero que se recalca es la falta de evaluación sistemática y reglada por los médicos de Atención Primaria (AP) de nuestros pacientes ancianos según los criterios de fragilidad, entendiendo erróneamente (y es algo que en opinión de este bloguero no queda claro en nuestro algoritmo terapéutico) que ancianidad es sinónimo de fragilidad, cuando no es cierto.

Lo segundo, es evitar la inercia terapéutica e ir adaptando nuestras decisiones al contexto cambiante de estos pacientes bajo una visión multifactorial  y/o holística de los mismos. 

Aspectos como la sarcopenia, la insuficiencia cardíaca (IC), la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la incontinencia urinaria, el declinar cognitivo, la depresión, la alimentación, la actividad física, las caídas y fracturas, la disfagia,  las dificultades sensoriales (vista, oído, ...añadido de este bloguero), la inestabilidad (idem)  y la necesidad de una tercera persona que le administre la medicación, deben ser considerados.

Los grados de fragilidad se pueden evaluar según diversos métodos, sean el Frailty Index (eFI), Rockwood scale, o el conocido como “Timed up and Go”,  y los objetivos de tratamiento se adaptarán a éstos.  Y es que  la fragilidad no sería más que una condición del anciano relacionada con una pérdida de las reservas biológicas, de los sistemas orgánicos, que aumenta  la vulnerabilidad fisiológica a la descompensación física y psicológica tras un  evento estresante. La fragilidad no se correlaciona con edad ni es un proceso irreversible, hay que tenerlo siempre en cuenta; al tiempo que debemos tener presente que es el principal factor relacionado con la mortalidad del paciente anciano.

De todas la escalas la  eFI sería la más interesante habida cuenta que nos muestra el “déficit acumulado” según la valoración de  36 déficits, sean síntomas, signos, morbilidades, sentidos...

Otros instrumentos más rápidos y de fácil evaluación es la  FRAIL scale, que con solo con un cuestinario de 5 puntos nos una información validada según diversas poblaciones.
La reevaluación de la fragilidad debe hacerse anualmente y más pronto si existen cambios en la condición del paciente. También recomiendan a los 3 meses de alguna intervención. 

Con ello deben hacerse los cambios en los objetivos y ajuste en el tratamiento prescrito.
Dentro de los objetivos glucémicos, a grandes rasgos, niveles de HbA1c inferiores a 6%  (42 mmol/mol) o superiores a 9% (75 mmol/mol) se asocian siempre con más riesgos que beneficios en las personas mayores. Por el contrario, niveles de HbA1c entre 7,5-8% son seguros y con resultados preventivos demostrados. Sin embargo, siempre se deben tener en cuenta en estos pacientes aquellas situaciones de  “turnover” sanguíneo que puedan alterar esta parámetro, sean sangrado, hemólisis,..relativamente frecuentes en estos individuos. Sin embargo, la idea es alcanzar la normoglucemia con el menor riesgo de hipoglucemia.

En cuanto al repaso del tratamiento, recordad que se debería administrar dietas ricas en proteínas y energía con lo que prevenir la malnutrición y la pérdida de peso.
En cuanto al tratamiento farmacológico existe una tabla (n 3º) explicativa que resume los pros y contras de cada una de las familias de antidiabéticos.

Se mantiene a la metformina (MET) como primer fármaco hipoglucémico a añadir a la modificación de los estilos de vida (MEV), si bien es cierto que no se debe prescribir en insuficiencia renal grave y/o si el filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior a 30 ml/min/1.73 m2, pues aumenta el riesgo de acidosis láctica.  Evaluar la FGe  antes del tratamiento y cada 3-6 meses ajustando la dosis si fuera necesario. Con precaución en la insuficiencia hepática, en la IC descompensada o en la  intolerancia gastrointestinal.

En cuanto a las sulfonilureas (SU) aunque los resultados del CAROLINA (CARdiovascular Outcomestudy of LINAgliptin versus glimepiride in patientswithtype 2 diabetes)  pudieran ser favorables no existió una subpoblación de ancianos frágiles. Existe variabilidad en la duración de las SU, de vida media corta con bajo riesgo de hipoglucemias como la gliclazida o de larga vida como el gliburide (glibenclamida).

Las glitazonas (GTZ), en concreto al pioglitazona (PIO) tendría un buen perfil cardiovascular (CV) en el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculocerebral (AVC) pero persiste el riesgo de incrementar la hospitalización por IC.  El riesgo de cáncer de vejiga deberá tenerse en cuenta en aquellos con antecedentes y el riesgo de fracturas osteoporóticas limita su prescripción en personas ancianas. A su vez incrementa  el peso corporal.

Los  inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana  (IDPP4) tendrían menos efectos secundarios que los anteriores con un riesgo mínimo de hipoglucemia, teniendo la ventaja de existir evidencias en pacientes frágiles que han mostrado que tienen un perfil de seguridad semejante a los individuos jóvenes.  Sus efectos CV son neutros y no afectan al peso corporal. El principal defecto, señalan, con respecto a los anteriores es su precio (inconveniente según los países).

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), los otros derivados incretínicos, tienen el inconveniente en este tipo de pacientes que precisa inyeccion subcutanea con lo que es necesario tener las aptitudes visuales, motoras y cognitivas intactas.  Existe una presentación oral en EEUU (semaglutide) no disponible en nuestro país. Tienen la ventaja de reducir los eventos CV (EvCV) en un 15,2%, básicamente importante en estos pacientes es el AVC, y el hecho tener propiedades renoprotectoras.
Reducen el peso pero tiene efectos gastrointestinales (GI), con vómitos, nauseas, diarreas... no desdeñables así como un precio importante que los hacen poco atractivos para estos pacientes, y  dejar claro que faltan evidencias en este tipo de pacientes.  

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) tienen diversas ventajas, dentro de las cuales su administración oral y sus efectos a nivel CV (16,9% de reducción de EvCV en ancianos) y sobre todo en la hospitalización por IC (reducción de un 28%), algo frecuente en estos pacientes.
Sin embargo, su dependencia de la función renal (aunque protegen la progresión de ésta) reduce su potencia hipoglucémica a medida que el FGe se reduce.
Su mecanismos sin embargo puede ser causa de incontinencia urinaria y de candidiasis genital. Su efecto deplectivo reduce la presión arterial (PA) y pueden ser causa de hipotensiones y caídas.
Al igual que los aGLP1 no existen evidencias sobre su uso en pacientes ancianos frágiles.

En cuanto a la insulina (INS) hay que decir que sería el último recurso en estos pacientes en donde la utilización de los análogos de INS (aINS), como la aINS Degludec y la glargina U300, están más indicados como ha demostrado un macro estudio observacional en Medicare (EEUU)  recientemente publicado por Marie C Bradley et al y que comentaremos próximamente (nota del bloguero).

La utilización de pautas con múltiples inyecciones es demasiado complejo para estos pacientes dificulta el control glucémico y aumenta el riesgo de hipoglucemia.

En fin un documento muy interesante con gráficas y tablas que ayudan a hacerlo más ameno.

W David Strain, Su Down, Pam Brown, Amar Puttanna, Alan Sinclair.  Diabetes and Frailty: An Expert Consensus Statement on the Management of Older Adults with Type 2 Diabetes. Diabetes Ther . 2021 Apr 8. doi: 10.1007/s13300-021-01035-9. Online ahead of print. DMID: 33830409 DOI: 10.1007/s13300-021-01035-9

Strain WD, Hope SV, Green A, Kar P, Valabhji J, Sinclair AJ. Type 2 diabetes mellitus in older people: a brief statement of key principles of modern day management including the  ssessment of frailty. A national collaborative stakeholder initiative. Diabet Med. 2018;35:838–45. 

LeRoith D, Biessels GJ, Braithwaite SS, Casanueva FF, Draznin B, Halter JB, Hirsch IB, McDonnell ME, Molitch ME, Murad MH, Sinclair AJ.  Treatment of Diabetes in Older Adults: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 23. pii: jc.2019-00198. doi: 10.1210/jc.2019-00198. [Epub ahead of print]

Sinclair A, Morley JE, Rodriguez-Mañas L, Paolisso G, Bayer T, Zeyfang A, et al. Diabetes mellitus in older people: position statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. J Am Med Dir Assoc. 2012 Jul;13(6):497-502. doi: 10.1016/j.jamda.2012.04.012. 

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med . 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Tendencias prescriptoras antidiabéticas en países anglosajones con Sistemas Nacionales de Salud

Tendencias prescriptoras antidiabéticas en países anglosajones con Sistemas Nacionales de Salud

En un post anterior comentamos un estudio retrospectivo transversal sobre 373.185 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) analizados a partir de  una gran base de datos médicas, la SIDIAP (Sistema de información para el desarrollo de la investigación en Atención Primaria) en España (Cataluña). Según ésta la metformina (MET) fue el fármaco antidiabético más prescrito (66,3%), tras éste la insulina (INS) (21,3%), las sulfonilureas (SU) (19%), y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana  (IDPP4) 17%. Sorprendió de éste análisis como los dos más nuevos grupo de fármacos los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), los  únicos asociados con la reducción de los eventos cardiovasculares (EvCV) y renales y de la mortalidad por éstas causas, además de estar recomendados por las principales Guías de Práctica Clínica (GPC), no se prescribieran (2,6% y 1,4%, respectivamente) aun existiendo criterios clínicos y analíticos para hacerlo.
Algo que sorprende pues existes datos que muestra como éstos van aumentado en su prescripción desde hace años en diversos países, sea Reino Unido (UK), EEUU…En este sentido hemos creído interesante traer aquí un estudio comparativo de Sistemas Sanitarios semejantes que no induzcan un sesgo económico al paciente a la hora de adquirir dichos fármacos, tal es el caso de Australia, Canadá, Inglaterra, y Escocia para estudiar este problema.

Se utilizó un diseño observacional transversal y retrospectivo utilizando un listado de requisitos para este tipo de estudios observacionales (STROBE checklist), sobre datos de Australia, Canadá, Inglaterra, y Escocia entre los años 2012 y el 2017, de manera paralela en cada país.
Las dos bases de datos del UK se analizaron separadamente dadas las diferencias en los Sistemas de Salud entre ellas (algo que sorprende a este bloguero). Se utilizó tanto en UK como en el Canadá bases de datos clínicas a partir de registros de Atención Primaria (AP) y en la Canadiense datos sobre la dispensación farmacéutica.

Se introdujeron en este análisis 238.619 pacientes en el 2017, de los cuales 106.000 eran de Australia, 28.063 de Canadá, 88.953 de Inglaterra y 15.603 de Escocia. Se valoraron los cambios entre el 2012 y el 2017 en las MET, SU, iDPP4, iSGLT2 y los aGLP1.

En este sentido en los 6 años las SU, como no podía ser de otra manera, se redujeron en 3 de las 4 naciones estudiadas entre un 9-10%; salvo Escocia que se mantuvo, incluso aumentó (1,4%). La MET solo aumentó en Australia (3,4%) reduciéndose en el resto (Canadá,  -4,7%).
Los iDPP4 aumentaron de forma parecida en todos los países (10,2 en Escocia a 12,6 en Australia).
El gran cambio se produjo en la utilización de los iSGLT2 llegando a cambios entre el 2012 (prácticamente no se utilizaban) al 2017 entre el 10,1 al 15,3%, sin embargo, su prescripción se hizo mayormente en paciente jóvenes (40-60 años).

Los aGLP1, por su parte, lo hicieron escasamente, entre 1,3 en Inglaterra y Escocia al 2,9% en Australia.
Los iDPP4 se han incrementado en la prescripción desde el 19,1% al 27,6%.

Mirando  las gráficas las dos familias que han aumentado de una manera más intensa han sido los iDPP4 y los iSGLT2.
Las INS se han mantenido con diferencias entre los países, 21,1% de Australia al 7% de Escocia (¿? tal vez existiera un sesgo de prescripción al ser de especialistas).
La mitad de los pacientes solo tenían prescrito una sola medicación antidiabética, y de éstos entre el 88,9 y el 96,2% era la MET. La doble medicación se redujo en un 3,8% en Australia pero aumentó un 9,5% en el Canadá. Incrementándose la combinación de MET-iDPP4 del 7,4% al 19,1% en el 2017, y de MET-iSGLT2 del 3 al 8,7%.

Se confirma como las SU están siendo desplazadas por fármacos más nuevos como los iSGLT2 o los iDPP4, que la MET ha tocado techo (incluso se reduce en algún sitio), que las INS se mantienen y que los aGLP1 escasamente se han introducido en la prescripción del médico de AP.

En comparación con los datos que nos han proporcionado los compañeros de Cataluña, al parecer la inercia prescriptora en España (evaluación más reciente) es más intensa.

Michelle Greiver, Alys Havard, Juliana Kf Bowles, Sumeet Kalia, Tao Chen, Babak Aliarzadeh, et al Trends in diabetes medication use in Australia, Canada, England, and Scotland: a repeated cross-sectional analysis in primary care. Br J Gen Pract . 2021 Feb 25;71(704):e209-e218. doi: 10.3399/bjgp20X714089. Print 2021.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Vlacho B, Gómez-García A, Mauricio D. Evaluation of clinical and antidiabetic treatment characteristics of different sub-groups of patients with type 2 diabetes: Data from a Mediterranean population database. Prim Care Diabetes. 2021 Feb 15:S1751-9918(21)00017-6. doi: 10.1016/j.pcd.2021.02.003. Epub ahead of print.PMID: 33602606.

Montvida O, Shaw J, Atherton JJ, et al. Long-term trends in antidiabetes drug usage in the US: real-world evidence in patients newly diagnosed with type 2  diabetes. Diabetes Care 2018; 41(1): 69–78.

Wilkinson S, Douglas I, Stirnadel-Farrant H, et al. Changing use of antidiabetic  drugs in the UK: trends in prescribing 2000–2017. BMJ Open 2018; 8(7): e022768.

Evaluación de las características clínicas y del tratamiento antidiabético de diferentes subgrupos de pacientes con diabetes tipo 2: Datos de población mediterránea.

Evaluación de las características clínicas y del tratamiento antidiabético de diferentes subgrupos de pacientes con diabetes tipo 2: Datos de población mediterránea.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La prevalencia de la Diabetes tipo 2 (DM2) está aumentando rápidamente, lo que probablemente aumenta la incidencia de complicaciones asociadas con la enfermedad, lo que requiere una optimización de los tratamientos de la hiperglucemia y otros factores de riesgo (FRCV) con el fin de reducir el riesgo de complicaciones tanto microvasculares como macrovasculares y sus costos económicos relacionados, tal y como propone todos los documentos y guías de consenso a nivel internacional.
La terapia individualizada es un esfuerzo por lograr resultados de salud óptimos para un paciente mediante la selección de medicamentos que se sabe son beneficiosos en personas con atributos específicos o características de la enfermedad.

El objetivo del estudio es describir las diferencias en las características clínicas y el tratamiento antidiabético en los pacientes con DM2 con cinco condiciones clínicas: obesidad, mayores de 75 años, enfermedad cardiovascular establecida (ECV) (infarto de miocardio –IAM-, cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular –AVC- o enfermedad arterial periférica -EAP), enfermedad renal crónica (ERC) (tasa de Filtración Glomerular estimada(FGe) inferior a 60 ml/min/1.73 m2 y/o  Cociente Albumina-Creatinina(CAC) mayor o igual a 30 mg/g)  e insuficiencia cardíaca (IC) priorizadas en el algoritmo terapéutico de la RedGDPS (Red de Grupos de Estudio de Diabetes en Atención Primaria ) 2020.
  Los objetivos secundarios fueron conocer el uso de fármacos antidiabéticos según la función renal y evaluar el pronóstico de la ERC utilizando las categorías de riesgo de las Guías de Práctica Clínica (GPC) KidneyDisease: Improving Global Outcomes (KDIGO) del 2012. 

Se trata de un estudio retrospectivo transversal utilizando la base de datos SIDIAP (Sistema de información para el desarrollo de la investigación en Atención Primaria) que contiene información anonimizada y longitudinal de los pacientes con DM2 en Cataluña, con resultados a diciembre de 2016. 

Participaron 373.185 pacientes con DM2, con una edad media de 70 años y un ligero predominio de hombres (55%). Se observó que un 79,4% de los pacientes cumplieron una de las cinco condiciones clínicas que deben tenerse en cuenta para individualizar su tratamiento. Así, el 37,1% eran mayores de 75 años, 44,9% con obesidad, 33% presentan ERC ( 29,4% con la FGe 30-59 ml/min/1.73 m2 o la CAC superior a 30 mg/g, y un 3,6% tenían la  FGe inferior a 30 ml/min/1,73 m2), un 23,2% ECV y un 6,9% IC. Con respecto a las condiciones con resultados beneficiosos en ensayos de seguridad cardiovascular (ECANICV) en ECV, ERC y IC;  45% presentan ECV o ERC , 34,9% ERC o IC y un 55% al menos uno de ellos.  

El grado de control glucémico (HbA1c) estratificado por intervalos corresponde un 55,4% a inferior a 7%, un 35,5% entre 7 y 8%, y  un 9% en mayor a 9%. Observamos un mejor control glucémico en los mayores de 75 años con casi el 38% de ellos con un HbA1c inferior a  6,5%.

Al analizar la prescripción de los diferentes hipoglucemiantes la metformina (MET) fue el mas prescrito (66,3%), seguido de la insulina (INS) (21,3%), sulfonilureas (SU) (19%), e inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana  (IDPP4) 17%. Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1) apenas se prescribieron (2,6% y 1,4%, respectivamente), incluso en pacientes con obesidad (4,0% y  2,9%, respectivamente ), ECV (2,6% y 1,4%, respectivamente),  ERC (2,5% y 1,6%, respectivamente) o IC (1,8% y 1,3%, respectivamente).

Hacen hincapié en el uso de fármacos contraindicados en los estadios 4 ( FGe  15–29 ml/min)  y estadio 5 (FGe inferior a 15 ml/min). La MET (18% en estadio 4 y  7% en estadio 5) y SU  (7% y  2%, respectivamente). Finalmente , la distribución de las categorías de riesgo renal KDIGO 2012 fue: bajo: 60,9%, moderado: 21,6%, alto: 9,8% y muy alto: 7,7% .
El estudio presenta varias limitaciones: al tratarse de diagnósticos clínicos registrados no se puede descartar algún error.
El subgrupo de pacientes mayores de 75 años incluye también a personas frágiles menores de esta edad. Desafortunadamente, no se pudo identificar con precisión la fragilidad en la base de datos. 

Finalmente, hay que destacar que las recomendaciones basadas en la evidencia para ECV, ERC y IC no estuvieron vigentes durante el período de estudio, por lo que nuestros resultados deben ser considerados como un área de mejora en la atención de nuestros pacientes.

En conclusión el uso de fármacos hipoglucemiantes que han demostrado beneficio cardiorenal dista mucho de las recomendaciones en las GPC recientes y destaca que un número importante de pacientes con IRC grave usan medicamentos contraindicados. 

Se trata de un estudio observacional en el mundo real.
Nuestros compañeros siguen divulgando y analizando de manera muy minuciosa los datos de nuestras consultas.
Una foto muy precisa de nuestros pacientes. Mil gracias.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, Vlacho B, Gómez-García A, Mauricio D. Evaluation of clinical and antidiabetic treatment characteristics of different sub-groups of patients with type 2 diabetes: Data from a Mediterranean population database. Prim Care Diabetes. 2021 Feb 15:S1751-9918(21)00017-6. doi: 10.1016/j.pcd.2021.02.003. Epub ahead of print.PMID: 33602606.

Mata-Cases M, Artola-Menéndez S, Díez-Espino J, Ezkurra P. Actualización de 2020 del algoritmo de tratamiento de la hiperglucemia enla diabetes mellitus tipo 2 de la redGDPS. Diabetes Práctica n.d.;11:47.doi:10.26322/2013.7923.1505400531.03

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La influencia de los nuevos antidiabéticos en la presión arterial

La irrupción de los ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) ha puesto sobre el tapete algunas propiedades cardiovasculares (CV) de los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados, como son  los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4), los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) o inhibidor del  cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  y que influyen en el riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes que los consumen. Uno de estos FRCV del que se habla, y del que se tienen algunos datos, pero no del todo estudiado, es la influencia de estos fármacos en la presión arterial (PA).

Hoy traemos aquí una revisión del tema, sobre estas tres principales familias de fármacos.
Y es un tema importante pues el 50% de los pacientes recién diagnosticados de DM2 presentan al mismo tiempo hipertensión arterial (HTA) y va aumentando a lo largo de la vida del paciente. Un FRCV que no siempre esta bien controlado y que es fuente, incluso por encima del control metabólico, de eventos cardiovasculares (EvCV) y de reducción de la esperanza de vida del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).

Los efectos pleiotropicos de los iDPP4, iSGLT2 y de los aGLP1 han sido reconocidos desde hace años en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) y  tuvo un especial énfasis en la  European Society of Cardiology/European Association for the Study of Diabetes guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases en el 2019. 
Hoy traemos aquí una revisión exhaustiva sobre este tema teniendo en cuenta los últimos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con DM2 y comparando los efectos sobre la PA de las tres últimas familias de antidiabéticos comercializados iDPP4, iSGLT2 y los aGLP1, analizando todo los ECA disponibles, metaanálisis de los últimos 15 años teniendo como preferencia aquellos ECA frente a placebo a los efectos de comparabilidad.

1.- Los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4)

Como sabemos las DPP-4 inactivan las hormonas incretínicas includía las GLP-1 y la conocida como GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) y de ahí sus efectos antihiperglucémicos. Los iDPP-4, conocidos como gliptinas, bloquean dicho encima, incrementando los niveles de incretinas (GLP-1 y GIP) inhibiendo la excreción de glucagón dependiente de la glucosa, incrementando la secreción de insulina (INS), reduce el vaciamiento gástrico y los niveles de glucemia. Por su mecanismo no se asocian a hipoglucemia, o ganancia ponderal y pueden utilizarse en la enfermedad renal crónica tras ajustar los niveles de filtrado glomerular (eFG), menos la linagliptina.
De éstos, los ECANICV  de sitagliptina, saxagliptina, alogliptina estudiaron los cambios en la PA durante el seguimiento. Los metaanálisis realizados a partir de pequeños ECA indican que estos fármacos producen o pequeñas reducciones o tienen un efecto neutral.

La sitagliptina tiene estudio retrospectivo mediante tomas en domicilio (AMPA) y en la consulta (mañana y noche) mostrando reducciones significativas a los 6 y 12 meses tanto en la PA sistólica (PAS) (2,7 mm Hg) como con la diastólica (PAD) (2,2 mm).
En otros estudios pequeños observacionales y abiertos las reducciones no fueron significativas.
Análisis de 8 ECA con vildagliptina 50 mg mostraron reducciones de la PAS y PAD a las 24 semanas en 2,7 y 1,6 mmHg respectivamente. Otros estudios aleatorizados y con controles paralelos las reducciones fueron más pronunciadas 25,5/11,0 mmHg.
Con la saxagliptina,  en 6 ECA  pivotales en fase 3 la PA se redujo frente a controles aunque sin diferencias clínicamente significativas (0,5-7 mmHg PAS y 0,5-4 mmHg).
Con la linagliptina un análisis de 6 ECA en pacientes con DM2, HTA y microalbuminura no se encontraron diferencias apreciables entre este fármaco y el placebo.
Con la alogliptina en un subgrupo del EXAMINE en el que se examinaba a un inhibidor de la encima convertidora de la angitensina (IECA) y a los que se le administró de manera aleatoria alogliptina o placebo los cambios fueron parecidos en ambos grupos:

Un metaanálisis de 15 ECA (5.636 pacientes) de iDPP-4 frente al no tratamiento encontró cambios desde el inicio  en 3 mmHg en la PAS y 1,5 mmHg en la PAD.
Con todo, se concluye que en lo que respecta a los iDPP4 su efecto sobre la PA es  básicamente neutro.

2.- Los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1)

Los aGLP1 son hormonas incretínicas que estimula la secreción de los GLP-1 de las células neuroendocrinas intestinales, estimulando la secreción de INS glucosa-dependiente por las células β-pancreáticas, lo que evita la hipoglucemia. También inhibe la secreción del glucagón retrasando el vaciado gástrico y mediando a nivel central en la sensación de saciedad lo que influye en la regulación del peso corporal.
Su vida media corta, al ser degradados por los DPP-4 limita su utilización, de modo que a partir del descubrimiento del Exendin-4 un péptido aislado del monstruo de Gila (un reptil centroamericano) que activa los GLP-1 sin degradarse por los DPP-4, se abrió el campo para la investigación de fármacos incretínmiméticos como análogos o los  aGLP1. Seis aGLP1 han sido aprobados en el tratamiento de la DM2  el exenatide (aprobado 2005/2012), liraglutide (2010), lixisenatide (2016), albiglutide (2014, aunque no comercializado), dulaglutide (2014), y el semaglutide (2017).
Los aGLP1 son efectivos al reducir el peso y mejorar la glucemia y tienen efectos pleiotrópicos y cardiovasculares (CV).
La PA, comentan, puede elevarse transitoriamente al inicio del tratamiento del aGLP1 pero, en general, éstos reducen tanto la PAS como la PAD (menos). 

El EXSCEL con el exenatide, un  ECANICV, 14.752 (73,1% con ECV) pacientes mostró a los 6 meses reducciones de 1,6 mmHg con PAS, pero la PAD aumentó 0,3 mmHg.
Un post hoc del DURATION (exenatide semanal) entre 24-30 semanas redujo la PA en 2,8/0,8 mmHg en PAS y PAD respectivamente.
En cuanto al liraglutide, el LEADER  otro ECANICV en 9.340 pacientes con alto RCV, la reducción fue de 1,2 mmHg en la PAS pero de 0,6 mmHg más alta PAD  a los 36 meses.
En otros ECA como el LEAD-5 en comparación con INS y placebo, la PAS mostró una significación estadística a las 26 solo frente a la INS (4,5 mmHg) pero no frente al placebo.
El lixisenatide con el  ECANICV, ELIXA, 6.068 pacientes con DM2 y evento coronario reciente, la PAS se redujo 0,8 mmHg ( a los 40 meses).
El dulaglutide por su parte, sobre 755 pacientes con DM2  con monitorización ambulatoria de la PA a las 26 semanas redujo la PAS 2,7 mmHg, pero no la PAD que tuvo incrementos de 0,3 mmHg).
En cuanto al semaglutide, el SUSTAIN-6, con 3.297  pacientes con DM2, en la semana 104 la PAS se redujo 2,6 a 1,3 mmHg dependiendo la dosis del fármaco (1 o 0,5 mg). 
En el PIONEER 6 en 3.183 pacientes con DM2 y alto RCV con semaglutide oral (14mg), en la semana 83 la PAS se redujo 2,6 mmHg aunque la PAD fue escasa 0,7 mmHg.

En un metaanálisis al respecto sobre 60 ECA (26.654 pacientes) y frente a placebo, INS o sulfonilureas (SU) la reducción de la PAS fue de 1,8 a 4,6 mmHg.

Concluyen que los aGLP1 reducen ligeramente la PAS de manera significativa y precoz (a las 2-3 semanas) independientemente de la PAS de inicio y probablemente independiente del grado de control glucémico y de la pérdida de peso. Sobre la PAD los cambios son mínimos. 
Por último, es conocido que la utilización de los aGLP1 incrementa la frecuencia cardíaca (FC) en 2-4 latidos por minuto

3.- los inhibidores de los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)

En realidad, de las tres clases de familias de nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 son probablemente los más potentes de los tres, sin embargo, al margen de los ECANICV de los cuatro comercializados (empagliflocina, canagliflocina, dapagliflocina y ertugliflocina) tanto estos como aquellos no tiene estudios en el que la PA sea el objetivo primario de los mismos, de modo que su comparación no queda del todo dilucidada.  

Sin embargo, todos los iSGLT2 han demostrado reducir la PA con rangos que van de 1,2/0,6 y 8,6/4,2 sea en PAS o PAD;  que en AMPA bascula entre 2,4/0,7 y  7,7/2,9 mmHg dependiendo del tipo de iSGLT2 y la dosis de la misma.

En metaanálisis al efecto en medida de consulta la PAS/PAD fue de 2,5–4,0/1,5–2,0 mmHg frente a placebo y en control AMPA 24 horas de 3,8/1,8 mmHg.
Sea como fuere falta estudios head-to-head especialmente diseñados para establecer las diferencias entre este tipo de sustancias, los metaanálisis realizados comparando, por ejemplo iSGLT2 frente a iDPP4 y aGLP1 (Zhang et al) muestran un efecto más potente de las primeras frente a las segundas,  e iguales resultados entre iDPP4 y aGLP1. 

Se concluye que las tres clases de fármacos ADNI tendría diferentes grados de repercusión sobre la PA, siendo los iSGLT2 los que probablemente tendrían algún impacto en el descenso de esta. Con todo el papel de estos fármacos en el paciente con HTA permanece aún poco claro.

Como crítica, en mi opinión faltan estudios de la linagliptina y el capítulo de los iSGLT2 no se le da la misma importancia (falta de desarrollo) que el resto de las familias.

Con todo una revisión a tener en cuenta. 
Visualizable libremente  y en su totalidad desde medscape

Charalampos I Liakos , Dimitrios P Papadopoulos , Elias A Sanidas , Maria I Markou , Erifili E Hatziagelaki, Charalampos A Grassos, Maria L Velliou , John D Barbetseas. Blood Pressure-Lowering Effect of Newer Antihyperglycemic Agents (SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and DPP-4 Inhibitors). Review Am J Cardiovasc Drugs . 2021 Mar;21(2):123-137. doi: 10.1007/s40256-020-00423-z.

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Principales causas de mortalidad en personas con y sin diabetes en los últimos años.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Clásicamente las personas con diabetes (DM) han presentado una esperanza de vida inferior a los pacientes sin ella. Y es que las altas tasas de incidencia en torno a las morbilidades vasculares, empeoraban drásticamente el pronóstico vital hasta reducirlo en una media de 6 años; o incluso en 12 años si el paciente había presentado previamente un evento cardiovascular (EvCV).

Habiendo dejado atrás desde hace algunos años el objetivo estrictamente glucémico del paciente con DM, el propósito actual es buscar que el paciente esté sinérgicamente controlado. Así, debemos buscar que nuestros pacientes se mueran jóvenes y sanos, lo más tarde posible. Para esta (cada vez menos utópica) empresa, es necesario analizar minuciosamente las causas de mortalidad de nuestros pacientes, e intentar así, prevenirlas. Y de eso trata el artículo que hoy comentamos en el blog

Este estudio es un análisis epidemiológico que une la prevalencia de DM y las principales causas de mortalidad en dichos pacientes, así como en cada paciente apareado al primero y sin DM de base. Para ello, los autores han analizado los pacientes incluidos en la base de datos Clinical Practice Research Data link (CPRD) GOLD de Reino Unido, entre los años 2001 y 2018. 

Fueron incluidos en el análisis un total de 313.907 pacientes con DM (sin diferenciar el tipo) así como el mismo número de individuos sin esta enfermedad apareados en sexo y edad a los primeros. 

Se dividieron las causas de mortalidad en 12 grupos: Infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), otras enfermedades vasculares, causas renales, hepáticas, respiratorias, con relación directa de la DM, heridas, demencia, cáncer asociado directamente a la DM, otros cánceres, y otras causas. Los datos relacionados con la mortalidad fueron extraídos de la Oficina Nacional de Estadística de Reino Unido (ONS).

Es interesante destacar, antes de comenzar con el análisis, el aumento en la prevalencia de DM en tan solo 18 años, siendo en 2001 de 68.319 personas y de 219.547 en 2018 para la misma base de datos. El triple en menos de dos décadas….

Durante el periodo de tiempo analizado, la mortalidad disminuyó en torno al 31% en los pacientes con DM, haciéndolo de forma similar en los pacientes sin DM y manteniendo por tanto la brecha existente entre ambas esperanzas de vida. La diferencia entre ambos casos (con y sin DM) varió entre 12,3 y 11,1 muertes por 1000 persona-año en el periodo estudiado. 

La mayoría de las causas de mortalidad se redujeron, siendo las causas vasculares (IAM, ACV y otras enfermedades vasculares) las que más disminuyeron. En personas con DM, esta mortalidad cardiovascular (MCV) pasó de 18,5 a 7,5 casos por 1000 persona-año (IC 95% -5,9 — -6,1) para varones con DM, y de 19,3 a 7,1 casos por 1000 personas-año (IC 95% -6,4— -6,7) para mujeres con DM. Este descenso es debido principalmente a la mejora de incidencia de IAM fatales, que mejoraron sus tasas de mortalidad en -4.3 y -3,2 puntos absolutos de media cada 10 años para hombres y mujeres respectivamente.
La incidencia del resto de causas de mortalidad fue menor en la mayoría de las causas restantes salvo en la patología hepática y las muertes relacionadas con la demencia. En el primer caso, el aumento es casi anecdótico, y lo atribuyen directamente al aumento de la obesidad. Pero en el caso de las demencias, la mortalidad aumentó de 0,6 hasta 3,8 casos por 1000 personas-año. Este aumento de la incidencia se debe principalmente al incremento de la prevalencia de la DM y a la mejora de las cifras de MCV y por mortalidad por cualquier causa (MCC) según explican los autores. La mortalidad por cáncer, aunque en bruto se vio aumentada, no presentó diferencias significativas entre los pacientes con DM y sin DM.

La diversificación en las causas de muerte de los pacientes con DM (ya no se mueren “sólo” de causas vasculares), podría deberse a la mejora de los controles de los factores de riesgo (FR) como el hábito tabáquico, colesterol, consumo de sal, así como la prevención de las comorbilidades de la DM. Particularmente, Reino Unido introdujo en 2004 un programa para incentivar el cuidado en prevención primaria del paciente crónico desde Atención Primaria (Quality Outcome Framework). Y aunque los primeros análisis del programa no muestran grandes resultados, los autores confían que la mejora de la MCV ha sido gratamente influenciada por esta propuesta. 

En conclusión, parece que los pacientes con DM “han dejado de morirse” por complicaciones vasculares y han diversificado enormemente la causa de muerte hasta verse un aumento de mortalidad relacionada con el cáncer y con la demencia. Harán falta estudios en nuestro entorno para confirmar esta tendencia, pero no se puede negar que son datos alentadores.

Cuídense. 

Pearson-Stuttard J, Bennett J, Cheng YJ, Vamos EP, Cross AJ, Ezzati M, Gregg EW. Trends in predominant causes of death in individuals with and without diabetes in England from 2001 to 2018: an epidemiological analysis of linked primary care records. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Mar;9(3):165-173. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30431-9. 

Di Angelantonio E, Kaptoge S, Wormser D, Willeit P, Butterworth AS, Bansal N, et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015 Jul 7;314(1):52-60. DOI: 10.1001/jama.2015.7008. 

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

COVID-19: la metformina, los iSGLT2, y los secretagogos tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19 en Inglaterra

Recientemente se ha llegado a la conclusión de que la mortalidad por el Síndrome Respiratorio Agudo Severo por CoronaVirus 2  (SARS-COV-2), en adelante  COVID-19 (coronavirus disease), es hasta dos veces más frecuente en las personas con diabetes tipo 2 (DM2) que en aquellas sin este trastorno metabólico (Holman N et al) de manera que la influencia de la terapia antihiperglucemiante, sean los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) o la misma insulina (INS), en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCv) y la seguridad del paciente con esta infección sea muy importante. 

Con todo, como hemos visto en otros post,  los datos, como en casi todo en esta infección, son diversos y muchas veces contradictorios.

Por ejemplo, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 humana (iDPP-4) han ido dando bandazos,  de ser beneficiosos, a tener efectos adversos habida cuenta su posible actividad biológica en la respuesta inmune a la infección, y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) de incrementar el riesgo al aumentar la expresión renal del receptor ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2). Y los agonistas del péptido glucagon-like (aGLP1) de incrementar la expresión de estos receptores en los pulmones y tejidos cardíacos. En sentido contrario, hemos visto como la mortalidad intrahospitalaria se reducía en las personas con DM2 que tenían prescrita la metformina (MET) antes de ser ingresadas en el hospital, o de la sitagliptina en el momento del ingreso.

Sobre los iSGLT2 se los desaconsejó dado su riesgo de cetoacidosis diabética y la MET por su riesgo de acidosis láctica en el momento del ingreso hospitalario. La pioglitazona (PIO) ha sido poco estudiada, pero podría, dado su mecanismo de acción, tener un comportamiento correcto. De las sulfonilureas (SU) por su parte, se sabía poco, más por su mala fama del riesgo de hipoglucemias sobre todo en pacientes ancianos, como es el caso, aunque sus resultados iniciales las han dejado en un resultado neutro.  A la INS les ocurre algo parecido que a las SU, si bien es cierto el riesgo de hipoglucemias y tipo de población (diabetes más evolucionadas) aumentaría a priori el riesgo de EvCV.

Con todo, la retirada de dichas medicaciones podría descompensar la DM2 y aumentar según la familia el riesgo de EvCV y renales. Entonces, ¿dónde estamos?. Hoy traemos aquí un gran estudio en vida real, la  mayor cohorte en dicho ámbito, señalan los autores, que intenta responder sobre la influencia de estos fármacos y la mortalidad de los pacientes con DM2 cuando presentan esta infección.

Se trata de un amplio estudio observacional de base nacional con los datos correspondientes a Inglaterra. Un estudio realizado según los postulados de la Guía de Práctica Clínica (GPC) RECORD-PE (The reporting of studies conducted using observational routinely collected health data statement for pharmacoepidemiology) a los efectos del diseño de estudios fármaco epidemiológicos a partir de los datos registrados de forma rutinaria. El National Diabetes Audit (NDA) se encargó de recabar la información de los pacientes con DM2 desde el 2003. Estos datos se relacionaron a través del National Health Service (NHS) con la información de los ingresos hospitalarios y los registros civiles de defunción según el Office for National Statistics (ONS). Se aplicó un sistema estadístico de regresion múltiple tipo Cox con el que estimar el riesgo aleatorio, en forma de hazard ratio (HR) de fallecer por la COVID-19 en personas con DM2 dependiendo de tipo de fármaco antidiabético estuviera recibiendo. Se aplicaron ajustes covariantes y un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score”) según variables demográficas, socioeconómicas y factores clínicos.

Según esto de 2.851.465 personas con DM2 incluidos en el análisis 13.479 (0,5%) fallecieron en relación a la infección por la COVID-19 entre 16 de febrero y el 31 de agosto del 2020, lo que supuso una tasa de 8,9 por 1000 persona/año (IC 95% 8,7-9,0). El HR ajustado asociado a la medicación registrada frente a la no registrada fue de 0,77 (IC 95% 0,73-0,81) para la MET y de 1,42 (IC 1,35-1,49) a la INS.

Los HR ajustados según prescripción de otros tipos de ADNI fueron de  0,75 (IC 95% 0,48–1,17) para las metiglinidas,  de 0,82 (IC 95% 0,74–0.91) para los iSGLT2, de 0,94 (IC 95% 0,82–1,07) para las glitazonas (GTZ), de 0,94 (IC 95% 0,89–0,99) para las SU,  de 0,94 (IC 95% 0,83–1,07) para los aGLP1,  de 1,07 (IC 95% 1,01–1,13) para los iDPP-4, y de 1,26 (IC 95% 0,76–2,09) para los inhibidores de las α-glucosidasas.
Según estos resultados existe una asociación entre algunos ADNI y la INS con la mortalidad relacionada con la COVID-19, y aunque las diferencias de riesgo son pequeñas, los resultados, señalan, pueden no estar exentos de sesgos o factores  confusores por indicación  al utilizarse los mismos fármacos en distintos estadios de la enfermedad (a pesar de utilizar una metodología por “propensity score”).

A pesar de esto la MET, los iSGLT2,  la metiglinidas y las SU tendrían un bajo riesgo de  mortalidad relacionada con la COVID-19; sin embargo las INS, sobre todo y los iDPP4 tendrían un mayor riesgo de muerte relacionada con esta infección, en comparación con aquellos a los que no se les prescribieron estos fármacos.

En opinión de este bloguero, estos sesgos pudieran darse en la INS claramente, pues se selecciona un tipo de paciente específico, con el resto no me queda claro, máxime que los iDPP-4 se utilizan en pacientes más ancianos o frágiles que las SU o metiglinidas, sin embargo, el emparejamiento por propensión debería evitar estas diferencias.
Por tanto, creen que no están claras las indicaciones para cambiar de un fármaco a otro en los pacientes con DM2 en el curso de la infección por la COVID-19. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & EndocrinologyPublished: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

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