El problema de los ácidos grasos trans y su influencia en la salud cardiovascular

El problema de los ácidos grasos trans y su influencia en la salud cardiovascular

Al no tener artículos o noticias nuevas, y ya cansado del tema de la rosiglitazona, he buscado en mi archivo algún tema que me interesara. Este que saco a colación me interesa enormemente y he hecho alguna sesión clínica al respecto.
Los ácidos grasos trans, algo muy difundido por los medios de comunicación pero poco conocido. A raíz de un interesante artículo que me facilitaron ya hace un par de años y de haber escuchado al primer firmante, el Dr Dariush Mozaffarian en unas Jornadas de la Fundación Lilly el año pasado sobre Nutrición, alimentación , lípidos y arteriosclerosis, que me dejo impresionado, es por lo que hago un sucinto comentario y recomiendo vivamente la lectura de dicho artículo (lástima que no sea accesible sin suscripción)
Los ácidos grasos trans, puestos recientemente de moda, no son más que ácidos grasos insaturados (es decir de origen vegetal, básicamente del ácido oleico, de ahí su confusión) con doble enlace en posición trans. Unos ácidos grasos que se genera en el medio natural por bacterias en el estómago de los rumiantes en pequeñas proporciones (carnes, derivados lácteos) pero que por medios artificiales a partir de la hidrogenización de aceites vegetales permite crear grasas semisólidas que son aprovechadas en la fabricación de productos alimentarios (margarinas, alimentos preparados, frituras…). Estas grasas además tienen mayor vida media, son más estables y su consistencia las hace más aptas en la manufactura alimentaria. Suponen, según el artículo de Mozaffarian D et al que traemos a colación, el 2-3% de las calorías consumidas en EEUU, en forma de comida rápida, alimentos envasados, aperitivos, margarinas… cuando de manera natural solo ingeriríamos un 0.5%. Las recomendaciones actuales es no consumir más de 1% del total de energía diaria (Dietary Guidelines Advisory Committee)
El problema como demuestran estos investigadores es que el consumo de estas grasas incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular, el síndrome metabólico y la diabetes, por su relación, entre otras causas, con el metabolismo lipídico (aumenta las LDL, que las hace más pequeñas y densas, y los niveles de triglicéridos y reduce las HDL-c), con la inflamación sistémica (aumento actividad de marcadores inflamatorios) y la disfunción endotelial…
Entre otros datos que aportan, señalan que según diversos metanálisis el consumo de ácidos grasos trans por encima de 2% de la energía diaria incrementaría el riesgo cardiovascular en un 23%.
Concluye al artículo con un repaso de la situación actual alimentaria proponiendo una serie de alternativas para evitar este tipo de grasas.

Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A, Stampfer MJ, Willett WC. Trans Fatty Acids and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2006; 354:1601-1613

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

El comité de la OMS ratifica provisionalmente a la HbA1c como prueba diagnóstica en el 46º encuentro de la EASD

Ayer por la tarde en el 46º encuentro anual de la Asociación Europea para el estudio del la Diabetes (EASD) celebrado en Estocolmo (20-24 septiembre) el grupo de trabajo de la WHO (la Organización Mundial de la Salud) ha ratificado provisionalmente los criterios diagnósticos aprobados el año pasado por el ADA. Unos acuerdos que como es conocido no fueron más que el reflejo de los acuerdos que publicados en enero de este año en los stándars del ADA, recogieron el consenso surgido en la 69º reunión del ADA en Nueva Orleáns por los popes de la diabetología, Nathan DM , De Fronzo R, Holman RR, Zinman B, o Kahn R, entre otros. Unos criterios que de alguna manera levantaron ampollas y crearon una cierta resistencia en los profesionales (AACE/ACE y la SEEN) en forma de alertas sobre el riesgo del infradiagnóstico (que lo cuantificaban en un 20%) al compararlo con la prueba clásica de la glucosa basal (GB) o el test de tolerancia (SOG), aún resaltando las ventajas e inconvenientes de la nueva prueba diagnóstica.
El consejo de la OMS mantiene a la glucosa basal como la prueba fundamental en el diagnóstico, pero permite la utilización de la HbA1c, con todas las salvedades hechas en los puntos de corte según lugares y razas, manteniendo el el punto de corte del 6.5% de HbA1c, y destacando que por debajo de este umbral pudiera existir pacientes diabéticos.
Este punto ha demostrado que tiene suficientemente sensibilidad y especificidad para detectar a los individuos con riesgo de desarrollar retinopatía, si bien no se pronunciaron (se precisan mas investigaciones) sobre su utilidad en los estados intermedios, o prediabéticos (> 5.7 mmol/l).
El Dr Albertí presento en un ambiente de gran expectación lo que para muchos no fue más que una confirmación de lo que el ADA este mismo año había sentenciado, aumentando si cabe aún más los interrogantes, de modo que hemos de esperar aún una decisión definitiva la respecto.

Retirada definitiva de la rosiglitazona en Europa

Retirada definitiva de la rosiglitazona en Europa
Según nos informan los medios de comunicación y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) nos lo confirma, esta agencia se ha pronunciado a favor de la retirada de la rosiglitazona del mercado Europeo habida cuenta que sus efectos cardiovasculares superan a los posible beneficios del control glucémico. Esta noticia, por otra parte esperada, ha sido el punto y final de todo un proceso que hemos analizado en otros posts al respecto que empezó con la sospecha del aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio a partir del metanálisis del Dr Steve Nissen y Kathy Wolski en el 2007.
Esta agencia aconseja a los pacientes no suspender ningún tratamiento hasta que no se consulte con su médico para que les aconseje fármacos alternativos con los que controlar su glucemia
La Food and Drug Administration (FDA) por su parte, aunque sigue permitiendo la venta de la rosiglitazona, ya anunció al restricción de comercialización, aconsejando su prescripción en aquellos pacientes que no puedan ser controlados con otros medicamentos y ha encargado una reevaluación del estudio RECORD y mantener la suspensión del estudio TIDE.
Al parecer en pocos días los médicos recibiremos, a requerimiento de la EMEA, una carta oficial de laboratorio (Dear Healthcare Provider Letter) que nos informará de esta decisión y de los pasos a seguir en los pacientes en tratamiento con este fármaco.

Metformina y cáncer

Metformina y cáncer
Ayer en la mesa del 46º Encuentro Anual de la EASD de sobre “Efectos típicos y atípicos de los agentes antidiabéticos no insulínicos” moderado por el Dr Ferrannini, se analizó el tema no suficientemente tratado de la metformina y el cáncer, por el Dr Pollak del Canadá, algo que hemos abordado en otra ocasión a raíz de un consenso general al respecto. Con el título sugerente de “La Potencialidad anticáncerígena de la metformina” (traducción libre) hizo una instrucción del tema a partir del estudio de Libby et al un estudio caso-control con 4805 casos y controles publicado en Diabetes Care en 2009 , en el que ya se observó un efecto beneficioso de la metformina , al diagnosticarse un 7.3% cánceres, frente a 11.6% de los controles a los 3.5 y 2.6 años respectivamente (P < 0.001), con un hazard ratio (IC 95%) para el cáncer del 0.46 (0.40–0.53), que en altas dosis de metformina pudo llegar a un HR de 0.28, y analizó las posibles causas bioquímicas que explicaran estos resultado.
Causas que podrían encontrarse en los efectos beneficiosos de la metformina sobre los receptores hepáticos de los mediadores de la homeostasis de la glucosa Kinasa LKB1-AMPK que al actuar sobre la gluconeogénesis disminuya la glucemia y con ello la cantidad de insulina circulante. A la vez que disminuyan los ácidos grasos libres y la energía utilizada por las células cancerosas y todo ello influya en una menor proliferación celular. Algo estudiado en cánceres de mama.
El tema de la activación enzimática de la AMPK y de la reducción de los niveles de insulina se postulan como fundamentales en la prevención de la actividad neoplásica de diabético. Si bien es cierto que quedan muchos interrogantes dependientes de las dosis de la metformina, de los distintos tipos de diabéticos, de tumores, de combinaciones de fármacos..sin que puedan hacerse por el momento ninguna recomendación clínica.

Nuevos fármacos para nuevos mecanismos de acción en el tratamiento de la diabetes tipo 2

Nuevos fármacos para nuevos mecanismos de acción en el tratamiento de la diabetes tipo 2

La investigación en nuevos andiabéticos no para, y no para porque las líneas metabólicas que de alguna manera puede incidir en la evolución del diabetico tipo 2 (DM2) por lo que se ve, son infinitas. Otra cosa es que lo nuevo aporte algo a lo ya existente, es decir que tenga algún valor añadido a lo ya conocido. Por lo pronto como se arguye en la introducción de este ensayo clínico (EC) deben ser efectivos, seguros, bien tolerados y no tener efectos secundarios que empeoren el riesgo cardiovascular (como sucedió con la rosiglitazona). Y yo añadiría, algo que siempre se olvidan, que tengan un precio razonable.
Las encimas Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) -no se muy bien como traducirlo- actuan sobre el túbulo proximal de la nefrona reabsorbiendo al mayoría de la glucosa filtrada por el glomérulo. Por ello, se ha estudiado una familia de fármacos que actuan selectivamente sobre la SGLT2, de tal modo que el eviten la reabsorción de la glucosa filtrada.
La Dapagliflozina provoca la excreción de la glucosa en la orina disminuyendo con ello la hiperglucemia e influyendo con ello en todo el mecanismo regulador de la misma (insulinoresistencia y secreción de la insulina).
El EC presentado, promovido y diseñado por el laboratorio investigador estudia la eficacia y seguridad de esta sustancia añadida en el segundo escalón a la metformina en DM2, durante 24 semanas de tratamiento. Podríamos decir que es un estudio incipiente , de una fase 3 de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico con dobleciego (ECA) con un grupo control con placebo, realizado entre septiembre del 2007 y abril del 2008, en 546 pacientes entre 18-77 años, con HbA1c 7-10%, IMC menor de 45 y con dosis estables de metformina (1500 mg/d) desde al menos 8 semanas antes. Se les aleatorizó a recibir tres dosis de dapagliflozin (2,5 mg, n= 137, 5 mg, n=137, o 10 mg, n=135 pacientes) o placebo (n=137).
Tanto los pacientes, investigadores y personal de la compañía financiadora desconocieron el tipo de tratamiento, la HbA1c y las concentraciones de glucosa en orina que se iban generando. S
A las 4 y 24 semanas según el control glucémico se abrió la posibilidad de añadir pioglitazona o acarbosa como medicación de rescate
El principal objetivo fue evaluar los cambios producidos en la HbA1c a las 24 semanas, y secundariamente se estudiaron los cambios en la glucosa basal (GB), el peso, los efectos secundarios ...
Los datos proporcionados en noviembre del 2008, tras 24 semanas del ECA, mostró una reducción de la HbA1c en el grupo de intervención frente al grupo placebo. Descensos del 0,67% en la dapagliflozina, de 2,5 mg, de 0,7% en la de 5 mg, y 0,84% en la de 10 mg frente al 0,3% del grupo placebo. Entre el 33 y 40,6% del grupo de intervención alcanzaron una HbA1c < 7%. Hubieron cambios en la GB y en el peso -discretos-, perímetro abdominal, en todos los grupos de la dapagliflozina comparado con el grupo placebo.
Como efectos secundarios, la hipoglucemia fue excepcional (igual al placebo), los síntomas urinarios sugestivos de infección fueron similares en todos los grupos, aunque los relativos a infecciones genitales fueron más frecuentes en el grupo de intervención (8–13%). Hubieron otros 17 efectos adversos (altralgias, protusión discal, dolor toracico...) en pequeña proporción.
No hubieron alteraciones electrolíticas, ni de la función renal en los grupos estudiados, salvo pequeños incrementos en la urea y del hematocrito en los grupos con dapagliflozina por su acción diurética osmótica. Al parecer su acción sobre el perfil lipídico se limita a ligeros incrementos de la HDL-c y descensos de los triglicéridos en comparación con el placebo. La tensión arterial por su mismo mecanismo también descendió discretamente.
Se trata por lo que se ve de una molécula con una eficacia en el segundo nivel semejante a las gliptinas sin riesgo de hipoglucemias y hasta el momento pocos efectos secundarios (infecciones genitales). Podría tener alguna acción beneficiosa cardiovascular (peso, perímetro, TA, lípidos...). Habrá que esperar a ver como se comporta con el tiempo

Bailey CJ, Gross JL, Pieters A, Bastien A, List JA. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. www.thelancet.com Vol 375 June 26, 2010

Nuevas recomendaciones sobre hiperglucemia y control de glucemia capilar

Esta semana la SED ha publicado en la revista avances en diabetología dos nuevos documentos con las recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico en DM2 y uso de tiras en glucemia capilar. El algoritmo propuesto pone unos puntos de corte algo diferentes, ya que inicia tratamiento en 6,5 para iniciar tratamiento, sin duda siguiendo los nuevos criterios diagnósticos de la ADA mediante glicada.
En cuanto a la guía de autoanálisis, es breve pero hace interesante repaso de las recomendaciones, con unadiferenciación crítica inicial entre autoanalizarse o autocontrolarse.

Aumento imparable de la cirugía bariátrica laparoscópica en Inglaterra

Aumento imparable de la cirugía bariátrica laparoscópica en Inglaterra

No hace mucho ya hablamos de la cirugía bariátrica como una vía alternativa altamente eficaz de tratar –revertir la condición- y de prevenir la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular en individuos realmente obesos.
En este aspecto, se acaba de publicar un artículo que recoge el aumento imparable de esta técnica desde 1950, cuando se desarrolló, en el mundo occidental, concretamente en Inglaterra. Técnicas cada vez menos invasivas y con menos riesgos (laparoscopia).
Se ha visto que es una técnica que influye en la morbimortalidad y en la costeefectividad del manejo del diabético tipo 2 (DM2) de tal modo que ha sido revisada en ese país por el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) publicando una guía al respecto en 2002. En la que concluyen que la cirugía es superior al tratamiento convencional (dietético y farmacológico) a la hora de reducir peso. La NICE recomienda esta técnica en obesos mórbidos y pacientes con sobrepeso con comorbilidad en los que la pérdida de peso sea una verdadera necesidad
El objetivo del estudio de cohortes fue investigar la tendencia actual en la utilización de la cirugía bariátrica en Inglaterra, destacando las distintas técnicas y concretamente la utilización de la cirugía laparoscópica. Así como los factores que influyeron en los resultados de dicha cirugía
Para ello se recogieron datos del The Hospital Episode Statistics (HES) entre abril del 2000 y mayor del 2008 que fueron codificados mediante la ICD-10 (international classification of diseases, 10th revisión) incluyendo además variables sociodemográficas y comorbilidades.
Clasificándolas según el tipo de procedimiento quirúrgico (baypas, banda gástrica, gastrectomía tubular) sin incluir la derivación biliopancreática por problemas de codificación. Se estudiaron los predictores de mortalidad a los 30 y 365 días
Entre el período estudiado se produjeron 6953 cirugías bariátricas , de ellas 3191 bypases, 3649 bandas gástricas y 113 gastrectomias tubulares. El número de intervenciones bariátricas aumentó exponencialmente de 238 en 2000 a 2543 en 2007-8. Del mismo modo, en el 2000
el 28% de las intervenciones (66/238) fueron hechas vía laparoscópica frente al 74.5% (1894/2543) del año 2007. En cuanto a la mortalidad postoperatoria global a los 30 días fue del 0.3% (19/6953); si bien es cierto que el riesgo a los 365 días aumentó enormemente en paciente que presentaban algún tipo de morbilidad. Mayor en la cirugía abierta que en la laparoscópica, 0.5% (12/2517) frente a 0.2% (7/4436) P=0.014.
Las dos operaciones más frecuentes son la banda gástrica y el bypas gástrico, siendo esta la que más aumentó su proporcionalmente en el período estudiado. La primera siendo la más común tiene mejores resultados en estancia, reingreso y mortalidad. Si bien es cierto, como ya era conocido, que el by pas gástrico fue más eficaz en términos de pérdida de peso. Se concluye que el aumento de la laparoscopia es la causa de disminución de la mortalidad y de la mejora de los resultados.

Burns EM, Naseem H, Bottle A, Lazzarino AI, Aylin P, Darzi A, et al. Introduction of laparoscopic bariatric surgery in England: observational population cohort study
BMJ 2010;341:c4296

¿Qué se hizo mal con la rosiglitazona?

¿Qué se hizo mal con la rosiglitazona?

En un alarde de hacer leña del árbol caído el BMJ publica un artículo/reportaje corolario del culebrón que ha despertado esta molécula. Plantea una crítica de las causas que han llevado a que tras 10 años de su aprobación y miles de personas tratadas, las cuestiones relativas a la seguridad cardiovascular de la rosiglitazona y a su autorización de comercialización no estén aún resueltas.
Un conjunto de factores entre los cuales se encuentran los datos aportados por los estudios, la supuesta necesidad de nuevas moléculas y vías terapéuticas, que hizo que en septiembre del 1999 en la reunión anual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) dada la expectación que despertaba este fármaco apremiara en la utilización de este en el primer escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2), hasta el comportamiento de las agencias reguladoras medicamentos y de la compañía investigadora.
Desde el último capítulo –que ya comentamos- donde 33 expertos de la FDA intentaron ponerse de acuerdo sobre la conveniencia de la retirada de esta molécula a la luz de las actuales evidencias, a todas las discusiones de los comités del senado estadounidense, hasta llegar en una visión retrospectiva a las decisiones favorables de la FDA y la European Medicines Agency –EMA- sobre su seguridad y dar luz verde para su comercialización en el año 2000. Se cuestionan como las Agencias reguladoras del medicamento aún conociendo las evidencias sobre la seguridad y beneficios de la molécula aceptaron su comercialización. Y cómo esta última habiendo puesto objeciones en octubre del 1999 dio finalmente su autorización en julio del 2000 sin haberse aportado nuevas pruebas.
Sin embargo, no sería hasta el 2007 en el que Steve Nissen y Kathy Wolski en su polémico metanálisis publicado en el New England Journal of Medicine, darían la voz de alarma sobre el riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio en los pacientes tratados con esta molécula frente a aquellos que solo ingerían placebo. En su descargo, se abrió precipitadamente el estudio RECORD en el 2007, pero finalizó el año pasado. Según indican, su anómalo diseño era conocido por la compañía investigadora. Un estudio abierto que mostró su debilidad para consolidar las conclusiones en principio favorables para la rosiglitazona (publicado en Lancet en junio del 2009); y un estudio que se preveía finalizara al tiempo que lo hacía la patente de la molécula.
Aún así, la comisión al respecto del a FDA votó continuar el estudio TIDE como última prueba para comprobar su seguridad cardiovascular, que no ha hecho más que dividir las opiniones de los expertos de este organismo y de la EMEA.
Las últimas noticias son que el 13 –14 de Julio el comité consultivo de la FDA votó por la retirada del fármaco o por su restricción de comercialización. El 19 a 22 julio la EMEA se reunió para discutir que hacer con la rosiglitazona, y su veredicto ha de ser publicado en este mes de septiembre. Y,por último, que el 26 de julio: la MHRA envía una carta aconsejado a médicos a considerar tratamientos alternativos para sus pacientes.
En fin, más sobre lo mismo que no hace más que ahondar en la desconfianza sobre la seguridad de la rosiglitazona y sobre todo el sistema seguido para permitir su comercialización.

Cohen D .Rosiglitazone: what went wrong?. BMJ 2010; 341:c4848

¿Previenen las verduras al diabetes tipo 2?

¿Previenen las verduras al diabetes tipo 2?


Se sabe que los factores dieteticos tienen una influencia en la génesis de la diabetes tipo 2 (DM2). Dentro de estos la influencia de la ingesta de los carbohidratos (HC) y de la fibra vegetal (FV) es conocida pero no del todo explicada existiendo conflictos en las evidencias publicadas.
Recientes encuestas nos ponen sobre aviso que por lo general la mayoría la población come menos frutas y vegetales de lo recomendado (< de tres porciones en el 62% de la población inglesa en el National Diet and Nutrition Survey del 2002), algo que a buen seguro tiene sus consecuencias.
Existen evidencias que el consumo de fruta y vegetales reduce la incidencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares (ECV), sin que se sepa muy bien cual es su mecanismo. El papel de los antioxidantes - vitamina C, los carotenos... y participación en los radicales libres puede estar detrás de la prevención de muchas enfermedades crónicas.
En relación a la diabetes, una revisión previa (2007) no mostró reducción de la diabetes tipo 2 con el consumo de tres o más porciones diarias de frutas o verduras. De modo que se propusieron hacer un metanálisis en base a una estrategia de búsqueda utilizando palabras clave como “type 2 diabetes, prediabetes, impaired glucose tolerance, impaired fasting glucose, fruits, vegetables, citrus, follow-up, and prospective studies” en el sistema OVID Medline de 1950 a febrero del 2009, Embase, de 1980 ta 2009, Cochrane Library (CDSR, CENTRAL, DARE) y otras bases de datos relacionadas con enfermería. Seleccionaron estudios sobre cohortes prospectivas con medición de lo consumido en frutas y vegetales y su relación con la DM2. Identificaron 3446 artículos, aunque solo se incluyeron 6 estudios que cumplieron con todos los criterios de inclusión, aunque de calidad diversa. Se estudiaron a 223,512 personas de 30 a 74 años durante un rango temporal entre 4,6 y 23 años (media de 13,4).
El metanálisis no mostró reducciones en el riesgo de DM2 por el hecho de consumir fruta o vegetales o ambos combinados, aunque existía una tendencia cuando se consumían grandes cantidades. Con el consumo de 1,35 raciones al día de verduras de hoja verde frente a 0,2 porciones existía una reducción del 14% en el riesgo (P = 0,01) de diabetes tipo 2 ( hazard ratio 0,86, IC 95%, 0,77 -0,96), con todas las salvedades hechas dada la heterogeneidad de los estudios en cuanto a cantidades, tipos y definiciones de lo ingerido. Con todo, aunque se trata de un metanálisis de solo 6 estudios y solo cuatro estudiaron el tema de las verduras acusando una cierta heterogeneidad, queda, al parecer claro, que comer más verdura ayuda a prevenir la DM2 y todo ello asociado a la cantidad ingerida.
En cuanto a la causa, no queda dilucidada. Sea la fibra, los antioxidantes (carotenos), el ácido alfalinoleico, los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, o el magnesio contenido en las verduras de hojas verdes, y su influencia en la insulinoresistencia, que se precisen más estudios al respecto.

Carter P, Gray LJ, Troughton J,Khunti K, Davies MJ. Fruit and vegetable intake and incidence of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010;341:c4229

La puntilla a un molécula. El final del malogrado Rimonabant en la prevención cardiovascular

La puntilla a un molécula. El final del malogrado Rimonabant en la prevención cardiovascular

Actualmente quedan pocas opciones farmacológicas contra la obesidad, y más desde la retirada de la sibutramina en Europa. La vía de los endocanabinoides era una opción que mostró esperanzadores resultados pues actuaba sobre receptores que eran capaces de reducir la grasa visceral -la circunferencia abdominal- y mejorar además del peso varios factores de riesgo cardiovascular (FRCV) tales como HDL-colesterol, triglicéridos, glucemia, y hormonas como la insulina prandial, leptina-1, o adiponectina. Sin embargo, la principal, y creo que única sustancia estudiada, el rimonabant presentó efectos secundarios preocupantes del tipo psiquiátrico que hicieron primero, que surgieran llamadas de alerta. y posteriormente que fuera retirada del mercado en nuestro país, desalentando la investigación de esta vía terapéutica.
Con todo, el estudio Comprehensive Rimonabant Evaluation Study of Cardiovascular Endpoints and Outcomes (CRESCENDO) que ha sido recientemente publicado, aunque finalizado en el 2008, ha estudiado la reducción del riesgo de muerte cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) o enfermedad cerebrovascular (ECV) en los pacientes que fueron tratados con esta sustancia.
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado dobleciego en 974 hospitales, sobre 18695 pacientes con obesidad abdominal, mayores de 55 años con antecedentes cardio o cerebrovasculares o algún suceso arterial periférico en los últimos 3 años, o al menos dos FRCV. Fueron separados en dos grupos, los con enfermedad vascular (EV), o los que sin EV que tenían FRCV. De estos, 9381 pacientes recibieron rimonabat (20 mg) y 9381 placebo, en idéntico en indistinguible formato.
Se hizo un seguimiento en base a un cuestionario sobre síntomas psiquiátricos o neurológicos al inicio, al mes y luego cada 3 meses. En el caso de sintomatología sugestiva de ideación suicida el estudio era interrumpido
En noviembre de 2008 el estudio fue interrumpido en varios países (Irlanda, Francia y Alemania), habiendo estado el fármaco en exposición en el estudio una media de 13,8 meses, cuando la terminación estaba prevista a los 33 meses.
En este tiempo el Hazar ratido –HR- en el objetivo primario fue de 0,97 (IC 95% 0,84–1,12, p=0,68), encontrándose 375 eventos en el grupo placebo frente a 364 en el grupo de rimonobant, menos de la mitad de lo previsto en el protocolo de estudio. En el grupo del rimonabant todas las causas de mortalidad descendieron un 8,9% -HR 0,91, 0,71–1,17, p=0,46. Los síntomas neuropsiquiatricos (ansiedad, depresión, insomnio, mareos, alteraciones de humor) fueron más frecuentes en el grupo de intervención (p<0,0001), destacándose que en 231 pacientes (2,5%) de grupo de rimonabant frente a 120 (1,3%) de placebo hubieron síntomas psiquiátricos graves, entre los cuales hubieron 4 suicidios en el grupo del rimonabant (tasas de suicidio de 0,04%) y uno en el del placebo, y de 9 frente a 5 de tentativas del mismo.
En conclusión, el rimonabant no demostró prevenir eventos cardio o cerebrovasculares graves pero sí que ratificó que es capaz de producir problemas psiquiátricos importantes que pueden llevar al suicidio. Todo ello no hace más que ratificar las decisiones que en 2008 tomaron las agencias internacionales.

Topol EJ , Bousser MG, Fox KA, Creager MA, Despres JP, Easton JD, et al, for The CRESCENDO Investigators. Rimonabant for prevention of cardiovascular events (CRESCENDO): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. The Lancet 2010; 376 August 14, 2010

Sobre dietas equilibradas y dietas de “supuestos” charlatanes

Sobre dietas equilibradas y dietas de “supuestos” charlatanes

Hace escasos días salió publicado un estudio de 2 años de duración que comparaba una dieta baja en hidratos de carbono (o sea, alta en grasas, al estilo de la la dieta del Dr. Atkins) frente a una dieta equilibrada con 55% de hidratos de carbono (HC), 30% grasas y 15% proteínas, se que definió como de “baja en grasas”. Lo sorprendente del estudio, que comentamos en el blog Quid pro quo, es que ambas tuvieron pérdidas de peso a los dos años semejantes, y el resto de parámetros estudiados fueron parecidos. El que las dietas bajas en HC eran capaces de generar mayores pérdidas de peso en menor tiempo que las hipocalóricas estrictas era un tema conocido, y probablemente utilizado en dietas llamadas “milagro” como la del Dr. Atkins, o como la dieta del Sr Montignac, recientemente fallecido, en la que sin restricción calórica se enseña al paciente a diferenciar los alimentos con escasos HC (y dentro de ellos aquellos con menor índice glucémico) de aquellos con grasas y/o proteínas. La dieta del Dr Atkins al parecer se apoyaba además en el efecto cetogénico de las grasas para disminuir la sensación de gana.
El problema que hemos alertado los médicos de utilizar dietas disociadas es la de que el paciente haga una dieta restrictiva en ciertos nutrientes esenciales y tenga problemas para su salud con el tiempo; sin embargo, también, por el contrario, hemos observado que sirven para conocer los alimentos, a distinguir unos de otros y a llevar un cierto orden nutricional. En opinión de quien firma este post todo sería válido si hubiera un control y seguimiento sanitario.

Los nuevos fármacos en la Guía NICE (CG 66). Una actualización

Los nuevos fármacos en la Guía NICE (CG 66). Una actualización

La última adaptación de la guía del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) es de mayo del 2008 (CG 66), pero desde entonces nuevos fármacos se han ido incorporando al arsenal terapéutico de la diabetes tipo 2 (DM2), y otros han sufrido cambios, de ahí que se añada una actualización en forma del documento Short Guideline Development Group (GDG) a dicha guía.
Se trata de una revisión sistemática con evaluación económica de los fármacos según el modelo utilizado por United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y aplicando los quality-adjusted life-years (QALYs) y a partir de la revisión de ensayos clínicos identificados a partir de MEDLINE (1990–2008), EMBASE (1990–2008), the Cochrane Library (integramente), y el Science Citation Index (SCI) y ISI Proceedings (2000–2008). Siguiendo las recomendaciones de la NICE cada resultado de los fármacos fue relacionado con el tratamiento de referencia recomendado por la agencia que es iniciar el tratamiento con medidas higienicodietéticas y luego, seguir con metformina para al final en el segundo nivel, asociar las sulfonilurea (SU) a la metformina. Los nuevos fármacos podrán ser añadidos a partir de este nivel o comparar los mismos frente a placebo si se utilizaran en el primer nivel de tratamiento.
Dentro de ella se analizan a cuatro clases de nuevos antidiabéticos:
El exenatide, un análogo de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1), utilizado en el tercer nivel cuando la biterapia falla, y cuando se plantea la utilización de insulina. Se cree coste efectivo relativo frente a la glargina, aunque es poco probable que lo sea frente a la NPH (con estos términos). En este se echan en falta estudios comparativos con gliptinas y con la insulina NPH
El liraglutide y la forma retard del exenatide al no estar autorizados en el momento de la redacción no se incluyen.
Los inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), sitagliptina y la vildagliptina, los comparan a las glitazonas en el control glicémico y en el coste, pero aparecen tener menos efectos secundarios, Con todo, se pone énfasis en que faltan evidencias sobre seguridad.
Los análogos prolongados de la insulina, como glargina y detemir que los hacen equivalentes entre ellos y a la insulina NPH en términos de control de la HbA1c, aunque tienen modestas ventajas frente a la NPH con respecto a la hipoglucemia nocturna. Ligera menor ganancia de peso con determir pero mayor coste con los precios actuales. En general, ambas no serían costeefectivas frente a la NPH
Con respecto a las glitazonas -thiazolidinediones (TZDs)- se vuelve a incidir sobre aspectos de seguridad. Parecida efectividad en control glucémico y en toxicidad (edemas, insuficiencia cardíaca, y fracturas en mujeres). Sin embargo, existen diferencias en la mortalidad cardiovascular entre ambas (la rosiglitazona incremente el riesgo de IAM, mientras la pioglitazona lo reduce). Con respecto a la rosiglitazona señalan que la significación estadística de estos datos aún se encuentra debatiéndose, habida cuenta que los pequeños incrementos de los riesgos relativos encontrados se traducen en la realidad con unos riesgos absolutos bajos. Tema del que hemos hablado ampliamente. En este aspecto, el comportamiento prescriptor a nivel de EEUU no ha sido al cambio del la rosiglitazona por pioglitazona, si no la de ambos por las nuevas gliptinas.
Un amplio documento que complementa la Guía NICE del 2008 (CG 66) y mantiene sus recomendaciones genéricas de prescribir la metformina en la primera línea en obesos o con sobrepeso, y al las SU en los que no tengan esta condición (criterio clásico). Tras el fallo en monoterapia de una u otra, añadir la ausente, o optar por meglitinidas. Las glitazonas solo utilizarlas si riesgo de hipoglucemias. Si en biterapia la HbA1c se mantiene elevada (7.5%) añadir un tercer fármaco en forma de glitazona o insulina. En este punto puede pensarse en la utilización del exenatide.
Si empezamos con insulina pueden mantenerse la metformina y la SU, aunque en el caso de producirse hipoglucemias habrá que replantearse esta última. De la misma forma, si debemos intensificar tratamiento con insulina sería lógico retirar la SU.
En cuanto a la utilización de insulinas, la recomendación 52 de la Guía NICE y esta revisión mantiene, es la de empezar con insulina NPH por la noche (bedtime) o en dos inyección según el control. La insulina Glargina se puede tener en cuenta en aquellos diabéticos que precisen un cuidador que les inyecte la insulina, problemas de hipoglucemias y en los que precisen inyectarse la insulina basal al menos dos veces diarias.
El documento original accesible desde la red.

N Waugh, E Cummins, P Royle, C Clar,M Marien, B Richter and S Philip. Newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation.
Health Technology Assessment 2010; Vol. 14: No. 36

Metanálisis de la costeeficacia del tratamiento en la segunda línea del diabético tipo 2, de la CADTH

Metanálisis de la costeeficacia del tratamiento en la segunda línea del diabético tipo 2, de la CADTH

Se trata de un documento del Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health -CADTH- donde aborda el tema sobre cual es la asociación más efectiva (no eficaz), y coste-efectiva tras el tratamiento con metformina. Algo que por otra parte, ya ha sido estudiado al menos en la primera parte en otros metanálisis ya comentados. Tal vez la diferencia estriba en el componente económico del estudio que, desde mi punto de vista, con las evidencias con las que contamos y el tiempo transcurrido desde los primeros fármacos es una verdad de Pedrogrullo, pues es sabido que los fármacos más antiguos (las sulfonilureas -SU) son más baratas y tienen una potencia en descenso de la HbA1c igual o superior a los fármacos más nuevos (aunque en el cuadro que se adjunta se ven diferencias). De modo, que la conclusión a priori, es obvia.
Se hizo para ello una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados -ECA- en diabéticos tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina en monoterapia, mediante palabras clave, identificando también la posible literatura gris, entre el 1980 y mayo del 2009, descartando, entre otras condiciones, aquellos tratamientos inferiores a 4 semanas. De 2455 estudios identificados, se seleccionaron 288 de los que tras la evaluación de introdujeron en el metanálisis 56 artículos (49 ECA).
Las variables a estudiar que se plantearon a nivel clínico fueron la HbA1c, las hipoglucemias, las complicaciones crónicas de la diabetes tipo 2, la mortalidad, la calidad de vida y los efectos secundarios graves. A nivel económico utilizaron el modelo propuesto en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y los quality-adjusted life-years (QALYs).
Como ya se ha apuntado en otros estudios las 8 familias de antidiabéticos en el segundo nivel son estadísticamente capaces de disminuir la HbA1c sin que hallen excesivas diferencias entre ellos (salvo la insulina, que lógicamente se destaca). Las diferencias se encuentran en la capacidad de producir hipoglucemias –que aunque raras en todos ellos, fueron sustancialmente mayores en los tratados con insulina y secretagogos (SU y metiglinidas)-, y en el peso corporal, que se incrementó en todos ellos menos con los dipeptidyl peptidasa-4 (DPP-4), los inhibidores de las alfa-glucosidasas , y los análogos de los glucagon-like peptide-1 (GLP-1). En fin, nada nuevo.
Por otro lado, las SU, como era de suponer fueron las más costefectivas añadidas en la segunda línea del tratamiento al ser su coste, por su antigüedad, sensiblemente menor que los nuevos fármacos. La valoración de la costefectividad de los nuevos fármacos, sin embargo, se resalta que esta condicionada por su efecto a largo plazo (mejora de la función betapancreática) y a los posibles efectos secundarios que puedan ser identificados en el futuro.
Con una cosa y otra se concluye que las SU tendrían igualmente de eficaces que el resto de fármacos a un coste netamente inferior. Los resultados de esta revisión sistemática es congruente con el resto de metanálisis realizados al respecto hasta el momento.

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Second-Line Therapy for Patients With Diabetes Inadequately Controlled on Metformin: A Systematic Review and Cost-Effectiveness Analysis. August 2010

El Ramadán. Algo a tener en cuenta a partir de hoy en nuestros diabéticos musulmanes

El Ramadán. Algo a tener en cuenta a partir de hoy en nuestros diabéticos musulmanes
Hoy empieza el Ramadán para los musulmanes. Un período de ayuno que este año empieza el 11 de agosto y acaba un mes después, el 10 de septiembre. El año pasado ya nos hicimos eco del evento y dimos unas recomendaciones al respecto. Unas recomendaciones pues es un período de ayuno diurno y de sobrealimentación nocturna, lo que altera de alguna manera el control metabólico de nuestros diabéticos musulmanes. Este año los Dr. Josep Franch Nadal, Dra. Belén Benito Badorrey han realizado un pequeño monográfico al respecto que se puede consultar en: http://www.redgedaps.org/index.php?idregistro=465
La página de la SED, por su parte, también recoge las recomendaciones al respecto

Influencia de los antidiabéticos orales sobre la HbA1c

Influencia de los antidiabéticos orales sobre la HbA1c

Es conocido que la horquilla de descenso de la HbA1c por parte de los antidiabéticos orales (ADOs) se mueve entre 0,5-1,5%, sin embargo la eficacia de estos esta condicionada por el tipo de diseño del estudio realizado (tiempo de seguimiento, grupos control...), lo que dificulta su comparatibilidad; de ahí que, estos investigadores se propusieran realizar un metanálisis sobre aquellos estudios que respetaran unos criterios previamente fijados que permitieran estimar y comparar el verdadero efecto de los ADOs sobre la HbA1c.
Se trata de un metanálisis realizado a partir de una búsqueda en Medline, EMBASE y sobre la Cochrane Database of Randomized Controlled Trials, desde enero 1980, utilizando términos en inglés como “randomized controlled trials, placebo controlled trials, type 2 diabetes, oral hypoglycemics, oral antidiabetic (OAD) agents, y en cada uno de los ADOs (términos en inglés), incluyendo: alpha-glucosidase inhibitors (acarbose and miglitol), biguanides (metformin), meglitinides (repaglinide and nateglinide), sulfonlyureas (glyburide, glimepiride, glipizide, gliclazide), thiazolidinediones (rosiglitazone y pioglitazone) y dipeptidyl peptidase-4 (dpp-4) inhibitors (sitagliptin and vildagliptin). Utilizando como criterios de búsqueda, el ser ensayos clínicos aleatorizados con doble ciego, con al menos 50 participantes no gestantes de más de 18 años y con diabetes tipo 2 (DM2). Que se documentaran los efectos sobre la HbA1c, tanto en el grupo de intervención como en el placebo y que se garantizara que al menos el 70% de los participantes se registrara el efecto sobre su HbA1c, después de un mínimo de 12 semanas en cada rama.
Se encontraron 61 estudios (26,367 pacientes) que incluían a 103 comparaciones de ADOs entre los años 1994-2008. Siendo más numerosos los de las glitazonas (n=27), inhibidores DDP-4 (n=26), alfaglicosidasas (n=22), y menos los de las biguanidas (n=12), meglitinidas (n=10), y sulfonilureas (n=6); lo que no deja de ser a priori un sesgo, pero por lo visto es lo que hay. A pesar de estas diferencias, nos demuestran que:
Las alfaglucosidadas (acarbosa/miglitol) con dosis de 150 mg por día alcanzaban reducciones de la HbA1c del 1% vs placebo, persistiendo su efecto al menos dos años.
Las biguanidas (metformina) con dosis de 1.500 mg por día reducen la HbA1c en un 1% aproximadamente tras 3 meses de meses de tratamiento con una persistencia de al menos 10 meses.
Los DPP-4 inhibidores (sitagliptina/vildagliptina) a dosis 100 mg/d o más alto reducen la HbA1c 0,75% vers placebo, sin aumento de potencia al aumentar la dosis.
Las meglitinidas (nagletinida/repaglinida) con reducciones de 0,75% a los tres meses del tratamiento. Escasa evidencia de mayor potencia con altas dosis
Las sulfonilureas (glipizida, glimepirida, glibenclamida), con dosis > 8 mg/d de glimepirida se alcanzan reducciones de 1,25% versus placebo, persistiendo al menos dos años
Las tiazolidinedionas (TZD , rosiglitazona, pioglitazona) a dosis de 8 mg de rosiglitazona tiene reducciones de 1,25% y con 30 mg de pioglitazona reducciones de un 1% HbA1c frente a placebo. Persistiendo al menos un año
Concluyen que las sulfonilureas e inmediatamente después las TZD serían los fármacos con mayor acción a las 12 semanas de tratamiento. Se pone de manifiesto el efecto ya comentado, de que a mayores niveles de HbA1c de partida mayores reducciones de esta variable tras los tratamientos, algo, sin embargo, que quedaba aminorado en este metanálisis al controlar los criterios de inclusión , de manera que por cada 1% de HbA1c previo al tratamiento fármacológico se produjo una caída de la misma de un 0,5% (IC 95% 0.1-0.9) a los 6 meses del tratamiento.
La importancia este metanálisis es que en la selección solo se introdujeron ensayos clínicos aleatorizados, lo que reduce los sesgos. Que se evaluó la HbA1c en rangos de tiempo determinados, desde 12 semanas a 2 años, y que se han comparado con fármacos recientemente comercializados.
Sus limitaciones están relacionadas con el tipo de población estudiada (DM2 recién diagnosticada...), los escasos estudios de sulfonilureas (n=6) y de meglitinidas (n=10) y biguanidas
(n=12) frente al resto de ADOs. Que el 30% de los estudios el efecto de los fármacos no se evaluaba más allá de 24 semanas. La inclusión de estudios con tratamiento de base con insulina que afectar al efecto de ADO. Y por último la heterogeneidad de los estudios (diseños, pacientes, duración DM2, variables confusoras...) y los sesgos de publicación de los mismos (estudios no publicados por resultados adversos). En conclusión, los ADOs añadidos a la terapia habitual del diabético disminuye la HbA1c entre 1-1,25%, siendo las TZD y las sulfonilureas las que mayor reducciones de la HbA1c generarían. Se encontró una pequeña influencia del nivel previo de la HbA1c en la reducción de esta con el tratamiento, como así se sugería en otros estudios.
En mi opinión, este trabajo tiene la virtud de que recoloca fármacos tenidos como de escasa potencia como las alfaglucosidadas (acarbosa/miglitol) que quedan posicionadas por encima de fármacos más recientes como los inhibidores de DDP-4, y enrasa a todos los fármacos con parecida potencia. Algo que ya vimos en el trabajo de Phung O J et al al asociarlos con metformina JAMA. 2010;303(14)

Diana Sherifali , Kara Nerenberg , Eleanor Pullenayegum , Ji Emmy Cheng , Hertzel C. Gerstein. The Effect of Oral Antidiabetic Agents on Glycated Hemoglobin Levels: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online June 8, 2010
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20484130