¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

¿Qué influencia tienen la glucemia postprandial y al variabilidad glucémica en los resultados?

Está demostrado que el control glucémico influye en las complicaciones, preferentemente las microvasculares, sin embargo, lo que no se sabe o es objeto de discusión es que parámetros hiperglucémicos tienen mayor importancia o influencia en las complicaciones sobre todo vasculares.
Los tres parámetros implicados en la discusión, son la glucosa basal (GB), la glucemia postprandial (GPP), y la variabilidad glucémcia (VG), que a su vez todas ellas tienen una mayor o menor influencia en la HbA1c. Este parámetro, como hemos visto en los distintos estudios, es una variable independiente del mayor o menor riesgo cardiovascular (RCV) y de los eventos cardiovasculares (ECV) en el diabético (DM2), y últimamente en el no diabético -como contentamos hace algunos post. Sea como fuere, lo que se plantea en el artículo que comentamos, es cual es el impacto de la GPP y de la VG en las complicaciones vasculares del diabético, y lo hace desde la perspectiva epidemiológica, fisiopatologica y de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA).
El primer problema que se plantea es que medida de VG se debe utilizar. Y hace un repaso.
Puede utilizarse la glucemia media (GM) con su correspondiente desviación standard (DS) que ha demostrado en varios estudios estar relacionada con el estres oxidativo, pero no evalua las oscilaciones glucémicas. O formulas matemáticas utilizando estos parámetros como el índice J de Wójcicki. También puede utilizarse el índice hiperglucémico a través del autoanálisis glucémico (área debajo de la curva por el tiempo observado). O, la amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) que tiene en cuenta los picos glucémicos diarios en 24 horas, según una fórmula ad hoc. Sería esta quizás la medida más popular al existir evidencias de su correlación con los indicadores de estres oxidativo, incluso en mayor medida que la GPP, HbA1c o la GM. Si bien es cierto que tiene sus limitaciones (que se detallan en el documento).
Así mismo, la acumulación continua de la acción glucémica (continuous overlapping net glycemic action ,CONGA) que se utiliza para analizar los datos de monitorización continua glucémica con fórmulas ad hoc. Y por último, el rango medio del riesgo diario (Average daily risk range, ADRR), que mide la asimetría del rango hiperglucémico /hipoglucémico durante 2-4 semanas de automonitorización glucémica, en las que mediante una fórmula los valores glucémicos son transformados en valores de riesgo. Todo ello da idea de la dificultad para extraer conclusiones.
Segundo, el documento nos habla de las evidencias epidemiológicas. En este aspecto, nada menos que 15 estudios observacionales relacionan la GPP en individuos no diabéticos con intolerancia a la glucosa (ITG) con el riesgo aumentado (hasta tres veces) de enfermedad coronaria o eventos CV.
Con todo, persiste la controversia entre la GB y la GPP y su distinto valor en el RCV. El conocido estudio Diabetes Epidemiology:Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) y otros, relacionan los distintos valores glucémicos en prediabéticos y la distinta mortalidad CV a los 5 años. En seguimientos a 6 años, estudios más recientes - AusDiab Study- no encuentran diferencias entre los tres parámetros –GB, GPP, HbA1c- y las distintas causas de mortalidad CV, con la salvedad de los valores hipoglucémicos de la GB claramente relacionados con un aumento de la mortalidad CV. Otros muestran relaciones entre los picos glucémicos y el ICTUS, en el estudio de Oslo (n =16,209) en el que se muestra el riesgo aumentado de 1.13 (IC 95% CI 1.03–1.25) por cada incremento de 1 mmol/L en los valores glucémicos.
En cuanto a la GPP y el RCV el Diabetes Intervention Study en DM2 recientemente diagnosticados seguidos durante 11 años muestra como en la GPP una hora tras la ingesta por cada 10 mmol/l aumenta en un 40% el riesgo de IAM con respecto a aquellos que solo presentan una GPP media de 8 mmol/L, . En cuanto a la VG, existen estudios que relacionan esta con la mortalidad –Krinsley- y estudios que relacionan la VG en pacientes con tratamiento intensivo y mortalidad, con todo dichos parámetros no tienen resultados concluyentes que las distinga de la misma GB o de la HbA1c.
Y por último, hace un repaso a la fisiopatología de la glucemia. Sus efectos hemodinámicos: incremento de la frecuencia cardíaca, tensión arterial, niveles de catecolaminas, que relacionan con las vías del estrés oxidativo y la disfunción endotelial. La VG y su acción a nivel renal y en las células betapancreáticas. Siendo todos los mecanismos plausibles con el daño vascular.
Y, ¿Qué nos dicen los ECA, hasta el momento? Pues desde el Stop-NIDDM con acarbosa, el
HEART2D, el NAVIGATOR, ambos comentados, y el Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) Trial, siguen insistiendo en el valor de la hiperglucemia postprandial en ITG o DM2 en los resultados CV. Con todo, como se ve es un tema no concluido que va dar mucho de sí.


Standl E, Schnell O, Ceriello A. Postprandial Hyperglycemia and Glycemic Variability Should we care?. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S120-7.

¿Cuál es el mecanismo por el que los ARA2 previenen la diabetes tipo 2?

¿Cuál es el mecanismo por el que los ARA2 previenen la diabetes tipo 2?

Son muchos los ensayos clínicos y algunos metanálisis que muestran el comportamiento beneficioso de los ARA2 y de los IECAs en el metabolismo glucídico, de tal modo que incluso se les ha relacionado como preventivos de la diabetes. El mecanismo por el cual tienen este comportamiento se deben a que la activación/bloqueo del sistema de renina-angiotensina (RAS) tiene una influencia en la insulinoresistencia sistémica y la función betapancreática. No hace mucho comentamos el comportamiento del valsartan en el Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) que permitió a los 5 años disminuir los casos de diabetes 2 (DM2) en un 14%, aún sin conocer de que manera actuaba. El objetivo de este trabajo es completar el NAVIGATOR en el aspecto de investigar cuales son los mecanismos subyacentes -mejoría de la insulinosensibilidad y la función betapancreática -de este efecto beneficiosos. Así, individuos con alteración del metabolismo glucídico (GBA, o ITG) fueron aleatorizados en un estudio a doble ciego a recibir (40) valsartan (VAL, 320 mg/d) o (39) placebo durante 26 semanas, midiéndose aspectos relacionados con la función beta pancreática, del tipo clamp hiperinsulinémico-euglicémico, clamp hiperglicémico y el test de tolerancia oral a la glucosa (SOG). Los resultados mostraron que a las dos horas de la ingesta de glucosa esta tendía a incrementarse más en el grupo de placebo que en el del VAL (P = 0.09), y que a las 26 semanas no se modificó ni el índice de masa corporal (IMC), ni el diámetro de cintura, la GB, la Hba1c ni el metabolismo glucídico.
Partiendo que en estado basal no hubo diferencias en la secreción insulínica entre los grupos a las 26 semana el grupo de VAL incrementó la primera (P = 0.028) y segunda fase (P = 0.002) mediada por glucosa de la secreción insulínica en el clamp hiperglucémico, al tiempo que la secreción estimulada por arginina fue comparable en ambos grupos (P = 0.25). El tratamiento con VAL incrementó significativamente el índice insulinogénico de la SOG reflejando un incremento en la primera fase de la secreción insulínica en la SOG (P = 0.027). El tratamiento con VAL incrementa significativamente la sensibilidad insulínica dependiente del clamp frente al placebo, sin existir diferencias en los niveles insulinémicos entre ambos grupos (clamp hiperinsulinémico-euglicémico), aunque no existieran diferencias significativas en la SOG derivadas del incremento de la sensibilidad insulínica. Estos hallazgos explicarían en parte los efectos de los ARA2 –y en concreto del VAL- en la reducción de la incidencia de la DM2 y se ha postulado que estos fármacos podrían actuar directamente sobre las células betapancreáticas (al demostrarse su acción sobre receptores RAS in vitro e in vivo en roedores) e inducir la secreción insulínica con el tiempo.

Van der Zijl NJ, Moors CC, Goossens GH, Hermans MM, Blaak EE, Diamant M. Valsartan Improves b-Cell Function and Insulin Sensitivity in Subjects With Impaired Glucose Metabolism A randomized controlled trial. Diabetes Care. 2011 Apr;34(4):845-51

El estudio NAVIGATOR, no llega a salvar los muebles

El estudio NAVIGATOR, no llega a salvar los muebles

Sabemos que la glucemia postprandial es un factor de riesgo cardiovascular independiente y que al menos un fármaco que ejerce su acción a este nivel – la acarbosa- fue capaz a la vez de prevenir a la vez la diabetes (DM2) y los eventos cardiovasculares (estudio STOP-NIDDM). Y también sabemos que existen indicios –aunque el DREAM no los confirmó- que los IECAS y ARA2 pueden prevenir la diabetes mellitus.
El estudio Navigator se trata de un estudio financiado por un laboratorio pero realizado independientemente, a doble ciego en tabla de dos por dos sobre 9518 (nateglinida) o 9306 (valsartan) personas con intolerancia a la glucosa (ITG) y enfermedad cardiovascular (ECV) o factores de riesgo cardiovascular (FRCV), a los que se les aleatorizó y administró un secretagogo que actua sobre la glucemia postprandial –meglitinida-, nateglinida (60 mg o más/8 horas) o placebo, o un antihipertensivo, ARA2, valsartan (160 mg o más diariamente) o placebo, y todo ellos con los mismos estrictos consejos de estilos de vida. El estudio se siguió durante 5 (DM2) o 6.5 (ECV) años, con controles cada 6 meses los primeros 3 años, y luego anualmente. Se plantearon como objetivos del estudio la incidencia de diabetes y los problemas cardiovasculares del tipo de muerte cardiovascular, IAM, AVC, ICC con hospitalización; y como objetivos secundarios- o coprimarios- , hospitalización por angina inestable, o revascularización arterial. La realidad es que la nateglinida no redujo la incidencia de diabetes frente a placebo, habiendo 1674 DM2 en el grupo de la nateglinida (36.0%) frente a 1580 DM2 del grupo placebo (33.9%) (hazard ratio, 1.07; CI 95% 1.00 - 1.15; P = 0.05), y en cuanto a eventos cardiovasculares tampoco se mostró mejor, 658 eventos en el grupo de la nateglinida (14.2%) frente a 707 en el grupo placebo (15.2%) (hazard ratio 0.93; CI 95% , 0.83-1.03; P = 0.16). Presentando la Nateglinida mayor hipoglucemia que el placebo.
En cuanto al Valsartan hubo una incidencia acumulada de DM2 del 33.1% frente al 36.8 del grupo placebo (hazard ratio, 0.86; CI 95% 0.80- 0.92; P<0.001), pero en cuanto a la prevención de eventos cardiovasculares hubieron 672 casos -14.5% - en el grupo del valsartan y 693 -14.8%- del grupo placebo (hazard ratio, 0.96; CI 95% , 0.86 -1.07; P = 0.43). El hecho de que en ambos grupos se perdiera peso (hubo más peso en el grupo de la nateglinida y del valsartan) puede dar cuenta de que los consejos sobre los estilos de vida tan estrictos en ambos grupos pueden haber influido de alguna manera en los resultados. Con todo, la conclusión que se extrae es que la nateglinida en pacientes con ECV, o FRCV y ITG no previene la diabetes ni los eventos cardiovasculares en los 5 años que duró el estudio y con ello nos deja la duda de si actuar sobre la glucemia postprandial mejora el riesgo cardiovascular del diabético. El valsartan por su parte, en las mismas condiciones es capaz de prevenir un 14% la incidencia de diabetes 2 pero no de los eventos cardiovasculares, algo que es realmente sorprendente vistos los estudios hasta la fecha, y que achaca el Dr Nathan en la editorial que acompaña estos estudios, a la baja adherencia a la molécula (34% al finalizar el estudio en el grupo del valsartan)
**Effect of Nateglinide on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010.
**Effect of Valsartan on the Incidence of Diabetes and Cardiovascular Events The NAVIGATOR Study Group* N Engl J Med 2010.
**David M. Nathan, M.D. Navigating the Choices for Diabetes Prevention Editorial. 10.1056/nejme1002322 nejm.org