¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

¿Cuál es la mortalidad debida al consumo de antidiabéticos?

Parece que sobre la mortalidad de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) ya se ha dicho todo, pero no es así. La irrupción de los nuevos ADNI ha sido un revulsivo para realizar nuevos estudios comparativos. Hoy traemos uno más que aporta algún dato nuevo a lo ya existente.

En este caso investigan la mortalidad ligada a  la prescripción de los diferentes ADNI y a la insulina (INS) en base a un diseño prospectivo de base poblacional de una gran base de datos médicos inglesa la UK Biobank.

En total se introdujeron a 410.389 de 502.536  personas del  UK Biobank captadas entre el 2006–2010 de las que se extrajeron los  datos clínicos y de prescripción. De todos estos 43.610 habían sido diagnosticados de diabetes tipo 2 (DM2). De éstas el 57% tomaban metformina (MET), insulina (INS) un 21%, las sulfonilureas (SU) un 16%, un 8%  los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y un 4,2%  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1).  Solo un 2% tomaban otros fármacos. Un tercio de los pacientes con DM2 recibían monoterapia y un 31% no tomaba medicación alguna.

Se les aplicó un algoritmo de emparejamiento según covariables con efectos relevantes sobre la supervivencia con el que formar cohortes de medicación antidiabética frente a cohortes con medicación o sin el diagnóstico de DM2.

Se midió la mortalidad por cualquier causa (MCC) o mortalidad por alguna causa específica.
En una media de 12,2 años 13.667 (3,3%) personas murieron.
Tras el emparejamiento por covariables los pacientes en tratamiento con SGLT2, primero, con un hazard ratio (HR) medio 0,58 (IC 95% 0,36 -0,93) y la  MET supervivencia HR 0,39 (IC 95% 0,31-0.49) después, fueron los que tuvieron una mayor supervivencia comparado con individuos de las mismas condiciones de emparejamiento.

Si se comparaba con individuos sin DM2 la probabilidad de supervivencia se incrementaba solo en aquellos con prescripción de iSGLT2 HR 0,31 (IC 95% 0,19 a 0,51).
En el caso de comparar individuos con DM2 con ambas prescripciones, de MET y iSGLT2 frente a MET sola de demostró un aumento de la supervivencia solo si estaba prescrito los iSGLT2 HR 0,29, (IC 95% 0,09 – 0,91);  y de la misma manera cuando se comparaban estas mismas personas con aquellas sin DM2 HR 0,05 (IC 95% 0,01 a 0,19).

Todos los otros antidiabéticos, o  son contraproducentes para prolongar  la vida, sea insulina (INS), glitazonas (GTZ) y SU, o no la alteran como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (iDPP4) o los aGLP1. 
En los 12 años de media las tasas de mortalidad mayores se dieron en aquellos que utilizaban SU (7,6%) e INS (10%) y las menores entre aquellos con iSGLT2 o aGLP1.

Concluyen solo la MET y los iSGLT2  incrementan la esperanza de vida en comparación con individuos apareados por covariables y utilizando otros antidiabéticos. Solo los iSGLT2 incrementarían la supervivencia hasta en un 69% cuando se compara con individuos sin DM2.

En otro orden de cosas la supervivencia de los pacientes con DM2 en tratamiento con iSGLT2 se aproximó al de las personas sin DM2 y además se relacionó significativamente con una mortalidad inferior por cáncer.

Elisa Araldi,  Catherine R. Jutzeler,  Michael Ristow. Effects of antidiabetic drugs on mortality risks in individuals with type 2 diabetes: A prospective cohort study of UK Biobank participants. medRxiv
doi: https://doi.org/10.1101/2023.05.19.23290214

 

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Demencia en diabetes: glitazonas si, sulfonilureas no

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes de tipo 2 (DM2) se asocia a un elevado riesgo de demencia por todas las causas (DCC), incluidos sus principales subtipos, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV). Estudios previos han informado sobre una posible reducción del riesgo de demencia con el uso de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), especialmente la EA.

Para buscar respuesta a esta posible asociación se realizó un estudio observacional prospectivo con pacientes DM2 del sistema nacional de salud de Asuntos de Veteranos de EEUU (VHA-Veterans Health Administration) reclutados entre enero de 2001 y diciembre de 2017. 

Este estudio comparó el riesgo de aparición de demencia en pacientes con DM2 tratados con sulfonilurea (SU) o glitazona (GTZ) con los pacientes tratados con metformina (MET). Se establecieron tres grupos: un grupo de monoterapia con SU, un grupo de monoterapia con GTZ y un grupo de control (monoterapia con MET).  La MET es un comparador activo relevante ya que es el ADNI más utilizado y no se ha relacionado con el aumento de la demencia.

Los datos incluidos fueron demográficos, resultados de laboratorio, prescripciones y diagnósticos utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades  9ª  Revisión (CIE-9), o la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión (CIE-10).
Los pacientes con DM2 que iniciaron la ADNI, tenían una edad ≥ 60 años en el momento del inicio, y estaban libres de demencia. Fueron excluidos los participantes que tenían demencia, otras afecciones cognitivas, lesiones cerebrales, o que faltaba información para más del 10% de las covariables de referencia. El resultado primario fue la DCC, y los dos resultados secundarios fueron la EA y la DV, definidas por la CIE-9 o CIE-10. 

Se reclutaron 559.106 personas, mayoritariamente blancos (76,8%), hombres (96,9%) y obesos (63,1%). La edad media fue de 65 años, y la media de hemoglobina glicada (HbA1c) basal fue del 6,8%; desviación estándar (DE) 1,0.
La tasa de DCC fue de 8,2 casos por 1000 personas-año (IC del 95%  6,0 a 13,7). Fue mayor en el grupo de  SU y GTZ (13,4 casos por 1000 personas-año) y más bajo en el grupo de monoterapia con MET (6,2 casos por 1000 personas-año). 

Después de 1 año de tratamiento, en comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con GTZ se asoció con una reducción de riesgo del 22% de DCC (Hazard ratio (HR) 0,78,IC del 95% 0,75 a 0,81), un 11% menos de riesgo de EA  (HR 0,89, IC del 95% 0,79% a 0,99%) y un 57% menos de riesgo de DV (HR 0,43, IC del 95% 0,37% a 0,51%). Y una reducción de riesgo del  11% de DCC para la terapia dual con MET y GTZ (HR 0,89, IC del 95%  0,86 a 0,93).

En comparación con la monoterapia con MET, la monoterapia con SU se asoció a un riesgo un 12% mayor de DCC (HR 1,12, IC del 95%: 1,09% a 1,15%) y un riesgo 14% mayor de DV (HR 1,14; IC del 95%: 1,04% a 1,24%). Aproximadamente el 10,1% y el 8,2% de los casos de DCC (31.125) puede atribuirse a la EA y a la DV, respectivamente.

El grupo de monoterapia con MET tuvo la mayor tasa de pérdida de seguimiento (64,1%), y el grupo de GTZ tuvo la mayor tasa de mortalidad (39,2%)
Los resultados entre los grupos no difirieron significativamente según los cambios de HbA1c, frecuencias de asistencias clínicas (una media de 13 visitas/año, Rango Interquartil –IQR- 7-25) y tasas de hipoglucemia (una media de 1,2 eventos/año, IQR 0-3). Las diferencias en las tasas de cambio de HbA1c fueron menos del 0,02% al año.

La GTZ se asoció a un menor riesgo de DV. Esto es coherente con  informes previos sobre la reducción de aterosclerosis carotidea y los accidentes cerebrovasculares con GTZ. Las enfermedades vasculares aumentan el riesgo de EA, por lo que la reducción de las GTZ en la DV puede reducir también el desarrollo de la EA. 

Los análisis de subgrupos muestran que los participantes de edad ≤75 años se beneficiaron más del uso de GTZ que los participantes de más edad, quizás esto indica la dificultad de intervenir con éxito en estadios más avanzados de la enfermedad y la importancia de la prevención temprana de la demencia. El uso de GTZ también parecía ser más protector en los participantes con sobrepeso u obesidad. Esto puede deberse a que las GTZ reducen la obesidad central, un factor de riesgo reconocido para la demencia.

También encontramos que los efectos del tratamiento aumentaban con la duración del tratamiento y los días de suministro del fármaco, lo que implica una relación dosis-efecto.

En resumen: los usuarios de SU podrían tener un riesgo elevado de demencia en comparación con los usuarios de MET o GTZ. Por lo tanto, es importante el control regular de las funciones cognitivas en la población con SU. Y por otra parte, los usuarios de GTZ tuvieron un menor riesgo de demencia. Los efectos protectores de la GTZ fueron más importantes en los pacientes con sobrepeso u obesidad.

En consonancia con estos datos sería interesante valorar si la demencia o el riesgo de demencia podría ser una comorbilidad que, al igual que otras, nos sugiera en esta población el uso de un determinado grupo terapéutico, en este caso las GTZ.

Dedicado a los enamorados de las GTZ.

Tang X, Brinton RD, Chen Z, Farland LV, Klimentidis Y, Migrino R, Reaven P, Rodgers K, Zhou JJ. Use of oral diabetes medications and the risk of incident dementia in US veterans aged ≥60 years with type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 Sep;10(5):e002894. doi: 10.1136/bmjdrc-2022-002894. PMID: 36220195; PMCID: PMC9472121. 

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Resultados de las glitazonas en el paciente con diabetes y cirrosis

Como hemos visto otros post la esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD), el conocido como el hígado graso, está relacionado con la insulinorresistencia, fundamento de la diabetes tipo 2 (DM2),  y con todas aquellas situaciones que la incrementan como la  vida sedentaria y la obesidad. Una situación en la que se aumentaría la  lipogénesis, la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. 

A su vez sabemos que la NAFLD en la DM2  aumenta del riesgo cardiovascular (RCV), y se relaciona con el mal control metabólico. En su evolución la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH), el paso siguiente de la NAFLD,  puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática, llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
Desde la Atención Primaria (AP) la ecografía hepática sería la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD. Su sensibilidad va del 60 al 94% según los estudios. 

Existen varias intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico.
2.- La cirugía bariátrica, pues reduce la  NAFLD  hasta en un 90%, un 80% en la NASH y un 65% en  la fibrosis.
3.-En el tratamiento farmacológico las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…aunque todos ellos han tenido efectos desiguales.

En una revisión que comentamos de Mills EP et al  las GTZ (pioglitazona) tendría unos resultados correctos en la fibrosis y en la resolución de la  NASH. Aunque la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. 
Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), como vimos en algún post anterior,  también tendrían un buen comportamiento en la NAFLD leves o moderadas, en la reducción de las transaminasas y de la esteatosis al aumentar la  sensibilidad a la insulina y la pérdida ponderal. Pero  no mejorarían la  NASH ni la fibrosis.

Hoy hablaremos de las GTZ en la cirrosis y de su efecto colateral sobre el RCV.
La cirrosis, como consecuencia de la NASH, o por otra causa, empeora en el paciente con DM2 e incrementa las tasas de mortalidad. La DM2 afectaría a la ascitis, a las varices esofágicas, la encefalopatía hepática, las infecciones bacterianas, la alteración renal y sobre la evolución de esta  entidad hacia el carcinoma hepatocelular.
Por otro lado el tratamiento de la DM2 se dificulta en el paciente con cirrosis al afectar a la dieta, el ejercicio, la utilización de fármacos como la metformina (MET) (aumenta el riesgo de acidosis láctica, sobre todo si existe alcoholismo), los secretagogos y la insulina (INS), esto últimos con riesgo de hipoglucemias.

Las GTZ son unos fármacos sensibilizadores de la INS al unirse a los receptores PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) lo que a priori los haría especialmente útiles en el paciente con DM2 y cirrosis, y aunque históricamente la troglitazona fuera retirado del mercado al generar reacciones hepáticas graves, las dos existentes, tanto la rosiglitazona como la pioglitazona, no han mostrado aumentar el riesgo de toxicidad, aunque sí el incremento ponderal y descompensación de insuficiencia cardíaca (IC) previa.
En este sentido faltaba conocer la efectividad en forma de mortalidad por cualquier causa (MCC) y eventos cardiovasculares (EvCV) y resultados hepáticos a largo plazo de las GTZ en los pacientes con DM2 que a la vez tuvieran cirrosis.

Para ello se estudiaron a 1.705 pacientes con DM2 con cirrosis compensada de la cohorte de la Taiwan National Health Insurance Research Database, unos pacientes en tratamiento con GTZ y otros sin ellas, entre enero del 2000 y diciembre del 2012,  que fueron seguidos hasta diciembre del 2013. Se aplicó un modelo aleatorio proporcional Cox con el que calcular el riesgo de presentar los objetivos en pacientes en tratamiento o no con GTZ.
La incidencia de EvCV durante el seguimiento fue de 2,14 por 100 pacientes/año en el grupo de la GTZ frente a 1,30 por 100 pacientes/año en los que no, siendo la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,7 (IC 95% 1,32-2,19). Entre las dos GTZ,  la rosiglitazona (suspendida la comercialización en Europa) tuvo un HR 1,67 (IC 95% 1,26–2,20) más alto que la pioglitazona 1,12 (IC 95% 0,90–1,64) frente a los que no utilizaban GTZ.
Concretamente la HR de las GTZ en general en el accidente vásculo cerebral (AVC) fue de 1,81 (IC 95% 1,28–2,55), en la enfermedad isquémica cardíaca de 1,59 (IC 95% 1,03–2,44) y en insuficiencia cardíaca (IC) de 2,09 (IC 95% 1,22–3,60).
No se detectaron diferencias apreciables entre los que utilizaban las GTZ y los que no en cuanto  a  la MCC, el carcinoma hepatocelular, la descompensación cirrótica, y el riesgo de fallo hepático.

Concluyen que frente a los pacientes que utilizaban no GTZ aquellos pacientes con DM2 y cirrosis que si utilizaban esta medicación tuvieron mayor riesgo de EvCV.
Si bien es cierto que las complicaciones CV son bajas en los pacientes con cirrosis básicamente al tener una esperanza de vida reducida y factores debidos a la cirrosis que reducen el riesgo, sean la trombopenia y reducción de los factores de coagulación, el incremento de los EcCV básicamente fueron debidos a la utilización de la rosiglitazona no de la pioglitazona.

Fu-Shun Yen, James Cheng-Chung Wei , Lu-Ting Chiu, Chih-Cheng Hsu, Ming-Chih Hou, Chii-Min Hwu. Thiazolidinediones were associated with higher risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes and cirrhosis. Liver Int . 2021 Jan;41(1):110-122. doi: 10.1111/liv.14714. Epub 2020 Nov 11.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.

La asociación de pioglitazona y exenatide tiene mejores resultados que la insulina

La asociación de pioglitazona y exenatide tiene mejores resultados que la insulina

Si hay dos cuestiones que me interesan en el tema del tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es la efectividad de las asociaciones de fármacos y la durabilidad de la acción de éstos en pos del mantenimiento de un objetivo metabólico, o lo que es lo mismo la funcionalidad de la célula betapancreática.
Y es que la pérdida de la función de la célula betapancreática es la causa fundamental del debut del paciente con DM2, de modo que se admite que cuando la funcionalidad de ésta se reduce por debajo de entre 2/3 y la mitad es cuando se produce la hiperglucemia que define a la DM2.
Se acepta que según el tipo de tratamiento la función de ésta puede preservarse en el tiempo haciendo que pueda mantenerse unos objetivos metabólicos (HbA1c) durante más tiempo antes de subir dosis o añadir otro fármaco distinto.
Una asociación interesante es la de la pioglitazona con un análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en la reducción de la HbA1c (ambos los fármacos no insulinicos –ADNI- más potentes) y la durabilidad del tratamiento a lo largo del tiempo en pacientes en tratamiento con otros ADNI y que han fracasado en este propósito.
En un caso se trata de un fármaco insulinosensibilizador que actuaría sinérgicamente con un aGLP-1, un ADNI  que actuaría sobre la célula betapancreática;  y ambos con un riesgo de hipoglucemia mínimo. 
El estudio  QATAR tendría el objetivo de evaluar la eficacia, durabilidad y seguridad de la asociación del la pioglitazona más exenatide sobre la función de la célula beta pancreática en pacientes con DM2 escasamente controlados (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de metformina (MET) y sulfonilurea (SU) después de tres años de tratamiento. Se trataría por tanto de una cuadruple asociación de ADNI.
Se trata de un estudio aleatorizado en abierto, realizado en un solo centro, en el  Hamad General Hospital, Doha, de Qatar.
Los individuos reclutados habían realizado un test de sobrecarga de glucosa con 75 gr al inicio y final del mismo con las que determinar los niveles de insulinosensibilidad y secreción insulínica. Los pacientes incluídos se aleatorizaron a recibir un tratamiento con la combinación de pioglitazona/exenatide o una insulina (INS) basal (glargina)/prandial (aspart) en pauta basal/bolus con el objeto de mantener una HbA1c inferior al 7%.
Los 331 individuos con una DM2 de larga duración (alrededor de 11 años) y una HbA1c media de 10%, incluidos fueron seguidos mensualmente durante los primeros 4 meses y tras ello cada dos durante al menos 3 años. En este tiempo la medicación fue ajustándose con el fin de evitar la hipoglucemia.
El objetivo primario fue la diferencia en la HbA1c entre los dos tratamientos al final del estudio. Y, como secundario, y no menos importante, el porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1c inferior al 7%, los cambios en la glucemia basal (GB), peso, sensibilidad a la INS, función de la célula beta y la incidencia de hipoglucemias.
Se utilizó un sistema de dos vías  ANOVA con lo que comparar los efectos de ambas terapias sobre la función de la célula beta y la HbA1c.
A los tres años se observó como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI (descenso medio de 3,7%)  genera un mayor descenso de la HbA1c (-1,1%, p inferior a 0,0001) que la terapia insulínica (descenso medio de 2,7%)  al tiempo que más número de pacientes de combinación de ADNI  (86%) alcanzaron los objetivo glucémicos y la HbA1c inferior a 7%, que la terapia insulínica (44%) (p inferior a 0,0001).
Ambos tratamientos mejoraron la secreción insulínica, sin embargo, la mejoría de la secreción de INS con la combinación de ADNI  fue hasta 2,5 veces mayor (p inferior a 0,001) que la terapia con INS (50%), En el grupo de INS se documentó mayor peso corporal y episodios de hipoglucemia.
Concluyen que la combinación de ADNI con pioglitazona/exenatide sería más efectivo en la reducción de la HbA1c que la terapia con INS en pacientes mal controlados con otros ADNI (MET + SU). A su vez esta terapia ADNI produjo una mejor secreción de INS y de reducción de la HbA1c con menor riesgo de hipoglucemia.

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

La pioglitazona un fármaco antidiabético costeefectivo y cardioprotector

Sabemos que la glucemia tiene un efecto relativamente débil en las complicaciones macrovasculares del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), no así la presión arterial (PA) y la dislipemia que han sido asociadas con beneficios a nivel cardiovascular (CV) en pacientes con DM2.
Últimamente se han publicado estudios que han relacionado fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) y renales, todo ello independientemente de su potencia hipoglucémica. Los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y los análogos de los receptores del péptico similar al glucagón (aGLP-1). Esto ha supuesto un cambio en el tratamiento del paciente con DM2 al desligar el tratamiento mediante ADNI del control glucémico de las complicaciones CV. En este marco es en el que se encuadran la familia de las glitazonas (GTZ), en concreto de la única comercializada la pioglitazona (PIO), habida cuenta sus conocidos efectos antiaterogénicos en la prevención de EvCV; unos efectos conocidos desde hace años a partir del estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) que mostró en 5238 pacientes con DM2 evolucionada a los 2,9 años una reducción de un 16%,  (hazard ratio -HR- 0,84 -p  0,027) en un objetivo compuesto CV (IAM, AVC y muerte cardiovascular -MCV). A nivel particular aquellos pacientes con IAM previo (2445) o AVC previo (948) la PIO redujo tanto una complicación como otra en un 28% y un 47% respectivamente.
De la misma forma la PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS) ya vimos  como en individuos sin DM2 pero resistentes a la insulina (INS) con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM,  HR 0,76 (p= 0,007). Seguimiento del mismo han mostrado reducciones del riesgo de AVC de un 25% (p 0,01) y del síndrome coronario agudo en un 29% (p 0,02) resultados comparables con los que aportan los fármacos antiagregantes o las estatinas, afirman.
Metaanálisis al respecto a instancias de la Food and Drug Administration (FDA) han demostrado reducciones de un 25% en los EvCV. Un análisis retrospectivo del UK Research General Practice Database (GPRD) sobre 91.511 pacientes seguidos durante 7,1 años mostraron como la PIO redujo la MCC en un 39% frente a la metformina (MET).
El estudio  PERISCOPE mostró como la PIO frente a la glimepirida retarda la progresión de la arteriosclerosis coronaria,
El estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT), del que también hemos hablado, en 3041 pacientes (solo con un 11% de ECV previa) con mal control metabólico  con MET en monoterapia, la aleatorización entre PIO o sulfonilureas -SU- (básicamente glimepirida y gliclacida) y durante 4,8 años mostró como la frecuencia del objetivo primario (MCC, IAM, revascularización coronaria y AVC) fue parecida entre ambas moléculas (6,8 frente a 7,2%, HR  0,96, p=0,40). Las bajas tasas de EvCV 1,5 por 100 personas impidieron obtener resultados significativos.
Sin embargo, los resultados del  PROactive frente a la IC crearon una cierta preocupación, habida cuenta que la PIO genera una cierta retención de sodio y con ello de edema. El 50% de los pacientes con DM2 e IC mueren en 5 años, por lo que no es un tema baladí.
Con todo, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de ICC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta ICC no hubiera sido bien diagnosticada. En el IRIS los casos de IC no se incrementaron. Por otro lado, la PIO no tiene efectos negativos en la función ventricular izquierda, y existen evidencias que mejora la disfunción diastólica, reduce la PA e incrementa la sensibilidad insulínica del miocardio. A su vez existen metaanálisis que sugieren que la PIO también reduciría el  debut y la recurrencia de la fibrilación auricular (FA).
Todos estos efectos CV nos sugiere que la PIO podría ser una buena opción en asociación con los iSGLT-2  o los aGLP-1.
El documento desarrolla todos los efectos metabólicos de esta GTZ enmarcada en el síndrome de insulinorresistencia, sus propiedades como insulinosensibilizador y en el control del perfil lipídico, y otras características que lo harían un agente antiaterogénico de la pared arterial. También mejora la función de la célula betapancreática mejorando la durabilidad de la misma más allá de 5 años, según diversos estudios. Y demás sería el fármaco con más experiencia y eficacia en el tratamiento de la esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica del paciente con DM, y a su vez, el único hasta el momento que ha demostrado revertir la fibrosis hepática por este motivo.
En cuanto a los efectos secundarios se analizan los efectos sobre el peso ( incremento entre 2- 3 kg a partir del año) aunque es dosis dependiente y se minimiza cuando se combina con la MET, o se reduce si se combina con los iSGLT2 o los aGLP-1. La retención hídrica y el riesgo de edema e IC, ya comentado. Las fracturas óseas (básicamente en mujeres postmenopáusicas y en huesos largos de las manos y de los pies y relacionados con traumatismos), o un exceso de riesgo de 0,8 fracturas por paciente tratado y año. Y por último el cáncer de vejiga, ya comentado en otros post.
Una monografía bien documentada del fármaco realizada por quienes saben más del mismo.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Chilton R, Norton L, Clarke G, Ryder RE, Abdul-Ghani M. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Korhonen P, Heintjes EM, Williams R, Hoti F, Christopher S, Majak M, Kool-Houweling L, et al.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Sobre los efectos secundarios en el segundo escalón cuando los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se asocian a la metformina (MET) hemos hablado en diversas ocasiones. En un post anterior con el estudio de Powell WR et al vimos como la sustitución de MET por sulfonilureas  (SU) tras el fracaso de la MET incrementaba la mortalidad por cualquier causa (MCC) y y los eventos cardiovasculares (EvCV) cuando se comparaba a la asociación de ambos (SU+MET), por lo que la asociación era ventajosa, lo  que contradecía los datos mostrados por el UKPDS. Del mismo modo, apuntó que las glitazonas (pioglitazona) -GTZ- tendría un efecto más favorable a nivel cardiovascular (CV)  frente a SU en asociación con la MET. Y es que en general se considera a la MET con un buen comportamiento CV y por ello, y por su experiencia y coste, es considerado el primer fármaco a utilizar en el tratamiento del paciente con Diabetes tipo 2 (DM2). El comportamiento de éste en asociación en el segundo escalón dependiendo con el fármaco no insulínico utilizado (ADNI) no queda tan claro. De ahí que conocer los resultados a nivel CV en el segundo escalón según los fármacos utilizados es importante a la hora de elegir el mejor ADNI con el que asociarse. Sabemos que los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP4) en asociación con la MET no tienen efectos CV, sin efectos adversos ni beneficiosos. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) han mostrado efectos beneficiosos a nivel de objetivos compuestos CV y en ciertos EvCV. Sin embargo, éstos incluían a individuos con alto riesgo cardiovascular (RCV) o con antecedentes de EvCV previos. Su comportamiento en la vida real no es del todo conocido.
A los fármacos antidiabéticos más clásicos, sean las SU, las GTZ y las insulinas (INS) les han sido achacados diferentes consecuencias a nivel CV.
Un poco en este sentido, hoy traemos aquí un estudio comparativo retrospectivo entre abril del 2011 y septiembre del 2015 de los diferentes ADNI e INS en el segundo escalón  en asociación con MET sobre el riesgo de EvCV. 
Se estudió a 132.737 los pacientes desde la introducción del 2º fármaco. Se evaluó la efectividad CV tras la asociación de la MET con la familia de ADNI, fueran iDPP-4, aGLP-1, iSGLT2, GTZ, INS basal, Su y/o metiglinidas. Se determinó para ello como objetivo primario el intervalo de tiempo hasta el primer EvCV tras iniciar el tratamiento en el 2º nivel. El objetivo estuvo compuesto por la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC), accidente vásculocerebral (AVC), enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica.
En dicho intervalo temporal en los 132.737 pacientes (55% varones, 58% entre 45-64 años, 63% raza blanca) se produjeron 3480 EvCv (169.384 pacientes/año de seguimiento). Los pacientes fueron retirados tras el primer EvCv o a los 2 años de seguimiento.
Tras ajustar por las características del paciente el riesgo de EvCV con la prescripción de aGLP-1 fue algo menor que con los iDPP-4, hazard ratio (HR) 0,78 (IC 95% 0,63-0,96) aunque sin significación estadística. Por otro lado, las tasas de EvCV en el tratamiento de los  iSGLT-2 (HR 0,81;  IC 95% 0,57-1,53) y con las GTZ (HR 0,92;  IC 95% 0,76-1,11) no fue estadisticamente distinto de los iDPP-4.
Sin embargo, el riesgo comparativo de EvCV tras el tratamiento con SU (HR 1,36; IC 95% 1,23-1,49), o con INS (HR 2,03; IC 95% 1,81-2,27) fue estadísticamente mayor que los iDPP-4.
Concluyen que en pacientes con DM2 en la vida real que iniciaron un tratamiento en el 2 escalón con ADNI o INS el riesgo de  EvCV a corto plazo fue algo menor con los aGLP-1 (sin significación) , y similar entre los  iSGLT-2 o iDPP-4. Sí que es cierto que aumentó el RCV con la utilización de SU cuando se la comparaba con la nuevas familias de fármacos antidiabéticos. Sin embargo, con las GTZ no se encontraron asociaciones significativas a nivel CV.
Según esto, tras el fracaso de la MET sería más conveniente a efectos CV añadir iDPP-4, aGLP-1 o iSGLT2 que SU o INS.
Hay que comentar que los estudios en general, los ECA de no inferioridad CV se hacen comparando dichos fármacos con el placebo y no contra fármaco antidiabético, lo que es una ventaja y un inconveniente, y que podría haber sobrestimado los resultados en estos. Por otro lado, hay que tener en cuenta que esta muestra de la población americana ya presentaba un 18% de ECV previa.  Unos  porcentajes similares a otros retrospectivos de bases de datos del otro lado del atlántico como la  UK Prospective Diabetes Study. Como aspectos limitantes en las conclusiones se encontraría el tiempo desde el diagnóstico de la DM2, el tiempo de seguimiento medio (1,3 años) de los pacientes y que no pudo valorarse el peso corporal a la hora del análisis.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

Rohit Vashisht ;Kenneth Jung; Alejandro Schuler;Juan M. Banda; Rae Woong Park; et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin.
JAMA Network Open.2018;1(4):e181755.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1755

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Análisis comparativo de seguridad a largo plazo de los riesgos asociados con la adición o el cambio a una sulfonilurea (SU) como tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de segunda línea en una población de Veteranos de EE. UU.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El debate sobre cuál debe ser el segundo fármaco tras el fracaso de la metformina (MET) en monoterapia ha sido ampliamente valorado en este blog y en una gran multitud de estudios. La controversia se amplía al intentar esclarecer si esta segunda línea de tratamiento debe ir en adición a MET o en solitario.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos cada vez más arrinconados frente al resto de antidiabéticos no insulínicos (ADNIs), y es la individualización de cada paciente lo que rige a día de hoy la elección de esta segunda línea de tratamiento.
Este estudio trata de analizar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de eventos cardiovasculares (EvCV) relacionados con las SU y las tiazolidinedionas (GTZ), en asociación a MET o en solitario, como tratamiento de segunda línea de la DM2 a largo plazo.
Para ello, los autores han realizado un estudio de cohortes retrospectivo sobre 145.250 pacientes con DM2, procedentes de Veteran Health Administration en Estados Unidos, que estuvieran bajo tratamiento con MET y que lo implementaran o cambiaran a SU o GTZ entre los años 1998 y 2012. 
De los 145.250 paciente que presentaban MET (con buena adherencia) como primera línea, 103.018 aumentaron a MET+SU, 34.916 cambiaron MET por SU en monoterapia, 4.897 aumentaron a MET+GTZ, y 2.256 cambiaron MET por GTZ en monoterapia. Para el análisis comparativo, se usó el grupo MET+SU como referencia. El análisis estadístico fue ajustado a las diferentes variables.
Al analizar los resultados "en crudo", se observó un incremento del riesgo en el uso de SU frente a GTZ como segunda línea. La MCC presentó un hazard ratio (HR) 1,39 (IC 95%; 1,14-1,70) y para la aparición de EvCV fue HR 1,19 (IC 95%; 1,09-1,30).
Los resultados sobre la adición o sustitución con SU o GTZ mostraron un incremento del riesgo de MCC en el grupo de SU en solitario, HR 1,63 (IC 95%; 1,52-1,76) frente a MET+SU. Al comparar la MET+GTZ con respecto a la MET+SU se objetivó una mejora en la MCC, HR 0,67 (IC 95%; 0,51-0,88).
La SU en solitario mostró un mayor riesgo de aparición de EvCV frente al grupo control, HR 1,24 (IC 95%; 1,19-1,28). Del mismo modo que en el evento primario, la adición MET+GTZ objetivó una disminución del riesgo de sufrir EvCV, HR 0,77 (IC 95%; 0,69-0,85).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para MCC o EvCV entre MET+SU y GTZ en solitario, HR 1,09 (IC 95% 0,79-1,51) y HR 1,01 (IC95% 0,87-1,16) respectivamente. La importancia del estudio que comentamos radica en ser uno de los más grandes realizados de este tipo hasta la fecha y contar con un buen número de años de seguimiento. Además, aunque los sesgos nunca pueden ser excluidos, el estudio abordó los elementos de confusión de diferentes maneras, mejorando la calidad del análisis estadístico y generando un grupo de comparación adecuado y en etapas similares de la enfermedad.
Los resultados muestran que la sustitución de MET por SU tras el fracaso de la MET como primera línea tendría un aumento de la MCC y EvCV con respecto a la adición del mismo fármaco. Del mismo modo, muestran que el uso de GTZ podría ser favorable frente a SU como tratamientos de segunda línea en la DM2. Estas conclusiones se ven reforzadas y apoyadas por ser similares a las obtenidas en otros estudios como Douros A, et al ya comentados anteriormente en este blog. 
Sin embargo, los resultados son distantes de los obtenidos en el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), donde se concluía que no existían diferencias significativas entre SU y Pioglitazona añadidas a MET en su objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, mortalidad cardiovascular (MCV), accidente cerbrovascular (AVC) y revascularización coronaria.
Los diferentes estudios sobre el uso de SU en los últimos años han arrojado datos muy variopintos. Esto deriva de la heterogeneidad de este grupo farmacológico y de la influencia de los condicionantes externos. En mi opinión continuamos sin arrojar luz sobre este asunto.

- Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

- Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362. DOI10.1136/bmj.k2693

- Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, Bonora E, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial.DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0


Comentario del editor:
Se trata de un estudio muy interesante porque tanto la población como los fármacos estudiados  van acorde con los resultados, minimizando los riesgos inherentes a este tipo de estudio. El primero, por que evalúa una población parecida (veteranos) americana  de manera  retrospectiva; y segundo que los fármacos comparados en monoterapia o en asociación  la MET, las SU y las GLT que son de los considerado por los Standards of Medical Care in Diabetes—2019- como los recomendables cuando existe un componente económico en dicho país. Digo esto porque, tanto una cosa (misma población) como la otra (fármacos), evitan sesgos en la evaluación. Y es que comparar las SU o las GLT con los nuevos fármacos, Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4), o los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), es la vez comparar poblaciones distintas, al menos en EEUU.
Por otro lado, como se comentó en un post anterior de Douros A et al, y que señala nuestro comentarista, los resultados no se ajustan a lo esperado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte relacionadas con la DM2 entre los pacientes que recibían MET asociada a SU (clorpropamida, glibenclamida) frente a los que seguían con las SU solas en el subgrupo de pacientes con sobrepeso. Algo que nos lleva al tema sobre qué tipo de SU utilizamos, pues los resultados varían enormemente; en el caso de la clorpropamida del UKPDS fue retirada del mercado, y la glibenclamida  es en la actualidad la que tiene mayor riesgo de hipoglucemias.
El único ECA de no inferioridad CV de SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a comparador activo, la pioglitazona, es el TOSCA.IT, ya comentado, en el que  las SU en asociación con MET (2-3 gr/día) no mostraron diferencias en el objetivo primario de IAM, MCC, MCV, AVC y en la revascularización coronaria.
El estudio de Powell WR se basa en SU de 2 generación, aunque desconocemos cuales son la SU implicadas.  En cuanto a las GTZ, entendemos que se refieren a la pioglitazona, pues la rosiglitazona, aún sigue comercializada en dicho país.
Con todo, quedan reforzadas la GTZ.

Mateu Seguí Díaz

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

La diabetes y la insuficiencia cardíaca

La diabetes y la insuficiencia cardíaca

Hoy traemos aquí un comentario sobre un documento interesante surgido a partir del grupo de trabajo de la Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) sobre la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes mellitus (DM) sobre los sustratos de específicos que conectan una patología con la otra.
Y es que la IC es cada vez más frecuente aún los avances farmacológicos para su prevención. Su pronóstico es parecido a las enfermedades oncológicas a pesar de los nuevos tratamientos. Existen patologías, como la DM en las que la prevalencia está aumentada. Así existe una prevalencia hasta cuatro veces superior de DM en los pacientes con IC, llegando al 40% en aquellos hospitalizados por IC frente aquellos que no presentan esta condición.  Y es que al tiempo que aumenta el riesgo de presentar esta patología se ensombrece su pronóstico.  Aumenta en aquellos con  IC con fracción de eyección reducida (ICFER), pero aún más en aquellos con la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) (50% de los pacientes con IC) en los que el tratamiento médico no es totalmente eficaz y en los que se incrementa el riesgo de muerte y hospitalización.
En general el paciente con DM2 tiene un riesgo un 75% mayor de muerte de causa cardiovascular (MCV) o de hospitalización por IC que aquellos sin esta patología.
A su vez la IC se manifiesta con otras patologías como la enfermedad renal crónica y la obesidad, patologías que a su vez comparten con la DM.
El descubrimiento de nuevos fármacos antdiabéticos no insulínicos (ADNI) con efectos sobre el pronóstico de esta patología ha abierto un nuevo campo en el tratamiento de esta patología.
Y es que la DM2 afecta al miocardio por diversos mecanismos:
1.- Macroangiopatía diabética como causa de coronariopatía y isquemia miocárdica
2.- Cardiomiopatía hipertensiva
3.- Efectos directos de las alteraciones metabólicas sobre la función miocárdica.
La cardiomiopatía diabética clásicamente se la ha definido como una cardiomiopatía ICFER dilatada que ocurre en pacientes con DM con complicaciones microvasculares tales como nefropatía y retinopatía. En la actualidad la miocardipatía diabética ha cambiado a una ICFEP más restrictiva que ocurre en mujeres obesas con un mal control glucémico.
Con todo, es difícil estudiar el fenotipo cardíaco de los pacientes con DM2 sin tener en cuenta los factores confusores relacionados con otros factores de riesgo.
En general la IC en pacientes con DM2 principalmente agrava la disfunción diastólica ventricular izquierda al incrementar la rigidez la masa de la pared ventricular izquierda sin empeorar la función global de la bomba cardíaca. Esta disfunción diastólica se correlaciona con la glucosa basal en ayunas, la HbA1c, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores de la resistencia a la insulina.
El fenotipo restrictivo de IC es más prevalente en pacientes con DM2 y obesidad, al tiempo que el fenotipo dilatado en más común en diabetes tipo 1 (DM1). Así la hiperglucemia, hiperinsulinemia y lipotoxicidad se relaciona más con el fenotipo restrictivo, mientras que la acción autoinmune lo haría más en el fenotipo dilatado.
Existe un tema que entronca con los efectos de los nuevos fármacos ADNI que tiene que ver con el metabolismo miocárdico, a este efecto hay que entender que el miocardio consumo en un 70% ácidos grasos libres (AGL) y glucosa en un 30%. Aunque, existiría una flexibilidad metabólica que haría que el miocardio pudiera variar sus fuentes de energía según la disponibilidad que exista en el organismo, haciendo que según el ciclo de Randle altos niveles de glucosa redujeran la oxidación de los AGL y viceversa. Niveles elevados de AGL se asocian con disfunción diastólica del VI, mientras que su reducción la mejora. De ahí que fármacos que interfieran con la utilización de los AGL harían que este ciclo se dirigiera hacía la glucosa mejorando la función cardíaca en pacientes con enfermedad isquémica.
Los cuerpos cetónicos (principalmente el D-beta-hidroxybutirato) incrementa la respuesta al agotamiento de energía o a la inacción de ésta proveyendo un sustrato alternativo a la fosforilación oxidativa. Estos se producen en el hígado por una oxidación incompleta de los AGL liberados de los tejidos grasos en respuesta al ayuno. Además los cuerpos cetónicos inducen la absorción de los AGL por los adipocitos reduciendo éstos en la circulación e incrementando la captación del glucosa por los miocitos mejorando la provisión de energía.
La insulinrresistencia, por su parte, impiden la captación de glucosa de la circulación en respuesta a la insulina y se asocian con el incremento de la lipolisis, lipogénesis hepática, y gluconeogénesis hepática incrementando el aporte al corazón. Sin embargo, ésta sobrecarga reduce la oxidación del mismo, generando una disfunción miocárdica debida a la lipoglucotoxicidad.
La disfunción endotelial, finalmente, interfiere en la comunicación entre la célula cardíaca y la función vascular.
A partir de aquí se analizan los principales grupos farmacológicos según sus acciones a nivel del miocardiocito y su acción en la función cardíaca.
Un artículo muy interesante.

Maack C, Lehrke M, Backs J, Heinzel FR, Hulot JS, Marx N, Paulus WJ, et al Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology.

No existen diferencias sustanciales entre las sulfonilureas, glitazonas e inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 en el segundo escalón

No existen diferencias sustanciales entre las sulfonilureas, glitazonas e inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 en el segundo escalón

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) plantean las asociaciones en el segundo- tercer escalón como algo natural, aún a pesar que las evidencias son limitadas. En post anteriores hemos comentado estudios al respecto, básicamente metaanálisis de estudios observacionales y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)….
Aprovechando una reciente iniciativa internacional, la Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI), con la que analizar datos clínicos de diferentes fuentes, se examinó la efectividad en el segundo escalón del tratamiento de la DM2, una vez que la metformina (MET) falla.
Se trata de un análisis retrospectivo de los datos de más de 246 millones de pacientes recogidos de 8 bases de datos médicas con diferentes sistemas de atención sanitaria de 3 países desarrollados entre 1975 y 2017, que fueron abordados como un modelo único de análisis. El análisis fue desarrollado entre el 2015-2018.
El objetivo fue identificar cuales fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre las sulfonilureas (SU), los inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), y glitazonas (GTZ)  asocian la reducción de la HbA1c con un menor riesgo de IAM, alteraciones renales y oculares en pacientes con DM2 en tratamiento con MET como tratamiento de primer nivel.
Los pacientes con DM2 incluidos tomaban la MET y tras al menos una determinación de HbA1c  les fue prescrito un ADNI del tipo SU, iDPP4 o GTZ.
Se analizaron un total de 246.558.805 pacientes (51.5% mujeres) resultando que la efectividad en forma de reducción de la HbA1c ≤ 7% fue indistinguible entre los distintos grupos, fueran iDPP4, SU o GTZ.
Sí que es cierto que antes de la calibración el análisis se sugirió que las SU generaban mayor reducción de la HbA1c, pero tras calibrar el valor de la “p” utilizando controles negativos, la diferencia no fue significativa (p 0,81). Así, las diferencias no fueron significativas en la reducción de la HbA1c ≤ 7% entre las SU y los iDPP4, tasa de riesgo aleatorio, hazard ratio (HR) 0,99.
Por otro lado, el tratamiento con SU en comparación con las iDPP4 tuvo un leve incremento de IAM en forma de HR de IAM 1,12 (IC 95% 1,02-1,24), de alteraciones oculares HR 1,15 (IC 95% 1,11-1,19) en el metaanálisis (análisis global) pero no en los lugares específicos (no significación estadística). 
Cuando se comparaban las SU y los iDPP4 frente a las GTZ no se encontraron diferencias para alcanzar los niveles de ≤7% de HbA1c, IAM o alteraciones renales u oculares tras la recalibración del valor de la “p” en el metaanálisis.
No hubo diferencias en el riesgo de enfermedades renales según se utilizara en el segundo escalón las SU, iDPP4 o GTZ.
Concluyen que tras el análisis de los diversos ADNI tras el inicio del tratamiento con MET no se encontraron diferencias apreciables entre la reducción del HbA1c y las alteraciones renales.
Existe una escasa elevación del riesgo en forma de HR de IAM y de alteraciones oculares de la utilización de las SU cuando se las compara con los iDPP-4. 
La reducción de la HbA1c sería indistinguible entre las SU y los IDPP4 en el segundo escalón del tratamiento, y aunque existirían diferencias en forma de riesgo de IAM o alteraciones oculares serían tan pequeñas, que en mi opinión podrían ser explicada por el distinto espacio temporal de los distintos fármacos y sobre todo por las distintas características de los pacientes (por ejemplo, en EEUU existiría una motivación económica a la hora de prescribir las SU, siendo las bases de datos de este país la que más pacientes aporta al estudio). 
No se introdujeron los antagonistas de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el análisis al ser en número de pacientes insuficiente y se excluyeron a los inhibidores de los cotransportadores (iSGLT2) por problemas de análisis.

Rohit Vashisht ;Kenneth Jung; Alejandro Schuler;Juan M. Banda; Rae Woong Park; et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin.
JAMA Network Open.2018;1(4):e181755.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1755


CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

En el paciente con diabetes tipo 2 con insuficiencia cardiaca se recomienda los inh SGLT-2

Insuficiencia cardíaca y diabetes,alteraciones metabólicas e intervenciones terapéuticas: Revisión del Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC).

Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

La insuficiencia cardíaca (IC) se está convirtiendo en una epidemia y a pesar de los avances todavía presenta un pronóstico nefasto.
Comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 2  (DM2), la obesidad o la enfermedad renal crónica (ERC), son  altamente prevalentes en la población con IC. En particular, la combinación de DM2 con IC está en rápido crecimiento, debido principalmente a la obesidad.
Los pacientes con IC tienen una prevalencia cuatro veces mayor de DM2 (20%) que los pacientes sin IC (4-6%). En los pacientes hospitalizados por IC la proporción de DM2 asciende hasta el 40%.
A su vez, los pacientes con DM2 tienen un riesgo 75% mayor de muerte cardiovascular(CV)  y
hospitalización por IC en comparación con los no DM2. Además, el riesgo de desarrollar IC se multiplica por 2,5 para los pacientes DM2.
Por lo tanto, existe una asociación bidireccional entre IC y DM2,de tal manera que ambos de forma
recíproca aumentan su incidencia y empeoran su pronóstico.
Numerosos estudios clínicos con fármacos antidiabéticos demuestran que algunos de estos medicamentos tienen efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, los antidiabéticos están ganando interés por su potencial beneficio en el tratamiento de IC.
En este contexto el Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC) estableció un grupo de trabajo para estudiar el papel de los diferentes agentes antidiabéticos respecto a la IC. Seguidamente los vamos a abordar de forma individual:
Metformina (MET)
La MET es el fármaco de primera línea para el control glucémico de la DM2, presenta una reducción de mortalidad y morbilidad CV en pacientes DM2 con o sin IC y por ello también se  recomienda la MET como primera línea para el tratamiento de la DM2 en pacientes con IC,  según las  actuales directrices de la ESC (clase IIa, nivel de evidencia C).
Glitazonas (Tiazolidinedionas) (GTZ)
Los meta-análisis de Nissen mostró que la rosiglitazona confería un mayor riesgo de infarto de miocardio (IAM) y de IC, independientemente del riesgo de muerte CV. Esto obligó a la  Food Drug Administration (FDA) a advertir de este riesgo en el etiquetado de esta molécula en EEUU.
El estudio  Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD) en pacientes DM2 sin antecedentes de IC, no reprodujo estos  resultados pero sí reveló un aumento de IC con la rosiglitazona. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la suspensión de la rosiglitazona en el 2010.
En el ensayo PROactive en pacientes DM2 con enfermedad coronaria establecida, o accidente
cerebrovascular  isquémico (ACV) o enfermedad arterial periférica, pero sin IC, redujo un objetivo secundario compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM no fatal y ACV no mortal; un beneficio que se mantuvo a pesar el aumento del riesgo de la IC.
El resultado clínico diferencial de la rosiglitazona y de la pioglitazona puede reflejar los efectos opuestos que estas dos moléculas tienen sobre el metabolismo lipídico.
Estos hallazgos sugieren que el empeoramiento de la IC es un efecto de clase de las GTZ, y por ello la ESC establece que la GTZ están contraindicadas en el tratamiento de pacientes DM2 con IC (clase III, nivel de evidencia A).
Análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)
Algunos ensayos sobre aGLP-1 produjeron resultados beneficiosos sobre el RCV.
Los ensayos LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) redujeron la muerte por IAM no fatal, ACV no mortal en pacientes con DM2 y alto RCV. Por el contrario, los ensayos lixisenatida (ELIXA) y exenatida (EXSCEL) tuvieron efectos neutros sobre el RCV.
Ninguno de los anGLP-1 mejoró los resultados de la IC en estas poblaciones, más aún, se aumentó la
frecuencia cardíaca en aproximadamente 3 latidos por minuto.
Además, en los estudios FIGHT y LIVE en pacientes con IC con fracción de eyección reducida con o sin DM2, la liraglutida aumentó los eventos CV.
El último estudio recientemente publicado con albiglutida (HARMONY) redujo un 22% el riesgo del
objetivo compuesto: muerte CV (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Se espera para 2019 los resultados del estudio con dulaglutida (REWIND).
Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa4  (iDPP-4)
En contraste con los aGLP-1 los ensayos con iDPP-4 se mostraron neutrales respecto al RCV.
En el SAVOR-TIMI, la saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalización por IC al 27%. Sin embargo, no se detectó mayor riesgo de IC con alogliptina (EXAMINE), ni con sitaglipitina (TECOS) ni tampoco con linagliptina (CARMELINA).
Un meta-análisis de los ensayos reveló un aumento de riesgo del 14% de IC con iDPP-4, pero con gran heterogeneidad entre las diferentes sustancias.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2)
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo el objetivo compuesto: MCV, IAM no fatal y ACV no mortal en pacientes DM2 con enfermedad CV (ECV).
Redujo un 38% la MCV. Disminuyó la MCC y el riesgo de hospitalización por IC en un 35%, y esta reducción alcanzó el 40% en los pacientes con tasa de filtración glomerular (eGFR) entre 30 y 60 ml/ min/1,73 m2.
Aunque sólo el 10% de los pacientes en EMPA-REG tenían un historial de IC al inicio del estudio, el efecto beneficioso sobre las hospitalizaciones por IC y MCV fueron consistentes en pacientes con
o sin IC.
La Canagliflozina (CANVAS) también redujo el objetivo compuesto de MCV, IAM y ACV no 
mortal y la hospitalización por IC en pacientes con DM2 con alto RCV.
En breve se publicará el ensayo realizado con Dapagliflozina (DECLARE), nos han avanzado recientemente en nota de prensa que los resultados sobre IC resultan muy positivos.
Los beneficiosos efectos sobre la IC pueden ser considerados un efecto de clase de los iSGLT-2.
Varios estudios en curso aportarán pruebas sobre si los iSGLT2 pueden mejorar el resultado en  pacientes con IC con o sin DM. Dos ensayos con Empagliflozina en IC: uno con fracción de eyección reducida y el otro preservada (EMPEROR-Reducido/Preservado) y un ensayo con Dapagliflozina en IC con fracción de eyección reducida (DAPA-HF).

*Y aún existen varias dudas a dilucidar: ¿Está restringido el efecto protector de los iSGLT2 sobre el IC a pacientes DM2 o también se aplica a pacientes no DM2? ¿Esta protección CV se mantiene en
prevención primaria, en pacientes DM2 sin patología CV?.
En el mundo de la DM2 el futuro es muy prometedor porque existen numerosas cuestiones pendientes de esclarecer :
- En los grandes ensayos clínicos las poblaciones de pacientes reclutadas son muy heterogéneas, ello
difumina la detección de los beneficios potenciales. Sería interesante identificar subpoblaciones de
pacientes que nos ayude a diseñar futuros ensayos clínicos.
- Se ha detectado diferencias de eficacia de los antidiabéticos en hombres y mujeres. En dos metaanalisis, se asoció un perfil de RCV menos favorable y un mayor riesgo de muerte en mujeres en comparación con hombres.
-La terapia de DM2 a menudo implica la combinación de antidiabéticos pero los efectos aditivos o
Sinérgicos de los fármacos combinados en IC aún no han sido investigados.
-Por último, los objetivos compuestos finales (los famosos MACE) es una cuestión muy debatida. Los objetivos compuestos finales "duros", exigidos actualmente por las agencias internacionales, son adecuados para ensayos de seguridad CV pero al suponer grandes tamaños muestrales son  excesivamente caros. Quizás sería más práctico otros diseños con variables de evaluación "blandas" orientadas al paciente que requieren muestras más pequeñas,  menos costosas y  útiles en ensayos enfocados a subpoblaciones seleccionadas.
En resumidas cuentas, concordancia con la expuesto en los recientes algoritmos de la EASD-ADA, en el caso concreto de los pacientes DM2 con IC el grupo terapéutico que aporta más evidencia actualmente son los iSGLT-2.


Maack C,Lehrke M, BacksJ. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association–European Society of Cardiology.European Heart Journal. (2018). https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy596

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

El hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es una patología muy frecuente y en alza, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En estos pacientes la prevalencia de esta patología puede rondar entre el 30-50% de los mismos. Su trascendencia y pronóstico está relacionado con otra patología que se puede producir en su evolución que es la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH). Una patología inflamatoria del hígado  que puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática.
La patogénesis de la  NAFLD tiene que ver primariamente con la insulinorresistencia, sin embargo, se apunta que pudiera haber otras noxas que pudiera inducir esta complicación. Entre ellas se encontraría la vida sedentaria y  la obesidad que interactuarían con ésta, incrementando la lipogénesis y la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. Todos estos factores suelen estar asociados a la DM2. 
La  NAFLD en el DM2 se le relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV), con el mal control metabólico y con una peor evolución de la misma llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
La ecografía hepática, en nuestro medio, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado que su sensibilidad es alta, del 60 al 94% según los estudios. Sin embargo esta prueba no distingue los grados de gravedad de la  NAFLD, solo si existe o se sospecha.
Existen cuatro intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico; sin embargo, se necesitan reducciones de al menos el 10% para poder influir en la necroinflamación del hígado. Las reducciones de peso tras la cirugía bariátrica producen efectos sobre la NAFLD de hasta en un 90%, y sobre la NASH hasta un 80% y en la fibrosis un 65%.
2.-Tratamiento farmacológico del hígado: La US Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ningún fármaco para el tratamiento del NASH; sin embargo se han ensayado tratamiento con las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…y las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomienda a la pioglitazona incluso en pacientes sin DM2
3.- Tratamiento de la hiperglucemia.- no existen evidencias directas para la utilización de la metformina (MET) en el tratamiento del NASH pero junto con la pérdida de peso mejoran esta patología. Las GTZ y los análogos de los receptores glucagon-like peptide-1  (aGLP-1) tendrían efectos beneficiosos.
4.-El tratamiento de la dislipemia con las estatinas parece ser seguro en la reducción de las transaminasas.

Este artículo hace una revisión de la literatura entre enero del 1990 a junio del 2017 en cuanto a la seguridad y eficacia de los medicamentos que hasta el momento se utilizan en el tratamiento de la NASH en pacientes con DM2. Según esta revisión se encontraron 23 estudios, desde ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios observacionales y diseños abierto, así como, tres metaanálisis.
Según este análisis la MET, dado su buen perfil metabólico, y combinada con la pérdida de peso, generarían una modesta mejoría en la esteatosis pero no en la fibrosis en los pacientes con DM2 y  NAFLD. Las GTZ (pioglitazona) muestran unos buenos resultados en la fibrosis y en la resolución de la  NASH, si bien es cierto que la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. Los aGLP-1 también muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina y pérdida de peso, aunque no mejoran la   NASH ni la fibrosis.
Las estatinas por su parte tienen un comportamiento favorable en la reducción de las transaminasas pero unos resultados mixtos en la mejoría de la esteatosis y en la puntuación de la fibrosis. La más estudiada es la atorvastatina.
Concluyen, que si bien existen tratamientos en el  NAFLD (GTZ, MET, aGLP-1 y estatinas) en pacientes con DM2, sus mejorías histológicas a largo plazo son reducidas, y las evidencias científicas van variando con el tiempo.  Las GTZ serían eficaces en la resolución de la  NASH e incluso en la fibrosis dado que mejoran la insulinosensibilidad en el músculo, hígado y tejido adiposo, si bien es cierto, que precisa un tratamiento a largo plazo o indefinido para el mantenimiento de sus beneficios en el hígado.
Las mejorías de la aGLP-1 solo se producen en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.
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Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

Comparación de los fármacos antidiabéticos en el tercer escalón terapéutico

No existen  muchas evidencias en el 3º escalón del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2). Lo más habitual, y que hemos tratado en algún post, son revisiones tras la asociación de metformina (MET) y sulfonilureas (SU) y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). 
Sabemos que tras la MET en el segundo escalón son muchas las familias terapéuticas a utilizar, sean SU, glitazonas (GTZ), inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), los análogos de los agonistas glucagón-like péptido-4 (aGLP-1), y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) y la insulina (INS). Sin embargo, tras el fallo de estas asociaciones no existe mucho publicado, más allá de las asociaciones a partir de la MET+SU y la MET+GTZ.
Las asociaciones en dicho escalón se hacen en base a la efectividad, fisiopatología, tolerabilidad, seguridad y coste de los fármacos utilizados separadamente o como una asociación dual simple. Así como teniendo en cuenta las particularidades y preferencias del paciente. Las combinaciones o permutaciones en el 3º escalón son muchas. Sin embargo, existen asociaciones en donde el riesgo-beneficio puede ser distinto a los resultados de una terapia dual, sea por la eficacia, la tolerabilidad, o por ejemplo el riesgo de hipoglucemias (insulina basal, en MET+SU o MET+GTZ).
La idea de este trabajo fue la de revisar la evidencia que existe cuando la MET en asociación con otros fármacos falla, sea MET+SU. MET+GTZ, MET+iDPP-4, MET+aGLP1, MET+iSGLT2, en comparación con otras asociaciones distintas en el tercer escalón del tratamiento.
Para ello se siguió un protocolo según el Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados en PubMed, ISI Web of Science, la Cochrane Library, Scopus y el ClinicalTrials.gov en lengua inglesa entre enero del 2000 y julio del 2017. Se seleccionaron ECA de entre 24-52 semanas de duración siguiendo la estructura de PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcome) que estudiaran a pacientes con DM2 con un mal control en terapia dual con MET y un segundo fármaco, aleatorizados en el tercer escalón según comparación de los mismos.
Se introdujeron a 43 ECA (16.590 individuos) en el análisis, siendo la combinación dual con la MET+SU en 20 ECA, la  MET+GTZ en 10 ECA, la  MET+INS sea basal o rápida en 6 ECA, la MET+iDPP-4 en 3 ECA, la MET+aGLP-1 en 2 ECA, y la MET+iSGLT-2 en dos ECA.
Según el tiempo estudiado, cuando a la MET+SU entre 24-36 semanas se le añaden INS de acción rápida se obtiene un importante reducción de la HbA1c frente a placebo, de 1,6%; si es con aGLP-1 es de 1,0%, frente a INS basal de 0,8% y con iSGLT2 de 0,7%. Si bien es cierto que entre aGLP-1 frente a iSGLT2 no se encontraron diferencias de efectividad tampoco lo hubo en riesgo de hipoglucemias. 
Al añadir INS se obtiene un aumento del peso de alrededor de 3 kg frente a placebo, mientras que la mayor reducción de este parámetro se observó con los iSGLT2.
En el caso que en vez de MET+SU, utilizáramos MET+GTZ , la asociaciones en tercer escalón mostraron unas reducciones en la HbA1c parecidas y en riesgo de hipoglucemias entre los iSGLT2 y los aGLP1, si bien un ligera reducción en el peso entre los iSGLT2 frente a  los aGLP1.
Los datos entre las 52-54 semanas son limitados, en el caso de MET+SU, la adición de GTZ, aGLP1, o iSGLT2 reducen la HbA1c de manera parecida pero con diferentes efectos sobre el peso corporal (entre 5-7 kg entre las GTZ frente a los iSGLT2 y aGLP-1, 2 kg menos entre los iSGLT2 frente a los aGLP1.
No se estudiaron otras combinaciones frente a otras terapias duales dado el escaso número de ECA al respecto.
Concluyen que existe una evidencia de moderada calidad en la elección de un tercer fármaco en combinaciones duales con MET+SU o MET+GTZ. Este metaanálisis tiene le ventaja sobre los más antiguos en que se han introducido ECA con resultados de las nuevas familias terapéuticas, mostrando como La utilización de los iSGLT2 o los aGLP-1 seria la combinación con  mayores ventajas, aunque mejor el primero que el segundo (más pérdida de peso y menor coste). 
Faltan evidencias relativas a otras combinaciones duales que no sean MET+SU o MET+GTZ, con las que comparar otros fármacos en el 3º escalón terapéutico. Y faltan evidencias sobre la durabilidad a largo plazo de cada una de las combinaciones.

Zaccardi F, Dhalwani NN, Dales J, Mani H, Khunti K, Davies MJ, Webb DR. Comparison of glucose-lowering agents after dual therapy failure in type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):985-997. doi: 10.1111/dom.13185. Epub 2018 Jan 8.

Mearns ES, Saulsberry WJ, White CM, Kohn CG, Lemieux S, Sihabout A, Salamucha I, Coleman CI1,. Efficacy and safety of antihyperglycaemic drug regimens added to metformin and sulphonylurea therapy in Type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabet Med. 2015 Dec;32(12):1530-40. doi: 10.1111/dme.12837. Epub 2015 Jul 17. 

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

La pioglitazona y la función cardíaca

La pioglitazona y la función cardíaca

De la  pioglitazona (PIO) hablamos con frecuencia. Es la única glitazona comercializada en nuestro país, que a pesar de la fama contraída por la rosiglitazona, que al margen de su eficacia hipoglucemiante, tiene un buen comportamiento cardiovascular y sobre la esteatohepatitis no alcohólica. 
En el primer aspecto,  la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) mostró una reducción del 16%,  Hazard ratio (HR) 0,84 (p  0,027) en un objetivo compuesto  cardiovascular (infarto de miocardio -IAM-, accidente vásculo-cerebral –AVC-y muerte cardiovascular -MCV) en individuos con diabetes (DM2) evolucionada. La PIO en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  (IRIS), a su vez, nos señaló en individuos resistentes a la insulina, pero sin DM2 pero con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente, que a los 4,8 años  reducía  en un 24% el AVC y el IAM  HR 0,76 (p= 0,007).
En un estudio reciente que comentamos, el el Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents.Intervention Trial (TOSCA.IT) comparando en la vida real  los efectos a largo plazo, en eventos cardiovasculares (ECV), control glucémico y seguridad, tanto las sulfonilureas -SU- o la PIO  asociadas a la metformina -MET- en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia, mostraron como la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria era equivalente. Si que es cierto que en el grupo de la PIO hubo menos hipoglucemias graves.
En otro orden de cosas, un tema que preocupa, en general y en la PIO en particular, es el de la insuficiencia cardíaca (IC), pues el 50% de los pacientes con DM2 que presentan esta condición mueren en 5 años. La disfunción diastólica sería la anormalidad más frecuente encontrada en la ecocardiografía, incluso en pacientes con DM2 sin síntomas, algo que señalan podría estar en relación con la insulinorresistencia. De ahí que la PIO podría tener alguna acción tanto con la disfunción ventricular como con la arteriosclerosis coronaria. Por contra, aunque en el  PROactive aumentó la incidencia de IC la mortalidad en el grupo de IC no se aumentó si no que se redujo, lo que lleva a pensar, dada la alta mortalidad,  que probablemente esta IC no fuera tal. En el estudio IRIS Kernan WN et al que hemos comentado, no se detectaron diferencias en la incidencia de IC (p  0,80) u hospitalización por IC (P  0,35).
El estudio que comentamos examina los efectos de la PIO sobre la insulinosensibilidad del miocardio y con ello su acción sobre la función cardíaca. Para ello usan la resonancia magnética nuclear cardíaca (RMN) con la que cuantificar la función sistólica y diastólica, y un clamp insulínico euglucémico con una tomografía de emisión de positrones (PET) con la que cuantificar la sensibilidad insulínica global y miocardica (captación de glucosa y perfusión miocardica) antes y después de 24 semanas de tratamiento con PIO.
Se trata de un estudio experimental con 12 individuos con DM2 y 12 con una tolerancia normal a la glucosa y con clamp euglucémico insulínico.
La PIO redujo la HbA1c un 0,9%,  y la presión arterial (PA) sistólica y diastólica 7±2 mmHg y 7±2 mmHg respectivamente (p inferior a 0,05), al tiempo que incrementaba la sensibilidad insulínica global estimulando la captación de glucosa un 71% (3,4±1,3 a 5,8±2,1 mg/kg por minuto, p inferior a 0,01) en los sujetos con DM2.
La PIO incrementó la captación de glucosa un 75% (0,26±0,14 a 0,42±0,13 mmol/minuto por gramo, p inferior a 0,01) y la perfusión miocárdica un 16% (0,95±0,16 a 1,10±0,25 ml/minuto por gramo, p inferior a 0,5). Según las mediciones de la función diastólica, tanto la velocidad del flujo  atrial a través de la mitral en la diástole temprana (1,04±0,3 a 1,25±0,4) y la velocidad final de llenado del ventrículo izquierdo (349±107 a 433±99 ml/minuto)  estuvieron aumentados (P inferior a 0,01)
El volumen telesistólico y telediastólico, la velocidad máxima de eyección del ventrículo izquierdo y el gasto cardíaco tendieron a aumentar (p no significativa), al tiempo que la fracción de eyección (61±6 a 66±7%) y el volumen sistólico aumentaron significativamente (71±20 a 80±20 l/minuto; para ambos, P inferior a 0,05).
Con este estudio se demuestra que la PIO no tiene efectos negativos sobre la función cardíaca en pacientes con DM2 sin enfermedad CV clínicamente manifiesta y que la disfunción diastólica se presenta precozmente en este tipo de pacientes sin que sea clínicamente manifiesta.
Concluyen que la PIO mejora la sensibilidad a la insulina de una manera general y la sensibilidad del miocardio, la función del ventrículo izquierdo sea sistólica como diastólica en el paciente con DM2 sin enfermedad CV.
La mejoría de la sensibilidad insulínica tanto esquelética como miocárdica con la PIO y la función sistólica y diastólica estuvieron fuertemente correlacionadas. 
Buenas noticias para la pioglitazona.

Clarke GD, Solis-Herrera C, Molina-Wilkins M, Martinez S, Merovci A, Cersosimo E, Chilton RJ3, Iozzo P, Gastaldelli A, Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Pioglitazone Improves Left Ventricular Diastolic Function in Subjects With Diabetes.Diabetes Care. 2017 Nov;40(11):1530-1536. doi: 10.2337/dc17-0078. Epub 2017 Aug 28.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

EASD-Lisboa 2017. Estudio TOSCA.IT, pioglitazona frente a las sulfonilureas

Abundando en lo acaecido en el último EASD traemos a colación un interesante estudio de comparación de moléculas en el 2º escalón, cuando la metformina (MET) precisa asociarse, con moléculas que en la actualidad tienden a reactivarse, pero que estaban en buena medida en franca regresión. Y todo ello realizado en la práctica habitual.
Se tratan de las sulfonilureas (SU) y la única glitazona comercializada en Europa, la pioglitazona (PIO). Ambas familias tiene una potencia parecida, algunos efectos secundarios comunes (aumento de peso), o distintos (riesgo de hipoglucemia en las SU)  y mecanismos fisiopatológicos diferentes (estimulación de las células beta en las SU, activación receptores insulínicos periféricos, las glitazonas). Ambas moléculas han sido cuestionadas en el área cardiovascular, en un caso con la rosiglitazona (retirada del mercado en Europa por aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio -IAM) y en el otro por el riesgo de hipoglucemias (las SU).
Al margen de la rosiglitazona, la PIO en el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) hace 10 años señaló una reducción del 16%  Hazard ratio (HR) 0,84 (p = 0,027)) en los eventos cardiovasculares (ECV) en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, accidente vásculo cerebral –AVC-, muerte cardiovascular -MCV) en individuos evolucionados. La misma molécula en el estudio Insulin Resistance Intervention after Stroke  ( IRIS) mostró a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero sin diabetes tipo 2  (DM2),  y con  accidente isquémico transitorio (AIT) reciente que  reducía  en un 24% el AVC y IAM  (HR 0,76 (p= 0,007) con una ligera reducción de la mortalidad (7%), aunque  no significativa.
Este estudio presentado en el EASD de este año, compara en el medio habitual los efectos a largo plazo, en ECV, control glucémico y seguridad, las SU o la PIO  asociadas a la MET en pacientes con DM2 insuficientemente controlados con la MET en monoterapia.
Se trata de un estudio multicéntrico (57 clínicas de DM de Italia), aleatorizado en práctica habitual en 3028 pacientes entre 50-75 años con DM2 tratados insuficientemente con MET (2-3 gr/día). La aleatorización se hizo 1/1 y fueron estratificados según ECV previos a recibir 1535  PIO (15-45 mg) o 1493 alguna SU (fuera glibenclamida (2%) 5-15 mg, glimepirida (48%) 2-6 mg, o gliclacida (50%) 30-120 mg, según la práctica habitual). Al inicio 335 pacientes habían tenido un ECV previo. Fue un estudio “sin ciego” pero cada individuo no conocía que tipo de tratamiento hacía y se evaluó según  “intención de tratar”.
El estudio fue parado precozmente con un seguimiento medio de 57,3 meses (2008-2014) al no encontrar diferencias en los ECV primarios entre los grupos (un objetivo compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM, AVC, o revascularización coronaria urgente.
El objetivo primario ocurrió en 105 pacientes que tomaban PIO  (1,5 por 100 personas /año)  y en 108 (1,5 por 100 personas/año) que tomaban SU, siendo el HR 0,96 (IC 95% 0,74–1,26, p=0,79). Hubo menos hipoglucemias en el grupo de la PIO que en el de las SU,  (148) 10% frente a 508 (34%) en el de SU (p inferior a 0,001), al tiempo que la ganancia de peso fue moderada, menos de 2 kg de media en ambos grupos. Las tasas de insuficiencia cardíaca, cáncer de vejiga, o fracturas no difirieron significativamente entre los grupos.
Concluyen que la incidencia de ECV, incluyendo IAM, AVC o MCV, a largo plazo entre las SU (básicamente glimepirida y gliclacida) o la PIO asociada a la MET en prevención primaria es parecida. Que ambos medicamentos serían eficaces y seguros, aunque la PIO se asociaría con menos hipoglucemias, mayores concentraciones de HDL-colesterol y mayor durabilidad en el control glucémico que las SU. Señalar que las diferencias de ECV entre este estudio y el PROACTIVE y el IRIS tendría que ver con que las poblaciones estudiadas eran distintas, con ECV previos cuando en el TOSCA-IT éstos correspondieron a un 11%, o sea de menor RCV.

Vaccaro O, Masulli M, Bonora E, Del Prato S, Nicolucci A, Rivellese AA, Riccardi G; TOSCA.IT Study Group.  The TOSCA.IT trial: a study designed to evaluate the effect of pioglitazone versus sulfonylureas on cardiovascular disease in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012 Dec;35(12):e82. doi: 10.2337/dc12-0954.

*Olga Vaccaro, Maria Masulli*, Antonio Nicolucci, Enzo Bonora, Stefano Del Prato, Aldo P Maggioni, Angela A Rivellese, Sebastiano Squatrito. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial,
http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30317-0
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017

*Vivian A Fonseca, Dragana Lovre. Pioglitazone versus sulfonylureas: cardiovascular outcomes with older diabetes drugs. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology
Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30320-0

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA, et al, on behalf of the PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events):a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie LH, et al, for the IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374: 1321–31.