La combinación de finerenona y empagliflozina mejora la función renal en DM2 y enfermedad renal crónica

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Las personas con enfermedad renal crónica (ERC) y diabetes tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y fallo renal. El tratamiento actual incluye inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (iSRAA), iSGLT2, finerenona y arGLP-1, enfocados en frenar la progresión de la ERC y reducir complicaciones.

Para evaluar si la combinación de finerenona y empagliflozina (EMPA) en pacientes con ERC y DM2 reduce más la relación albúmina/creatinina que cada tratamiento por separado, se realizó el ensayo CONFIDENCE. Los participantes elegibles debían tener DM2, HbA1c <11 %, filtrado glomerular estimado (FGe) entre 30 y 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria entre 100 y 5000. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a recibir finerenona (10 o 20 mg según la tasa de FGe -TFGe-), EMPA (10 mg) o ambos fármacos. Se excluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, eventos cardiovasculares recientes, trasplante renal o tratamiento previo reciente con iSGLT2. (Sigue leyendo...)

Moderados beneficios del control intensivo glucémico, según una revisión de la Cochrane

Moderados beneficios renales del control intensivo glucémico, según una revisión de la  Cochrane

Una revisión sistemática sobre un tema que preocupa y sobre el que ocasionalmente se van publicando datos; el de los objetivos glucémicos en la prevención de las complicaciones macrovasculares,  la enfermedad renal crónica (ERC) y en la progresión de la misma. 
Es importante, a los efectos de la prevención microvascular, pues el riñón junto con el ojo son los dos más importante órganos diana del control glucémicos. Su prevención evita situaciones terminales como la diálisis o el trasplante renal. La diabetes mellitus (DM) es aún hoy la principal causa de enfermedad renal terminal (ERT).
Con esta revisión sistemática se intenta averiguar, a partir de las evidencias hasta el momento, si un control más estricto de la glucémia, es decir una HbA1c inferior a 7%,  supone alguna ventaja frente a otro menos estricto (HbA1c superior a 7%, o glucosa basal en ayunas -GB- superior a ≥ 120 mg/dl ) en personas con diabetes tipo 2 (DM2) o tipo 1 (DM1), independientemente del tipo de tratamiento, en la prevención de la progresión de las complicaciones y de la  ERC en adultos con DM.
Se hizo una búsqueda en la base de datos de la Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register hasta el 31 de marzo del 2017. Los criterios de selección fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de pacientes mayores de 14 años con DM1 o DM2 con o sin ERC que fueron aleatorizados a recibir un control estricto o menos estricto de sus objetivos glucémicos.
Los objetivos evaluados fueron la mortalidad, las complicaciones cardiovasculares (CV), el doble del valor de la creatinina serica (CreaD), ERT y la proteinuria. Para el grado de confianza en la evidencia encontrada se utilizó el sistema  Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) y para estimar el grado del efecto de un modelo estadístico de efectos aleatorio, expresando los resultados en tasas de riesgo en forma de “risk ratios” (RR).
Se incluyeron a 14 estudios y 29.319 pacientes con algún riesgo de complicaciones diabéticas y 11 estudios y 29.141 pacientes fueron las incluidas en el análisis; personas con algún grado de alteración de la función renal. La media de tratamiento fue de 56,7 meses (desde 6 meses a 10 años).
En el objetivo primario, el control intensivo glucémico genero una pequeña e insignificante diferencia en el doble de la  CreaD, sobre 4 ECA, o  26.874 individuos,  RR 0,84 (IC 95% 0,64-1,11; I2= 73%, poca evidencia);  en el desarrollo de la  ERT, sobre 4 ECA , 23.332 individuos RR 0,62 (IC 95% 0,34-1,12; I2= 52%; escasa evidencia); en la MCC sobre 4 ECA,  29.094 individuos
RR 0,99 (IC 95% 0,86-1,13; I2= 50%; evidencia moderada), en la MCV sobre 6 ECA y 23.673 individuos  RR 1,19 (IC 95% 0,73- 1,92; I2= 85%; baja evidencia); o en la muerte súbita  sobre 4 ECA  5.913 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,26-2,57; I2= 85%; muy baja evidencia).
Sin embargo, los individuos que alcanzaron un control glucémico estricto probablemente presentaron menor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) en 5 ECA, y 25.596 individuos  RR 0,82 (IC 95% 0,67-0,99; I2= 46%, evidencia moderada); retraso en el debut en la microalbuminuria en 4 ECA y 19.846 individuos RR 0,82 (IC 95% 0,71-0,93; I2=61%, moderada evidencia); y en la progresión de la microalbuminuria en 5 ECA y 13.266 individuos RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,93; I2= 75%, evidencia moderada).
Concluyen que en términos absolutos unos objetivos estrictos frente a otros convencionales suponen tratar entre cero y dos personas de cada mil para evitar un IAM, si bien es cierto que 7 de estos mil evitaran debutar con una albuminuria de novo y dos de ellos evitaran que su albuminuria empeore. 
Es decir, que un tratamiento frente a otro tendrían resultados comparables en fallo renal, MCC y ECV y pequeños beneficios en la aparición y progresión de la microalbuminuria y del IAM. 

Ruospo M1, Saglimbene VM, Palmer SC, De Cosmo S, Pacilli A, Lamacchia O, Cignarelli M, Fioretto P, Vecchio M, Craig JC, Strippoli GF. Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Jun 8;6:CD010137. doi: 10.1002/14651858.CD010137.pub2.

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

Hemos creído interesante comentar esta revisión sistemática publicada en BMJ, en enero pasado por Valencia WM  et al, sobre las complicaciones microvasculares (CMV) y su prevención más allá del control glucémico. Las CMV son complicaciones específicas de la diabetes (DM). Las CMV no distinguen una DM de otra, sea la tipo 1 (DM1) o la tipo 2 (DM 2) en su relación con el control glucémico. En relación con la DM2, la retinopatía diabética (RD) puede empeorar o incluso hacer perder la visión, incidiendo indirectamente en el riesgo de caídas; y la nefropatía, por su parte, conduce al empeoramiento de la función renal llevando a la enfermedad renal crónica (ERC) que puede conducir a la diálisis, el trasplante renal o la muerte. La neuropatía autonómica diabética (NAD) y la neuropatía periférica diabética (NPD) pueden conducir a hipotensiones ortostáticas, alteraciones autonómicas, úlceras diabéticas y amputaciones de extremidades.
La realidad es que en la vida del paciente con DM2 uno de cada tres desarrollará retinopatía, uno de cada cuatro nefropatía y uno de cada dos neuropatía. Aumentando el riesgo cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad y peor es el control de su alteración metabólica. Y, en general, son complicaciones infraestimadas dado que no todos los pacientes con la DM2 son conscientes de su condición.
En todas las complicaciones microvasculares existen una evidencia potente de que un control  glucémico estricto retarda su aparición (prevención primaria), y en el caso de existir enlentece su evolución (prevención secundaria).
La revisión sistemática que comentamos se focaliza en “los otros factores” relacionados con la aparición y evolución de las  CMV, buscando las evidencias publicadas desde diez años atrás, en prevención primaria y secundaria de CMV en pacientes con DM2.
La búsqueda se hizo en bases de datos médicas como Cochrane, PubMed, y Embase entre enero del 2006 y septiembre del 2016.
En cuanto a la retinopatía señala que el 10,5% de los pacientes con DM2 presentan esta complicación en el diagnóstico, y aún las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) solo el 60% tienen realizado un cribado anual de esta situación en EEUU. El cribado de la retinopatía es fundamental para detectar lesiones precoces susceptibles de tratamiento (prevención secundaria) para evitar su progresión. En este aspecto tanto la American Diabetes Association (ADA), la 
American Academy of Ophthalmology, como la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan el cribado en todos los pacientes con DM2 recientemente diagnosticados. Si existe retinopatía la frecuencia debe ser al menos al año  (ADA) y con atención oftalmológica (NICE). Si no existe retinopatía el examen puede hacerse cada dos años, La NICE señala que los programas con retinógrafos deben ser realizados con personal entrenado.
Existen evidencias de que el control de la presión arterial (PA) reduce la RD. La utilización del fenofibrato a partir del estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) mostró como era capaz de reducir la progresión de la RD, algo que se confirmó con el estudio Action Control Cardiovascular Risk in Diabetes- EYE  (ACCORD-EYE). La fotocoagulación mediante láser en RD grave limita la progresión de la RD y previene la pérdida de la visión. Los inhibidores de los factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) como el pegaptanib, ranibizumab y el bevacizumab pueden sustituir a la fotocoagulación con laser en RD grave aunque su  disponibilidad es variable.
Existen evidencias con los inhibidores de la proteínquinasa C (PKC) (ruboxistaurin) en RD grave, no reduciendo la necesidad de fotocoagulación por láser. Otros fármacos como el dobesilato de calcio, el té verde chino, los gránulos de  Qi ming ...tienen escaso nivel de evidencia. La cirugía bariátrica ha sido relacionada a su vez con beneficios en las complicaciones microvasculares al margen de sus efectos sobre la glucemia. En sentido contrario, existen estudios que muestran empeoramientos de la RD tras la operación. Por estas evidencias encontradas se aconseja un seguimiento oftalmológico a estos pacientes.
En cuanto a la nefropatía diabética  tanto al ADA como la  NICE recomiendan determinar el ratio albumina/creatinina y la tasa de filtración glomerular (FG) en todo paciente con DM2 anualmente.
Para la catalogación de que se padece una nefropatía diabética  recomiendan realizar tres muestras en 6 meses, de las cuales dos deben ser anormales.
El  ADA como la  NICE recomienda el control de la PA anualmente, a menos que ya exista nefropatía o hipertensión arterial (HTA) que sería más frecuente. Los objetivos para ambos organismos son la de mantener una PA inferior a 140/90 mmHg en pacientes con DM2 sin nefropatía, e inferior a a 130/80 mmHg cuando exista nefropatía, RD, o daño cerebrovascular. Si bien es cierto que el ADA está en contra de recomendar diastólicas inferiores a 70 mmHg (o 60 mmHg en ancianos) por sus posibles efectos secundarios. 
Se hace una valoración de los distintos fármacos antihipertensivos incidiendo especialmente sobre los que actuan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se hace un repaso exhaustivo de la diferencias entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA2)...de los antagonistas de los receptores mineralcorticoides,  (espirolactona, esplerona, finerenona) y su combinación con los IECA o ARA2. El fenofibrato que a partir del estudio FIELD, y al contrario de la RD,  no mostró cambios en ERC moderada.
Abunda en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y potasio (inh SGLT2) en pacientes con DM2 y nefropatía. No encontraron evidencias de renoprotección en modelos murinos, y los cambios en le FG de postularon más con cambios en la PAS y con la disminución del volumen circulatorio. Con todo faltan explicaciones sobre sus posibles efectos renovasculares. Se señala un posible efecto sinérgico con los IECA y los ARA2.
La pentoxifilina, por su parte, en combinación con los IECA o los ARA2 podría tener algún efecto en la reducción de la albuminuria y enlenteciendo el declinar del FG y reduciendo la evolución de la nefropatía. Se mencionan la metil bardoxolona y la ruboxistaurina (un inhibidor de los protein Kinasa C -PKC-) en los que faltan estudios para dar recomendaciones al respecto.
La hiperuricemia asintomática, como un factor de riesgo independiente de aparición y de progresión de nefropatía. El consumo de alcohol. En la cirugía bariátrica y la posible reversion de la nefropatía se esperan los resultados de estudios diseñados al respecto que finalizan este mismo año.
Se aborda también el capítulo de la prevención primaria y secundaria de la neuropatía diabética. Supera este comentario el resumir la totalidad del documento, por lo que se recomiendo vivamente su lectura.

Valencia WM, Florez H. How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control. BMJ. 2017 Jan 17;356:i6505. doi: 10.1136/bmj.i6505.

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

Hemos hablado en otras ocasiones del Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe). El ADDITION, como comentamos, se propuso estudiar si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) detectados por cribado.
Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Según cuestionarios ad hoc, test de glucosa capilar o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) se cribo a la población y se le diagnosticó de DM2, en una primera fase. En una segunda fase, los 343 médicos del primer nivel que participaron  fueron aleatorizados a tratar sus pacientes (2861 de 3057 DM2 detectados por el cribado) o con un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en un ratio 1/1, según a una metodología parecida al estudio Steno-2. En estos se les determinaron los valores de nefropatía (microalbuminuria, macroalbuminuria y la tasa de filtrado glomerular estimada (eFG) en el 94,7% (2710), las retinografías en  2.190 (76,6%) y mediante un cuestionario detectar la neuropatía diabética en 2.312 (80,9%) de los pacientes.
En unos primeros documentos, que ya comentamos, y durante 10 años se demostró que la intervención multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia  tras un diagnóstico precoz no se traducía en modificaciones claras a nivel cardiovascular (reducción no significativa de un 17% a los 5,3 años), ni a nivel general, ni generaba problemas psicológicos, si bien, se desconocía sus posibles repercusiones a nivel microvascular, lesiones patognomónicas y definitorias de la  DM2.  Con todo, y si bien el intervalo de tiempo para el primer objetivo eran insuficientes, no así lo eran para las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía periférica).
A los 5 años tras el diagnóstico se detectó algún tipo de albuminuria en el 22,7% de los DM2 del tratamiento intensivo frente al 24,4% del convencional, el odds ratio (OR) fue de  0,87 (IC 95% 0,72–1,07).La eFG se incrementó desde el inicio en ambos grupos, 4,31 y 6,44 ml/minuto respectivamente.
Algún tipo de  retinopatía se mostró en el 10,2% del grupo intensivo frente al 12,1% del convencional, OR 0,84 ( IC 95% 0,64–1,10) y la retinopatía grave solo se encontró en un paciente del grupo intensivo y en 7 del tratamiento convencional. La neuropatía, por su parte, estuvo presente en el 4,9% del grupo intensivo frente al 5,9% del convencional OR 0,95 (IC 95% 0,68–1,34)
 Concluyen, que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  tipo estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos microvasculares. Falta ver si estas pequeñas diferencias van agrandándose con el tiempo.


Sandbæk A, Griffin SJ, Sharp SJ, Simmons RK, Borch-Johnsen K, Rutten GE, van den Donk M, Wareham NJ, et al. Effect of early multifactorial therapy compared with routine care on microvascular outcomes at 5 years in people with screen-detected diabetes: a randomized controlled trial: the ADDITION-Europe Study. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):2015-23. doi: 10.2337/dc13-1544. Epub 2014 May 1.

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Está ampliamente demostrado la relación entre el mal control glucémico y las  complicaciones microvasculares, tanto en retinopatía como en nefropatía. En este aspecto el control glucémico intensivo, como han demostrado estudios recientes, y que ya hemos comentado, es capaz de reducir la microalbuminuria (objetivo intermedio), si bien es cierto que no queda del todo claro su influencia en resultados finales renales, tal es el caso del filtrado glomerular. Aun así, las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan, a pesar de lo limitado de la evidencia, mantener objetivos metabólicos en HbA1c inferiores al 7% en la prevención de la enfermedad renal.  El  National Kidney Foundation Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines y el  Clinical Practice  Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease, del 2007, junto con las recomendaciones de la American Diabetes Association del 2012 van en este sentido.  Sin embargo, el problema que subyace, y del que se hacen eco, es que intensificando el control glucémico podemos aumentar el riesgo de muerte hasta un 22% en determinados pacientes (estudio ACCORD) o no mejorar el riesgo cardiovascular (RCV). De ahí que se propusieran estudiar mediante toda la evidencia hasta la fecha y en forma de metaanálisis si el control intensivo glucémico estaba asociado con beneficios renales clínicamente relevantes.
Se hace una búsqueda en  MEDLINE, EMBASE, y en la Cochrane Central Register of Controlled Trials desde enero del 1950 al 31 de diciembre del 2010. identificando  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparen los efectos de control intensivo glucémico con el convencional y su efecto sobre los objetivos renales intermedios (micro y macroalbuminuria) y  los eventos renales en el DM2 (insuficiencia renal crónica, creatinina, enfermedad renal terminal, muerte por enfermedad renal). El metaanálisis incluyó a 7 ECA y 28 065 DM2, con seguimientos entre 2 y 15 años, existiendo diferente niveles en los objetivos del control intensivo de la HbA1c, yendo desde el 7,1% al  menos del 6% en el ACCORD. Comparando el tratamiento metabólico convencional con el intensivo se reduce el riesgo de microalbuminuria, tasa de riesgo (RR), 0.86 (IC 95%, 0.76-0.96) y de  macroalbuminuria RR 0.74 (IC 95%, 0.65-0.85), no influye en los niveles de creatinina sérica, RR 1.06 ( IC 95% 0.92-1.22), o muerte por enfermedad renal, RR 0.99 (IC 95%, 0.55-1.79), pero levemente en la  enfermedad renal terminal  RR 0.69 (IC 95% 0.46-1.05).
Este metaanálisis muestra que las diferencias (a veces importantes) entre el tratamiento convencional y el intensivo se asocian con beneficios sensibles en la micro y macroalbuminuria, sin embargo no están en consecuencia con los resultados finales en relación con la incidencia acumulada  en los niveles de creatinina (inferior al 4%), enfermedad renal terminal (inferior al 1,5%), y muerte por enfermedad renal (inferior al 0,5%).
Concluyen por tanto,  que en el tiempo en que se desarrollaron estos ECA (insuficiente a todas luces)  el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de micro y de macroalbuminuria pero falta evidencia de que pueda reducir las consecuencias finales  a nivel  renal. En mi opinión  el tiempo necesario para producir o prevenir una lesión renal es  mayor que el de estos metaanálisis al tiempo que la evolución de las lesiones renales en pacientes evolucionados con alto RCV  dificulten la consecución de los resultados. Solo los pacientes  del UKPDS fueron recién diagnosticados de DM2  en  este metaanálisis,  aunque  tampoco estos previnieron la enfermedad renal terminal, a pesar de largo del seguimiento.

Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR  .Role of Intensive Glucose Control in Development of Renal End Points in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysisIntensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.