ADA 2026.- Manejo de la diabetes a lo largo del proceso oncológico: desde el tratamiento hasta la supervivencia

Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)

Tras la ponencia de la Dra. Sonali Toshani, ya desarrollada en la 1.ª parte de este simposio y que comentamos hace unos días en el blog, fue el turno del Dr. Aaron Nelson, de la división de endocrinología de Mass General Brigham, en Boston, Massachusetts. Abordó el manejo de la diabetes durante y después del tratamiento del cáncer. El manejo de la diabetes en pacientes con cáncer representa un desafío clínico complejo que exige una estrecha colaboración entre oncólogos, endocrinólogos, pacientes y cuidadores. El control adecuado de la glucemia no solo reduce el riesgo de infecciones y hospitalizaciones, sino que también mejora la calidad de vida, evita interrupciones en los tratamientos oncológicos y se asocia con una mayor supervivencia.

Los objetivos terapéuticos deben individualizarse teniendo en cuenta la expectativa de vida, la respuesta al tratamiento antineoplásico, el estado funcional y el apoyo social disponible. En este contexto, es esencial conocer el perfil metabólico de cada terapia oncológica. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario, especialmente los dirigidos contra PD-1 y PD-L1, pueden desencadenar diabetes de aparición rápida con riesgo de cetoacidosis diabética, lo que hace imprescindible el tratamiento con insulina (INS). Por otro lado, los inhibidores de PI3 quinasa requieren estrategias específicas que prioricen fármacos como la metformina, evitando en lo posible la INS y las sulfonilureas. (Sigue leyendo...)

ADA 2026.- Consecuencias metabólicas de los tratamientos de cáncer

 

Comentario del Dr. Manuel Ruiz Quintero (@maruizquintero)

La ponencia de la Dra. Sonali Toshani, profesora asociada del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, comenzó recordando que obesidad, inflamación crónica y resistencia a la insulina (INS) constituyen mecanismos patogénicos comunes a ambas enfermedades. La hiperinsulinemia y la hiperglucemia generan un entorno metabólico que favorece el crecimiento tumoral, mientras que el propio cáncer y sus tratamientos pueden desencadenar alteraciones metabólicas significativas.

Hasta el 50% de quienes reciben tratamiento sistémico contra el cáncer desarrollan hiperglucemia, situación que puede comprometer la continuidad del tratamiento oncológico, obligar a reducir dosis e incrementar el riesgo de infecciones, sepsis, hospitalizaciones no programadas o emergencias hiperglucémicas. Además, la enfermedad cardiovascular constituye la principal causa de muerte en pacientes con diabetes y cáncer, lo que añade complejidad al manejo clínico. (Sigue leyendo...)

Sin evidencias de relación entre cáncer y tirzepatida. Una revisión sistemática y metaanálisis

Comentario del Dr. Javier Díez Espino (@DiezEspino)

A cualquier profesional le preocupan los posibles efectos adversos que los tratamientos que prescribe a sus pacientes puedan producir, y el caso del cáncer no es un tema menor. La posible relación entre tratamientos para la diabetes mellitus (DM) y cáncer ha sido objeto de estudio durante años. Insulina (INS) glargina y cáncer de mama, pioglitazona y cáncer de vejiga, o arGLP‑1 con carcinoma de tiroides y de páncreas, son ejemplos de alertas que finalmente no han logrado establecer causalidad.

En este caso, como señalan los autores, el potencial carcinogénico de la tirzepatida (TIRZE) a partir de ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) es limitado. Este estudio es un metaanálisis en el que se analizaron trece ECA con 13.761 participantes y seguimiento de 26 a 72 semanas. Se identificaron ECA en los que los pacientes recibían TIRZE en el grupo de intervención y placebo o comparador activo en el grupo de control. (Sigue leyendo...)

Asociación entre la edad de diagnóstico de la DM2 y la incidencia de cáncer

 

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Comparado con la diabetes tipo 2 (DM2) desarrollada en personas de edad avanzada, la diagnosticada en jóvenes presenta una naturaleza más agresiva, y hoy en día es una entidad clínica desafiante. Y es que cada vez tenemos más datos que nos sugieren que la DM2 diagnosticada en edades tempranas se relaciona con más riesgo de complicaciones y de morbimortalidad.

Por otro lado, el aumento de incidencia de cáncer en personas con DM2, su estrecha relación y el aumento de mortalidad en términos relativos, hace que su estudio sea altamente interesante. El estudio que hoy comentamos en el blog versa sobre la relación entre la incidencia de cáncer y la edad de diagnóstico de DM2. (Sigue leyendo…)

El cáncer colorrectal en el paciente con diabetes

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

El cáncer colorrectal (CCR) supone la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos (EEUU), llegando a ser el tercero más frecuente en varones (tras el de próstata y el de pulmón) y el segundo en las mujeres tras el cáncer de mama en países occidentales. (Rebecca L. Siegel et al, Colorectal cancer statistics, 2023)

Las campañas de detección precoz de esta patología en países occidentales, sea sangre oculta en heces y/o colonoscopia, han demostrado reducciones de la incidencia de CCR en alrededor de un 40% y de la mortalidad en un 60%. Existen estudios epidemiológicos que apuntan que padecer la diabetes (DM) incrementa el riesgo de presentar CCR, con risk ratios (RR) que van del 1,2 al 1,4, y que aumentan en los que reciben insulina (INS) exógena a RR  1,69 (Bu WJ, Song L et al, Br J Clin Pharmacol. 2014). (Sigue leyendo...)

Riesgo de cáncer de mama residual tras la cirugía bariátrica

Riesgo de cáncer de mama residual tras la cirugía bariátrica

De vez en cuando comentamos lo que se va publicando en relación a la cirugía bariátrica o metabólica (CB) habida cuenta su eficaz propiedad en la pérdida ponderal (25- 30%) lo que la hace efectiva en multitud de problemas de salud y también, que es de lo que hablaremos, en la reducción del cáncer relacionado con la obesidad.

Vimos no hace mucho (08-2022) como el estudio SPLENDID (Surgical Procedures and Long-term Effectiveness in Neoplastic Disease Incidence and Death) en  30.318 adultos con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 35 Kg/m2 con CB entre 2004 y 2017 y una pérdida ponderal media a los 10 años de 24,8 kg  demostró una reducción significativa en la incidencia acumulada de cáncer asociado a la obesidad en el grupo de CB 2,9% (IC 95% 2,2%-3,6%) en comparación con el grupo de control 4,9% (IC 95% 4,5%-5,3%), o un Hazard ratio (HR) 0,68 (IC 95% 0,53-0,87, p = 0,002), y una reducción de la mortalidad relacionada con el cáncer a los 10 años con un HR 0,52 (IC 95% 0,31-0,889, p 0,01).

Lo que demostraba que la CB era capaz de prevenir los procesos cancerosos relacionados con la obesidad.
En este caso hablaremos de cáncer de mama (CM). Un cáncer relacionado con la obesidad por el hecho de alterar la biodinámica de la insulina (INS) y los niveles hormonales de las mujeres que lo sufren. Sobre la CB y el CM existen evidencias positivas al respecto, pero no si el hecho de haber presentado una obesidad genera un riesgo residual al CM en comparación con aquellas mujeres sin obesidad previa.

Así el objetivo de este estudio fue evaluar si la pérdida de peso quirúrgica en mujeres con obesidad se asoció con mayor riesgo residual de CM que aquellas otras mujeres sin obesidad y determinar, además si la fuerza de la asociación varía según el IMC.

Para ello se utilizó una cohorte de 69.260 mujeres con obesidad que recurrieron a la CB y otra de mujeres sin historia de CB según edad y situación de cribado de CM formada a partir de una base de datos médico-administrativa de Ontario (Canadá) la Ontario Bariatric Network a partir de médicos de atención primaria (AP) durante 5 años, entre el 2010-16. Las mujeres se distribuyeron en cuatro IMC (entre 35 y 40) de inferior a 25, 25-29, 30-34, a ≥35, siendo el objetivo primario la incidencia de CM tras un año transcurrido de la fecha índice. 

Las 69.260 mujeres, de edad media de 45,1 (±10,9) años, se distribuyeron en 13.852 cada una de las 5 cohortes formadas. Entre la cohorte postquirúrgica y la no quirúrgica (55.408) el incremento del CM incidente tras un año de lavado fue de  HR 1,40 (IC 95% 1,18-1,67), a los dos años HR 1,31 (IC 95% 1,12-1,53) y a los cinco años  HR 1,38 (IC 95% 1,21-1,58).
Sin embargo, cuando la cohorte postquirúrgica se comparaba con la no quirúrgica pero con un IMC de menos de 25 Kg/m2 no hubo diferencias significativas en la incidencia de CM independientemente  del período de lavado, aunque si hubo una reducción de la incidencia de CM entre las mujeres postquirúrgicas  frente a los no quirúrgicas con aquellas con un IMC superiores al 25 Kg/m2.

Concluyen que la CB estaría asociada con una reducción del riesgo de desarrollar CM en mujeres con obesidad previa equivalente a una mujer con un IMC inferior al 25 Kg/m2 y un riesgo menor cuando se compara con los grupos de mujeres con un IMC  igual o mayor de 25 Kg/m2.

Todo ello sugiere que existe una asociación entre la pérdida de peso y el riesgo de CM que se mantiene con el riesgo residual de obesidad en las mujeres. 

Aristithes G. Doumouras; Olivia Lovrics; J. Michael Paterson; Rinku Sutradhar; Lawrence Paszat; Branavan Sivapathasundaram; Jean-Eric Tarride; Mehran Anvari, MD. Residual Risk of Breast Cancer After Bariatric Surgery. JAMA Surg . 2023 Apr 12;e230530. doi: 10.1001/jamasurg.2023.0530. Online ahead of print. PMID: 37043196 PMCID: PMC10099105 (available on 2024-04-12) DOI: 10.1001/jamasurg.2023.0530

Aminian A, Wilson R, Al-Kurd A, Tu C, Milinovich A, Kroh M, Rosenthal RJ, Brethauer SA, Schauer PR, Kattan MW, Brown JC, Berger NA, Abraham J, Nissen SE. Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in Adults With Obesity. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2423-2433. doi: 10.1001/jama.2022.9009. PMID: 35657620; PMCID: PMC9166218. 

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Sobre el cáncer de pulmón (CP) y la diabetes (DM) no hemos hablado nunca pues a primera vista no parece que tenga mucha conexión; de ahí que este estudio aún no publicado ( "preprint research paper") de una gran base de datos poblacional sea interesante su comentario.

El CP es una patología muy prevalente siendo aún en la actualidad la primera causa de muerte por cáncer en el mundo, leemos que en el 2020 se  produjeron 2,2 millones de casos y 1,8 millones de muertes por este motivo. Y es que aún los avances técnicos y científicos tiene una esperanza de vida muy corta pues la supervivencia a los 5 años es solo del 10-20% según el programa CONCORD-3 (mide las tendencias en supervivencia en más de 70 países).

La relación entre la DM y el cáncer es conocida y la hemos tratado en este blog en diversas ocasiones, a su vez existe una asociación entre ésta y ciertas enfermedades pulmonares; sin embargo, no existe, o es muy poco, lo publicado entre la DM y el CP. Lo poco publicado es muy heterogéneo y con grandes factores confusores.

En este caso para evitar esto se echó mano de la HbA1c para el diagnóstico de la DM y se la relacionó con el riesgo de incidencia de CP en una importante base de datos poblacional prospectiva, la UK Biobank, en forma de una cohorte prospectiva que incluía alrededor de 500.000 individuos entre 37-73 años de Inglaterra, Escocia y Gales entre 2006 y el 2010. De éstos se recabaron datos sociodemográficos, estilo de vida, de salud mediante un cuestionario realizado con entrevistadores directos; exploración física y analítica de sangre, orina y saliva.

Al final el análisis incluyó  a 283.257 individuos.  Así se exploró la asociación entre la HbA1c, prediabetes (PRED) y DM con la incidencia de CP en dicha cohorte prospectiva poblacional.

Así durante un seguimiento medio de 11 años se detectaron 2.355 CP, siendo la incidencia de esta patología hasta un 20% más alta entre los pacientes con DM hazard ratio (HR) 1,20 (IC 95% 1,05 a 1,38), y un 37% mayor en los PRED HR 1,37 (IC 95% 1,18 a 1,60), que a primera vista sorprende, pero que analizado según los antecedentes se llegó a la conclusión que la medicación antidiabética fue capaz de reducir la incidencia de CP hasta un 22% en aquellos pacientes con DM.

El aumento de riesgo de CP incidente por cada desviación estándar de incremento del HbA1c (6,67 mmol/mol -2,8%) fue más pronunciado entre los valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%) HR 1,66 (IC 95% 1,46 a 1,90), que pertenecen a una situación de normoglucemia. 

El riesgo fue más pronunciado entre los individuos menores de 60 años, fumadores actuales y aquellos con un riesgo genético alto de CP. 
Concluyen que tanto la DM como la PRED están asociadas con un incremento en la incidencia del CP de un 20 a un 37% respectivamente, pero la medicación antidiabética podría reducir este riesgo. Un riesgo que es más pronunciado en valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%), que actualmente se consideran valores de buen control, no encontrándose una relación lineal entre este parámetro y el CP.

Estos resultados, comentan, son consistentes con otros estudios previos cuando se evalúa la asociación entre la DM y la incidencia de CP. Si bien es cierto que la medicación antidiabética reduciría la incidencia de CP en un 22% para determinar los grupos de fármacos con esta propiedad habría que irse  a otros estudios según los cuales la metformina (MET) y la pioglitazona (PIO) serían los únicos hasta el momento implicados.

La explicación de esta asociación no queda clara y es diversa, desde la situación proinflamatoria y proliferativa de la DM hasta los efectos micro y macrovasculares de la misma en el tejido pulmonar, productos producidos por la glicación avanzada de las proteínas, productos reactivos al oxígeno o de factores de crecimiento insulina (INS) like… 

Junjie Hua, Huan Lin, Xiaojie Wang, Zhengmin (Min) Qian, Michael G. Vaughn, Maya Tabet et al. Associations of Glycosylated Hemoglobin, Pre-Diabetes, and Diabetes with Incident Lung Cancer: A Large Prospective Cohort Study. (preprint research paper)  28 Pages Posted: 10 Jan 2023

https://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/ukb/docs/serum_hb1ac.pdf

Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18  cancers from 322 population-based registries in 71 countries. The Lancet 2018; 391(10125): 1023-75.

¿Existe una asociación entre la cirugía bariátrica y el riesgo de cáncer?

¿Existe una asociación entre la cirugía bariátrica y el riesgo de cáncer?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La obesidad aumenta la incidencia y la mortalidad de algunos tipos de cáncer. Sería lógico pensar que la pérdida de peso intencionada puede disminuir el riesgo oncológico, pero es una suposición que está por demostrar.La cirugía bariátrica (CB) produce una pérdida de peso significativa (25%- 30%) y  duradera, por tanto, ofrece una oportunidad para evaluar la relación entre la pérdida de peso  y el riesgo de cáncer.

En el estudio SPLENDID (Surgical Procedures and Long-term, en español: eficacia a largo plazo en la incidencia de enfermedades neoplásicas y muerte), se investigó si la CB se asocia con un menor riesgo de cáncer y mortalidad en pacientes con obesidad. Para ello se estudiaron adultos con un índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 35 que se sometieron a CB entre 2004 y 2017. Un total de 30.318 pacientes fueron emparejados 1:5:  5.053 pacientes sometidos a CB, incluyendo bypass gástrico en Y de Roux y gastrectomía en manga, frente a 25.265 pacientes con tratamiento no quirúrgico. 

El análisis estimó un compuesto de 13 tipos de cáncer. Las características de la muestra fueron: edad media 46 años; IMC medio 45; 77% mujeres; y 73% blancos con una mediana de seguimiento de 6,1 años.

La diferencia media entre grupos en el peso corporal a los 10 años fue de 24,8 kg (IC del  95% 24,6-25,1 kg) o un 19,2% (IC del 95% 19,1%-19,4%) más de pérdida de peso en el grupo de CB.

Durante el seguimiento, 96 pacientes del grupo de CB y 780 pacientes del grupo control tuvieron un cáncer asociado a la obesidad (tasa de incidencia de 3,0 eventos frente a 4,6 eventos, respectivamente, por 1000 personas-año). 

A los 10 años, hubo una reducción significativa en la incidencia acumulada de cáncer asociado a la obesidad en el grupo de CB 2,9% (IC del 95% 2,2%-3,6%) en comparación con el grupo de control 4,9% (IC del 95% 4,5%-5,3%). Diferencia de riesgo absoluta 2,0% (IC del 95% 1,2%-2,7%);  Hazard ratio (HR) 0,68 (IC del 95% 0,53-0,87), p = 0,002.

La mortalidad relacionada con el cáncer se produjo en 21 pacientes del grupo de CB y en 205 pacientes del grupo control (tasa de incidencia de 0,6 eventos frente a 1,2 eventos respectivamente, por 1000 personas-año). 
Además, hubo una reducción significativa de la mortalidad relacionada con el cáncer a los 10 años, del 0,8% (IC del 95% 0,4%-1,2%) en el grupo de CB y del 1,4% (IC del 95% 1,1%-1,6%) en el grupo control. Diferencia de riesgo absoluta, 0,6% (IC del 95% 0,1%-1,0%); HR 0,52 (IC del 95% 0,31-0,889), p = 0,01.

Este informe apoya la conclusión de que en los adultos con obesidad, la CB comparada con terapias sin intervención quirúrgica se asoció con un menor riesgo de cáncer asociado a la obesidad y  mortalidad relacionada con el cáncer. Si se valida esta asociación, los beneficios de la CB se extenderían no solo al control del peso y a diabetes (DM) sino también a otra área importante de la salud y la prevención a largo plazo.

Pero no es oro todo lo que reluce, este estudio presenta una serie de limitaciones que cuestionan la validez de estos resultados.

Es posible un sesgo de selección, pues las personas que eligen someterse a CB presentan características muy diferenciadas a los que no eligen someterse a la cirugía: suelen ser jóvenes, de países desarrollados, con determinadosorígenes económicos, étnicos y raciales.

Además, todos los pacientes subsidiarios de CB son sometidos a un cribado de cáncer preoperatorio. Este cribado podría contribuir a eliminar a los candidatos con cáncer de la CB (reduciendo las tasas de cáncer), y además aumente la detección de cáncer en los pacientes que se someten a la CB.

En definitiva, es probable que esta reducción del riesgo de cáncer tras la CB varíe en función del sexo, la edad, la raza y la etnia, el tipo de CB, el alcoholismo y el tabaquismo, la localización del cáncer, la DM, el IMC y otros factores.

Aminian A, Wilson R, Al-Kurd A, Tu C, Milinovich A, Kroh M, Rosenthal RJ, Brethauer SA, Schauer PR, Kattan MW, Brown JC, Berger NA, Abraham J, Nissen SE. Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in Adults With Obesity. JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2423-2433. doi: 10.1001/jama.2022.9009. PMID: 35657620; PMCID: PMC9166218. 

 

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

La metformina en el cáncer de mama operable e invasivo

En ocasiones hemos hablado de la metformina (MET) y su relación con el cáncer. 

Se sabe que in vitro, en modelos animales la MET actúa tendría una actividad antitumoral pues inhibe la proliferación de células tumorales con ello la formación de colonias, interrumpiendo su expansión e induciendo  la apoptosis celular. Por lo que a priori su acción sería beneficiosa tanto en la prevención como en el tratamiento. Su acción al reducir la  gluconeogénesis hepática  y la insulinorresistencia (IR) periférica (captación de la glucosa por los tejidos periféricos), actuaría reduciendo los niveles de  insulina (INS),  activaría  la proteínquinasa (AMPK) e inhibiría la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos que influirían en la proliferación tumoral.

En sentido contrario, la diabetes mellitus (DM) aumentaría el riesgo de evolución de ciertos tipos de cánceres aumentando la mortalidad. La relación con la  IR y el hiperinsulinismo que incrementarían ciertos  factores de crecimiento (IGF), ciertas sustancias (adipokinas,  citoquinas inflamatorias ...), la misma hiperglucemia, estarían involucrados.
Un metaanálisis de  Yin M et al   con ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta el 2013 mostró un aumento en la supervivencia relativa  con la MET en pacientes con DM2 con cáncer cuando se les comparaba con otros fármacos antidiabéticos. Se demostraba una reducción de la mortalidad en cánceres de mama, próstata, páncreas, colorrectal…aunque no en el de pulmón.

Un análisis de mortalidad en cáncer en el conocido  Women’s Health Initiative (WHI) en 145.826 mujeres durante una media temporal de  15 años de seguimiento y al margen que se demostrara que el tener DM2 aumentaba el riesgo de cáncer invasivo, hazard ratio (HR) 1,13 (p  inferior a 0,001) y  de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001), la MET  no influyó en la incidencia ni en el riesgo de muerte por cáncer en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas. 

Un estudio (Van Leeuwen N et al) introduciendo como marcador el ERBB2 (el receptor 2  del factor de crecimiento epidérmico humano 2, conocidos como HER2 o HER2/neu) como indicador de cáncer de mama (CaMa) la adicción de MET a la terapia quimioterapia coadyuvante de los identificados como ERBB2  reportó altas tasas de respuesta en este tipo de pacientes.

En este sentido el estudio que comentamos (MA.32) se basa en la hipótesis de que la utilización de la MET (frente a placebo) durante 5 años mejoraría los resultados y la supervivencia libre de enfermedad invasiva de pacientes con CaMa operable y sin DM.  Se trata de un estudio en fase 3 aleatorizado (ECA) desarrollado conjuntamente con el Canadian Cancer Trials Group (CCTG), el  National Cancer Institute (NCI), el US National Clinical Trials Network, el UK National Cancer Research Institute, y el  Swiss International Breast Cancer Study Group, sobre 3.649 personas de alto riesgo de CaMa no metastático que recibían una terapia estándar entre agosto del 2010 y marzo del 2013, seguidos hasta octubre del 2020.

Los pacientes fueron estratificados según la tenencia de receptor hormonal estrogénico y/o progesteronico (ER/PgR), fuera positivo o negativo. Según el índice de masa corporal, por encima o debajo de 30; tuvieran ERBB2 (HER2 o HER2/neu) clasificándolos en positivos o negativos;  tuviera o no quimioterapia y fueron distribuidos en el grupo de MET (850 mg/12 horas, n 1.824) o placebo (n 1824) durante cinco años.

Se midió la supervivencia libre de enfermedad invasiva por CaMa en pacientes con receptores hormonales positivos al CaMa. Y como objetivos secundarios la supervivencia global, supervivencia libre de recaidas, e intervalos libres de CaMa.
De los 3.649 pacientes aleatorizados (99,8%  mujeres, con edad media de 52,4 años), 2533 pacientes fueron ER/PgR+. Se hizo un seguimiento medio en aquellos ER/PgR+ de 96,2 meses (0,2-121 meses); en dicho tiempo la supervivencia libre de eventos se manifestó en 465 pacientes con ER/PgR+.

Según las tasas de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 2,78 por 100 paciente-años en el grupo de la MET frente a un 2,74 en el grupo placebo, siendo el HR de 1,01 (IC 95% 0,84-1,21; p 0,93); y las tasas de incidencia en fallecimientos de 1,46 por 100 paciente-años en el grupo de MET frente a 1,32 en el grupo placebo, o un HR de 1,10 (IC 95%  0,86-1,41; p 0,47). 

Ahora bien, en aquellos pacientes con ER/PgR− seguidos durante una media de 94,1 meses la incidencia de incidencia de supervivencia en eventos libres de enfermedad invasiva fue de 3,58  frente a 3,60 por 100 paciente-años respectivamente, o un  HR, 1,01 (IC 95%  0,79-1,30; p 0,92). 
En cuanto a los objetivos secundarios ninguno de ellos tuvo una diferencia estadísticamen relevante en los ER/PgR+.

La conclusión que quedó es que la adicción de MET en pacientes con CaMa operable sin DM frente a tratamiento estándar no mejora significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva, por lo que no se recomendaría añadir este fármaco en personas sin DM. Esto daría al traste sobre supuestas bondades antitumorales de la MET más allá del derivado de su acción metabólica en estos casos. 

Pamela J Goodwin, Bingshu E Chen, Karen A Gelmon, Timothy J Whelan, Marguerite Ennis, Julie Lemieux, et al Effect of Metformin vs Placebo on Invasive Disease-Free Survival in Patients With Breast Cancer: The MA.32 Randomized Clinical Trial. Clinical Trial JAMA  . 2022 May 24;327(20):1963-1973. doi: 10.1001/jama.2022.6147.PMID: 35608580 PMCID: PMC9131745 DOI: 10.1001/jama.2022.6147

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Van Leeuwen N, Nijpels G, Becker ML, et al. A gene variant near ATM is significantly associated with metformin treatment response in type 2 diabetes: a replication and meta-analysis of five cohorts. Diabetologia. 2012;55(7):1971-1977. doi:10. 1007/s00125-012-2537-x

Duración de la diabetes tipo 2 y el riesgo de cáncer.

Duración de la diabetes tipo 2 y el riesgo de cáncer.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Existe una creciente evidencia que indica un vínculo estrecho entre la presencia de diabetes tipo 2 (DM2) y riesgo de ciertos tipos de cáncer. La influencia de la duración de la DM2 sobre la incidencia de cáncer sigue siendo poco conocida. Específicamente, poco se sabe si el aumento del riesgo de cáncer después del diagnóstico de la diabetes (DM) persiste con la duración o disminuye gradualmente con el tiempo a medida que la producción endógena de insulina (INS) disminuye. 

El presente estudio tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la duración de la DM2 e incidencia de cáncer. Seguimiento prospectivo de la cohorte del Nurses’ Health Study  (NHS) de  113.429 enfermeras de 30 a 55 años, y la cohorte del Health Professionals Follow-up Study (HPFS) con 45.604 profesionales masculinos de 40 a 75 años que no tenían DM ni cáncer al inicio del estudio. No se consideraron  los cánceres de piel no melanoma por su alta incidencia y grado extremadamente bajo de malignidad. Tampoco se consideró el cáncer de próstata, debido a su constante asociación inversa con DM2 y posible sesgo de detección. 

Se registró cuestionarios bienales validados de dieta, actividad física y uso de medicamentos.  Para obtener conocimientos mecanicistas, se evaluaron los niveles plasmáticos del péptido C y la hemoglobina glicada (HbA1c). Uso de modelo de riesgos multivariables con la edad (mayor o menor de 60 años), índice de masa corporal (IMC) tanto para la DM2 como para el cáncer ( inferior a 25 kg/m2, 25-30 kg/m2, superior a 30 kg/m2) y tabaquismo. Duración de la DM2 utilizando puntos de corte pre-especificados: inferior a  2 años, de 2,1 a 4 años, 4,1 a 6 años, 6,1 a 8 años, 8,1 a10 años, 10,1 a 15 años, y más de 15 años. Presencia de enfermedades o afecciones crónicas (hipercolesteronemia, hipertensión (HTA), cáncer, accidente cerebrovascular (AVC) e infarto de miocardio (IAM).

En ambas cohortes, frente a los participantes sin DM, los DM2 eran de  mayor edad, mayor IMC, mayor prevalencia de HTA e hipercolesterinemia, menor actividad física y ingesta de alcohol y una mayor proporción de antecedentes familiares de DM pero una proporción ligeramente menor de antecedentes familiares de cáncer. Durante el seguimiento de 4.294.078 personas-año, se documentó en las 2 cohortes un total de 43.849 casos de cáncer de los cuales 21.977 (50,1%) eran cánceres relacionados con la obesidad y 26.904 (61,4%) relacionados con la DM.
Después de ajustar por demografía, estilo de vida, factores dietéticos e IMC, la DM2 se asoció con un riesgo significativamente mayor de los 3 cánceres compuestos;  con un hazard ratio (HR) de 1,21 (IC 95%; 1,16 - 1,26) para el cáncer total, un HR 1,28 (IC 95% ; 1,21 - 1,35) para el cáncer relacionado con la obesidad y un HR 1,25 (IC 95%; 1,19 - 1,32) para el cáncer relacionado con la DM. 

Para los cánceres individuales, la DM2 presentó un mayor riesgo de cáncer colorrectal con un HR 1,21, cáncer de pulmón  HR 1,27, cáncer de páncreas HR 2,07 , cáncer de esófago  HR 1,85, cáncer de hígado  HR 3,39, cáncer de tiroides HR 1,49, cáncer de mama HR 1,26 y cáncer de endometrio, un HR 1,26. No hubo heterogeneidad estadísticamente entre las 2 cohortes.
La tasa de riesgo de desarrollar cualquier tipo de cáncer aumentó inmediatamente después del diagnóstico de DM2, con un HR 1,29 (IC  95 ; 1,19 - 1,38) en pacientes con menos de 2 años de duración de la DM a un HR 1,37 (IC 95%; 1,25 - 1,50) en pacientes con duración de 6,1 a 8 años. A partir de los 8 a 10 años disminuyó a un HR 1,21 (IC 95%; 1,09 - 1,35) y hasta un HR 1,04 (IC 95%; 0,95 a 1,14) después de 15 años de duración de la DM. 

El riesgo de cáncer pareció culminar alrededor de 6,5 a 7,5 años después del diagnóstico de DM2 y luego disminuyó gradualmente.
También encontraron que el nivel de péptido C era en promedio más bajo entre los participantes con más de 8 años de duración de la DM frente a los de menor duración, mientras que la HbA1c fue generalmente más alto para los pacientes con DM más prolongada. 

Los autores declaran las fortalezas del estudio: el tamaño de la muestra con seguimiento a largo plazo, el uso de DM incidente, evaluaciones exhaustivas del estilo de vida y factores dietéticos, y una alta tasa de seguimiento.
Sus limitaciones: no disponer de datos de ciertos cánceres infrecuentes como los cánceres de vías biliares, que se han asociado con DM2. No descartar factores de confusión residual en el análisis, en particular para el IMC. No ajustar por fármacos específicos ni examinar el nivel de INS circulante en relación a la duración de la enfermedad. 

Los resultados favorecen la hipótesis de la hiperinsulinemia como factor de riesgo directo en la etiología del cáncer. La hiperinsulinemia en la DM temprana juega un papel más importante que la hiperglucemia en la promoción del desarrollo del cáncer.

Hu Y, Zhang X, Ma Y, Yuan C, Wang M, Wu K, Tabung FK, Tobias D, Hu FB, Giovannucci E, Song M. Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer Risk: A Prospective Study in Two US Cohorts. J Natl Cancer Inst. 2021 Apr 6;113(4):381-389. doi: 10.1093/jnci/djaa141. PMID: 33225344.

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas. Terapias basadas en la incretina y el riesgo a corto plazo del cáncer de páncreas: resultados de dos estudios de cohorte retrospectivos. Un comentario de Enrique Carretero

Sobre el grupo de las terapias basadas en el efecto incretínico: los inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4) y los agonistas de los receptores del glucagón likepeptido(GLP-1) siempre ha pesado la sombra de los posibles efectos adversos a nivel pancreático: pancreatitis y cáncer de páncreas.
Los efectos pleiotrópicos de las incretinas han planteado dudas sobre los posibles efectos a nivel del páncreas, incluyendo el cáncer de páncreas. Estas preocupaciones se vieron reforzadas por informes de la US Food and Drug Administration (FDA) y del Registro Alemán de Reacciones Adversas, que aunque presentaban numerosos sesgos, sugerían que el uso de terapias basadas en el efecto incretínico estaba asociado con un aumento de riesgo de cáncer de páncreas. Posteriores estudios de cohorte no han encontrado una asociación entre el uso de estos medicamentos y cáncer de páncreas. Sin embargo, si detectaron números relativamente pequeños de pacientes con cáncer de páncreas.

Un meta-análisis reciente de los seis ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más grandes realizados con fármacos basados en la incretina obtiene un riesgo relativo de cáncer de páncreas de 0,71 (Intervalos de confianza -IC -del 95% 0,45-1,11) tras 1,5-3,8 años de seguimiento. Sin embargo, los seis ECA analizados sólo detectaron un total de 75 pacientes con cáncer de páncreas, además con un alto nivel de heterogeneidad de los resultados entre ECA (índice I2 = 61%). Por lo tanto, estos ensayos no pueden corroborar la presencia o ausencia de un pequeño pero real aumento del riesgo de cáncer de páncreas.

El estudio que hoy comentamos forma parte de la estrategia de la European Medicines Agency (EMA) para evaluar el riesgo de cáncer de páncreas asociado con el uso prolongado de la terapia basada en la incretina.
Con el uso de las bases de datos de los servicios públicos de salud de Bélgica y de la región italiana de Lombardía, los autores crean dos cohortes retrospectivas que incluían pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a los que se les inicia tratamiento con terapia sincretínica o con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), utilizando en ambos casos el mismo protocolo.
Las cohortes resultantes son: 525.733 pacientes DM2 tratados con fármacos antidiabéticos no incretínicos (ADNInc) (metformina, sulfonilureas, glitazonas, y repaglinida) y 33.292 con terapia incretínica (los GLP-1 exenatida y liraglutida y los inh DPP-4: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina). La lixisenatida no está incluida en el estudio porque aún no estaba comercializada en Lombardía.
Los resultados en ambas cohortes fueron similares: 85 sujetos con terapia incretínica desarrollaron cáncer de páncreas y 1.589 sujetos con ADNInc, lo que representa una hazard ratio -HR- ajustada de 2,14 (IC del 95%: 1,71 a 2,67) entre los pacientes en terapia incretínica  en comparación con ADNInc. Es decir, la reciente prescripción de las terapias incretínicas se asociaría con un mayor riesgo de cáncer de páncreas.
¿Indica este estudio que después del inicio de terapias basadas en la incretina se duplica el riesgo de cáncer de páncreas?
Afortunadamente no es así, la interpretación de que estas terapias puedan causar cáncer en el páncreas no está respaldado por varios motivos:
Solo existiría un efecto causal directo, así según se prolongue la exposición a los fármacos el riesgo debería ser cada vez mayor. Sin embargo, se observa mayor riesgo principalmente en los primeros meses tras el inicio de la prescripción, disminuyendo la HR ajustada según aumentaba la exposición:
- En los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento, HR ajustada de 3,35 (IC 95% 2,32-4,84)
- Tras 3-5,9 meses de exposición, HR ajustada 2,12 (IC 95% 1,22-3,66).
- Tras 6-11,9 meses de exposición, HR ajustada 1,95 (IC 95% 1,20-3,16).
- Después de 12 meses de exposición, HR ajustada 1,69 (IC 95% 1,12-2,55).
Además, el factor de riesgo más fuerte para el cáncer de páncreas encontrado en este estudio fue el tratamiento con insulina, HR ajustada 6,89 (IC al 95%: 6,05–7,85).
Es muy común el diagnóstico de cáncer de páncreas al poco tiempo de que un paciente debute con DM2.  El cáncer de páncreas es de tres a cinco veces más frecuente en el primer  año tras el diagnóstico de DM2 respecto a los pacientes que llevan más de 2 años diagnosticados de DM2.
El inicio temprano de terapia incretínica o con insulina en sujetos con cáncer de páncreas y el mayor riesgo de cáncer de páncreas en sujetos en tratamiento con insulina sugieren que la prescripción de un nuevo medicamento antidiabético o un cambio a un antidiabético más potente podría ser la consecuencia de que un cáncer de páncreas aún no diagnosticado induzca o agrave la DM.
Esta peculiar relación temporal también sugiere que la terapia basada en la incretina promueve el progreso de un cáncer de páncreas subclínico a un enfermedad clínica evidente (efecto no dosis dependiente). 
Este fenómeno de causalidad inversa se denomina sesgo protopático y se produce cuando se prescribe un agente farmacéutico para una manifestación temprana de una enfermedad que aún no ha sido detectada.
La influencia del sesgo protopático también ha sido planteada en otros estudios con ADNI, insulina y medicamentos incretínicos  en pacientes DM2. De hecho, en este estudio en el caso de nuevos tratamientos con ADNI también se observó una relación similar en el tiempo, el cáncer de páncreas era más frecuente durante el primer año de tratamiento. 
Por tanto, estos datos no sostienen un efecto específico de la incretina en el crecimiento del cáncer de páncreas, mientras que si apoyan la influencia del cáncer de páncreas oculto en la aparición y agravamiento de la DM2.
La razón de tal aumento es probablemente consecuencia de un cáncer de páncreas oculto que provoca o agrava la DM2. Será entonces que el cáncer de páncreas desencadena y empeora DM2 y no que el tratamiento con terapias incretínicas induzca cáncer.
De todas formas, debido a que el riesgo de cáncer de páncreas permaneció leve pero significativamente aumentado en el primer año con terapia incretínica, son necesarios estudios que evalúen a largo plazo este riesgo de cáncer.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Mathieu Boniol, Matteo Franchi, Maria Bota, AgnèsLeclercq, Joeri Guillaume, Nancy van Damme, Giovanni Corrao, Philippe Autier and Peter Boyle.Incretin-Based Therapies and the Short-Term Risk of Pancreatic Cancer: Results From Two Retrospective Cohort Studies. Diabetes Care 2017 Nov; dc170280.https://doi.org/10.2337/dc17-0280 

deHeer J, Goke B. Are incretinmimetics and enhancers linked to pancreatitis and malignant transformations in pancreas? Expert Opin Drug Saf 2014; 13:1469–1481.

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Horwitz RI, Feinstein AR. The problem of “protopathic bias” in case-control studies. Am J Med 1980;68:255–258.

¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

¿Pueden los inhibidores de los SGLT-2 producir cáncer?

La preocupación sobre el cáncer en  el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) viene, no solo porque esta condición aumenta este riesgo en sí, sino porque  los fármacos antidiabéticos utilizados en su tratamiento pueden alterar esta situación. La insulinorresistencia como base fisiopatológica de la DM2 podría ser el factor subyacente de este riesgo aumentado, de ahí que fármacos que influyen sobre ella, como la metformina (MET) tengan un efecto beneficiosos (reducción del riesgo) en la prevención y en pacientes con cáncer ya instaurado, como vimos en post anteriores.
Sin embargo, existen otros fármacos no insulínicos (ADNI) que han sido asociados (aunque no demostrado fehacientemente) con ciertos tipos de cáncer (pioglitazona y cáncer de vejiga), de ahí que exista una cierta preocupación sobre esta potencialidad con los nuevos fármacos comercializados.
En este caso hablamos de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2) cuya acción se fundamente en inhibir selectivamente la reabsorción de glucosa en el riñón aumentando la secreción de ésta en la orina. Esto provoca una reducción de la glucemia, pérdida de peso y de la presión arterial. Además de otros efectos a nivel cardíaco no del todo comprendidos y responsables de su buen comportamiento en la mortalidad cardiovascular (MCV).
Hay que decir que los inh SGLT-2 se prescriben en asociación con la MET u otros ADNI en el 2º escalón terapéutico cuando no se alcanzan los objetivos metabólicos.
Su mecanismo fisiopatológico hizo que en el 2011 la US Food and Drug Association (FDA) se preocupara por el hecho de si la dapagliflocina podría estar asociada al riesgo de cáncer de vejiga, y cáncer de mama, habida cuenta que se encontró un desequilibrio entre los casos encontrados en los usuarios de la dapagliflocina frente a comparadores en un documentos en aquellas fechas. Algo que al parecer tras el análisis de 21 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se descartó, pues pudiera ser debido a defectos metodológicos (falta de diagnósticos previos a la aleatorización…).
Por ello era pertinente hacer una revisión sistemática con la que conocer cuál es la realidad de esta situación. El metaanálisis que comentamos está realizado por pares utilizando todos  los ECA disponibles hasta el momento y bajo la hipótesis de que los inh SGLT-2 afectan al riesgo de cáncer cuando se comparan con placebo en pacientes con DM2. 
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de ECA que documentaran el cáncer en pacientes con DM2 que utilizaban inh SGLT-2 al menos durante 24 semanas, en PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials y ClinicalTrials.gov hasta 15 de febrero del 2017.
Se analizaron 46 ECA con una duración media de 61 semanas, que correspondieron a 580 casos incidentes de cáncer en 34.569 personas con DM2. 
Globalmente cuando se analizaban con otros comparadores (fueran placebo u otros ADNI) los inh SGLT-2 no estuvieron asociados de una forma significativa con el incremento del riesgo de cáncer, el odds ratio (OR) fue de 1,14 (IC 95% 0,96-1,36). Si bien es cierto que existieron diferencias según los tipos de cáncer, así el cáncer de vejiga se incrementó con los inh SGLT-2 con un OR  3,87 (IC 95% 1,48-10,08),  especialmente en la empagliflocina OR 4,49 (IC 95% 1,21-16,73). Por el contrario la canagliflocina tuvo un efecto protector en el cáncer gastrointestinal (GI) OR 0,15 (IC 95% 0,04-0,60).
Según este metaanálisis de ECA realizados durante un tiempo corto, los inh SGLT-2 en pacientes con DM2 no aumentarían el riesgo de cáncer en general, si bien es cierto que existirían diferencias según las moléculas. Hay que señalar que metaanálisis previos como el de Wu JH et al (que comentamos) no encontraron relación de este grupo de fármacos y el cáncer.
Con todo, según los subgrupos hay alguna evidencia que los inh SGLT-2 podrían incrementar el riesgo de cáncer en los individuos obesos, índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2. Así en la empagliflocina el mayor riesgo de cáncer de vejiga se dio en ECA con una duración de ≥52 semanas con obesidad (IMC ≥30 kg/m2). 
Con la canagliflocina no se ha encontrado más incidencia de cáncer de vejiga, de mama o renal en análisis recientes, aunque al parecer, por las fechas de realización, no se habían introducido los datos del CANVAS; y con respecto a la dapagliflocina faltan conocer los resultados del DECLARE-TIMI58. Este dato es  importante pues la mayoría de los casos de la empagliflocina fueron identificados a partir del EMPA-REG OUTCOME.
La acción de la canagliflocina sobre los SGLT-1(sobre todo en el tracto GI, y menos en el riñón y el corazón) y no solo en el SGLT-2, podrían explicar su acción beneficiosa sobre el cáncer GI. 
Dado el limitado tiempo de los ECA (61 semanas) y que el tiempo de latencia necesario para producir un cáncer es grande, es preciso realizar estudios prospectivos a más largo plazo para dar una contestación clara a esta cuestión.

Tang H, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1862-1872. doi: 10.1007/s00125-017-4370-8. Epub 2017 Jul 19.

US Food and Drug Administration FDA briefing document, NDA 202293 Dapagliflozin tablets, 5 and 10 mg. Advisory Committee Meeting. FDA 2011

Ptaszynska A, Cohen SM, Messing EM, Reilly TP, Johnsson E, Johnsson K. Assessing bladder cancer risk in type 2 diabetes clinical trials: the dapagliflozin drug development program as a 'case study'. Diabetes Ther 2015. 6:357–375

Wu JH, Foote C, Blomster J et al. Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic
review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2016. 4:411–419

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes según su comorbilidad

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes  según su comorbilidad

La edad modifica las acciones y los efectos secundarios de los fármacos. Fármacos prescritos para prevenir complicaciones se vuelven inútiles delante de una esperanza de vida reducida, aumentando la importancia de los efectos secundarios. Incluso fármacos tan inocuos y extendidos como la metformina (MET) pueden ser causa de patología en edades avanzadas, por ejemplo, debido a que el 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a estas edades padece de enfermedad renal crónica…
En los mayores de 65 años, además se acumulan otras comorbilidades del tipo cardiovascular (CV), por cáncer, depresión, demencia y enfermedades que inducen a la fragilidad.  Situaciones que afectan a la calidad de vida, a las alteraciones psicológicas, a la dependencia, a los ingresos hospitalarios y, en muchos casos, aumentan la mortalidad. Todo ello hace que debamos ser mucho más cautos con los pacientes mayores e individualizar mucho más el tipo de tratamiento antidiabético que les administramos. 
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) seguro, que incluso ayuda a prevenir ciertas comorbilidades  relacionadas con la edad en comparación con otros FAD, como ya mostró en su día el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Si bien es cierto que en prevención CV con la MET se ha observado en estudios a largo plazo (5% por año de seguimiento), algo que no tienen los ancianos,  y sobre todo en jóvenes (2% de reducción por cada año) (Lamanna et al).
También hemos comentado en alguna ocasión la relación beneficiosa entre la utilización de la MET y el cáncer, aunque las conclusiones no son homogéneas entre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cohortes a largo plazo. Algo parecido le ocurre con la demencia que tiene un efecto beneficioso in vitro (modelos animales) y variable o no homogéneo en estudios de cohorte observacionales (hasta un 24% de reducción según los datos del Taiwan National Health Insurance Database ) pero que contrasta los datos de la base de datos del   United Kingdom General Practice Research Database que en comparación con placebo se asociaba con un incremento del 71% del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (Imfeld et al). En este sentido hay que tener en cuenta, algo que hemos comentado en alguna ocasión, que es el déficit de la vitamina B12 a consecuencia de la ingesta de MET  podría ser una variable confusora. En cuanto a la fragilidad, no es un tema especialmente estudiado pero existe algún estudio que la asocia con la reducción de esta situación (Wang, Lorenzo, et al).
El estudio que comentamos evalúa la heterogeneidad de los efectos de la MET en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con DM2, identificando en éstos aquellas MRA como ECV, depresión, demencia, fragilidad. A su vez, se estiman las diferencias de efectos de la MET en el desarrollo de cada una de las  MRA, y las tasas de mortalidad por cada 9 años por cada MRA.
Se trata de un estudio de cohortes a partir de los registros, los Electronic Medical Records (EMR) de la Veterans Administration (VA) americana  entre el 2002 y el 2012. Se incluyeron a varones de más de 65 años diagnosticados de DM2 y alguna prescripción de  FAD sin diagnóstico de MRA entre 2002-2003 a los que se les analizó los diagnóstico de  MRA entre 2004-2012 teniendo en cuenta factores confusores concomitantes. Se determinaron y analizaron según distintos fenotipos de MRA.
La cohorte la constituyó 41.204 pacientes varones de 74,6 ± 5,8  años con diagnóstico de DM2. La HbA1c detectada estuvo entre 6,5 ± 0,97%, habiendo 8.393 (20,4%) pacientes tratados con MET.
Según las cuatro clases de MRA, en la “clase sana” (53,6%) la MET redujo la probabilidad de presentar cualquier MRA, desde 0,14% en demencia a un 6,1% en ECV.
En la “clase de alto riesgo de cáncer” (11,6%), la MET redujo la probabilidad de ECV (13,3%), cáncer (45,5%), depresión (5,0%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (13,7%).
En cuanto a la clase de “alto riesgo de ECV” (17,4%), la MET redujo la probabilidad de ECV (48,6%), cáncer (3,2%), depresión (2,8%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (6,3%).
Y por último, en la clase de “alto riesgo de fragilidad” (17,2%) la MET redujo la probabilidad de ECV (18,8%), cáncer (3,9%), demencia (3,8%), depresión (15,6%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (23,8%).
Con todo ello concluyen que la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2, unos efectos que varían según el fenotipo de MRA de base. En general la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”. Este efecto, se apunta podría estar debido al mayor uso de las estatinas (entre el 50-73%) en esta clase y el efecto sinérgico de la MET con éstas. 

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

Imfeld P1, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28.

La metformina reduciría el riesgo de cáncer de colon en los pacientes con diabetes

La metformina reduciría el riesgo de cáncer de colon en los pacientes con diabetes

La metformina (MET)  es el principal fármaco recomendado en la primera línea del tratamiento oral de la diabetes tipo 2 (DM2). La MET al margen de sus efectos glucémicos tiene efectos beneficiosos a nivel oncológicos, como hemos visto en otros post. La diabetes (DM), por su parte, predispone a padecer más canceres de tipo sólido que los individuos que no padecen esta alteración metabólica.  El síndrome metabólico, además,  está relacionado con el cáncer de páncreas, de mama y colorrectal (CCR). Hay estudios que sugieren que la MET podría reducir el riesgo de presentar CCR en pacientes con DM2 (Ruiter R et al).  En este sentido, se acaba de publicar una actualización del tema (González N et al) accesible libremente.

Buenas noticias para la pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Buenas noticias para la  pioglitazona y el cáncer de vejiga urinaria

Con esto del riesgo de padecer cáncer debido a los fármacos antidiabéticos uno no sabe que pensar. Lo vimos hace años con la insulina glargina y no hace mucho con la pioglitazona. Con respecto a esta última, no hace mucho (2015) comentamos un estudio al respecto (Lewis JD et al) sobre datos retrospectivos de la aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo de determinar si la utilización de pioglitazona estaba asociada con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga y de otros 10 cánceres, no encontrado una asociación significativa
de padecer un riesgo incrementado de cáncer de vejiga. Con todo tanto la FDA como la  European Medicines Agency (EMA) según datos anteriores (que hemos comentado en otros post) mantienen la advertencia riesgo en el etiquetado de esta molécula.
En el estudio (PROactive), a partir del cual se lanzó al mercado esta molécula, y que hemos comentado en otras ocasiones, se encontró un desequilibrio entre los casos de cáncer de vejiga entre el grupo de intervención (14) y el grupo control (6), sin embargo, 11 de los cánceres de vejiga ocurrieron el primer año de tratamiento, cuando en la génesis del cáncer de vejiga se requiere un largo tiempo de exposición. Por ello, en un seguimiento posterior de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) desapareció este desequilibrio entre los grupos de intervención (23) o placebo (22).
Este estudio retrospectivo que comentamos, a requerimiento de la EMA, está realizado utilizando las bases de datos sanitarias de Finlandia, Holanda, Suecia y Reino Unido y ha sido realizada por un consorcio de fármaco-epidemiólogos europeos al efecto, y según un análisis pareado de pacientes que empezaron un tratamiento con  pioglitazona (56.337) frente a otros de similares características con otras medicaciones antidiábeticas (317.109). Se crearon al efecto dos cohortes con ratios de 1/1  (modelo apareado próximo) o 1/10 (cohorte apareada de múltiples variables).
El objetivo fue evaluar la asociación entre la pioglitazona y el riesgo de presentar un cáncer de vejiga en pacientes con DM2.
En la cohorte expuesta a la pioglitazona se produjeron 130 cánceres de vejiga en los 2,9 años de seguimiento medio. En la cohorte aparejada simple se produjeron 153 cánceres de vejiga en pacientes no expuestos en 2,8 años de seguimiento, y en la cohorte múltiple 970 en no expuestos a los 2,9 años de seguimiento medio. El riesgo según hazard ratio ajustado (HR) de expuestos frente a no expuestos fue de 0,99 (IC 95% 0,75-1,3) en la cohorte simple y de 1,00 (IC 95% 0,83-1,21) en la cohorte múltiple.
Según la duración de la pioglitazona y la dosis acumulada no se observó tampoco un aumento del riesgo de presentar cáncer de vejiga, así en más de 48 meses de exposición el HR fue de 0,86 (IC 95% 0,44 – 1,66) y en dosis acumulada superior a 40.000 mg de 0,65 (IC 95% 0,33 – 1,26) en la cohorte simple.
Según este análisis concluyen que no existe mayor riesgo de cáncer de vejiga  con la utilización de pioglitazona frente a pacientes también con DM2 que utilizaban otra medicación antidiabética.

Korhonen P1, Heintjes EM2, Williams R3, Hoti F4, Christopher S4, Majak M4, Kool-Houweling L2, Strongman H3, Linder M5, Dolin P6, Bahmanyar S5.  Pioglitazone use and risk of bladder cancer in patients with type 2 diabetes: retrospective cohort study using datasets from four European countries. BMJ. 2016 Aug 16;354:i3903. doi: 10.1136/bmj.i3903.

Lewis JD, Habel LA, Quesenberry CP, Strom BL, Peng T, Hedderson MM, Ehrlich SF, Mamtani R1, Bilker W, Vaughn DJ, Nessel L, Van Den Eeden SK, Ferrara A. Pioglitazone Use and Risk of Bladder Cancer and Other Common Cancers in Persons With Diabetes.
JAMA. 2015 Jul 21;314(3):265-77. doi: 10.1001/jama.2015.7996.

Erdmann E, Harding S, Lam H3, Perez A.Ten-year observational follow-up of PROactive: a randomized cardiovascular outcomes trial evaluating pioglitazone in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2016 Mar;18(3):266-73. doi: 10.1111/dom.12608. Epub 2016 Jan 8.

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

La metformina reduce el riesgo de muerte por cáncer en mujeres postmenopáusicas

Sobre el papel que juegan los antidiabéticos orales (ADO) en el cáncer hemos hablado en alguna ocasión. Sobre el papel protector de la metformina (MET) en pacientes ya diagnosticados de cáncer también. 
La diabetes (DM), por su parte, altera el riesgo de varios cánceres al tiempo que aumenta la mortalidad por esta causa. Como comentamos, los factores son varios, relacionados con la insulinorresistencia y con el hiperinsulinismo que incrementarían los factores de crecimiento (IGF) de algunos tumores, y otras sustancias (adipokinas, la producción de citoquinas inflamatorias  por los tejidos grasos...), la hiperglicemia, la obesidad,... En este aspecto, la MET al ser un fármaco insulinosensibilizador reduciría la gluconeogénesis en el hígado y promovería la captación de la glucosa por los tejidos periféricos reduciendo la insulinorresistencia, los niveles de insulina,  activando el AMP activado proteínquinasa (AMPK) e inhibiendo la vía de señalización de la rapamicina en los mamíferos (disminuiría, por tanto, la respuesta inflamatoria que de alguna manera influiría en la proliferación tumoral), y tiene un efecto neutro o favorable sobre el peso. Los estudios en modelos animales han mostrado como la MET actúa sobre la actividad antitumoral al inhibir la proliferación de células tumorales y la formación de colonias induciendo la detección de su ciclo y la apoptosis celular.
Por ello, existen estudios que apuntan un riesgo distinto en la aparición del cáncer si el individuo estaba en tratamiento con insulina, sulfonilureas (SU) o si lo estaba con MET. Un metaanálisis que comentamos hace algunos años de Yin M et al,  sobre estudios publicados antes del 2013 mostró un beneficio en la supervivencia relativa  (reducir el riesgo de muerte por esta causa) asociado a la utilización de la MET en pacientes con DM2 que a la vez sufrian un cáncer en comparación con otros ADO. Así, la MET en un análisis  estratificado mostró que reducía el riesgo de muerte de los cánceres de mama, próstata, páncreás, colorrectal…pero no en el cáncer de pulmón.
En la mujer es interesante conocer el papel de la MET en el riesgo de cáncer y la mortalidad en mujeres postmenopáusicas, de ahí que traigamos un nuevo análisis del macro estudio prospectivo  Women’s Health Initiative (WHI) realizado sobre 145.826 mujeres. El WHI se inició en el 1991 con el objetivo de estudiar la morbimortalidad de las mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años en EEUU. La media temporal de los datos procesados se refiere a 15 años de seguimiento. 
Al inicio del estudio 8.484 (5,8%) de las mujeres tenían DM2, 1100 tomaban MET y 4106 otros tratamientos para su DM. En los 15 años de seguimiento 24.796 mujeres tuvieron DM2 y se detectaron en 16.248 un cáncer invasivo.
En este análisis se evaluó la asociación entre duración de la enfermedad y del tratamiento con MET, utilizando modelos de regresión múltiple tipo Cox estimando el riesgo mediante el hazard ratio (HR).
Según este análisis el presentar DM2 se asoció con un mayor riesgo de cáncer invasivo HR 1,13 (p  inferior a 0,001) y de cánceres específicos en diversos lugares HR 1,2–1,4. La DM2 se asoció, a su vez,  con un riesgo mayor de muerte por cáncer  (HR 1,46; p inferior a 0,001). Sin embargo, sorprendió que no hubo diferencia en la incidencia del cáncer según el tipo de tratamiento antidiabético utilizado, aunque disminuyó el riesgo de muerte por cáncer en las que utilizaban MET en comparación con el resto de medicaciones antidiabéticas y, en relación con las mujeres que no presentaban DM2, y el HR a  nivel fue de 1,08 frente a 1,45 (p  0,007) y en concreto, para el cáncer de mama de HR de 0,50 frente a  1,29 (p 0,05).
Este estudio también sugirió que el menor riesgo asociado a la MET era más evidente si se había utilizado largo tiempo, en ciertos cánceres y en subpoblaciones de mujeres. Y apuntó que existía mayor riesgo de cáncer invasivo y de muerte por cáncer si la mujer postmenopáusica además presentaba DM2
Concluyen en este nuevo análisis de la cohorte del WHI que las mujeres posmenopáusicas con DM2 tiene un 13% mayor riesgo de cáncer invasivo y un 46% mayor riesgo de muerte por cáncer que aquellas sin DM2. Aquellas con cáncer que tomaban MET el riesgo de muerte por cáncer fue el mismo que las mujeres sin DM2, que contrastaba con el riesgo de muerte de un 45% mayor en las mujeres con cáncer y DM2 que tomaban a su vez otro tipo de medicación antidiabética. 
Con todo, hay que tener en cuenta que al ser una cohorte, aún prospectiva, pueden existir sesgos de selección de las mujeres y defectos en la aleatorización de las mismas, según los grupos, que hayan influido en los resultados.

Gong Z, Aragaki AK, Chlebowski RT, Manson JE, Rohan TE, Chen C, Vitolins MZ, Tinker LF, et al. Diabetes, metformin and incidence of and death from invasive cancer in postmenopausal women: Results from the women's health initiative. Int J Cancer. 2016 Apr 15;138(8):1915-27. doi: 10.1002/ijc.29944. Epub 2015 Dec 15.

Yin M, Zhou J, Gorak EJ, Quddus F. Metformin Is Associated With Survival Benefit in Cancer Patients With Concurrent Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.Oncologist. 2013 Nov 20. [Epub ahead of print]

Evans JM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, Alessi DR, Morris AD. Metformin and reduced
risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330:1304–1305

Thakkar B, Aronis KN, Vamvini MT, Shields K,  Mantzoros CS. Metformin and sulfonylureas in
relation to cancer risk in type II diabetes patients: a meta-analysis using primary data of published
studies. Metabolism 2013;62:922–934

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

Diferencias entre el tratamiento con insulina sola frente a hacerlo junto con la metformina

El tratamiento con insulina (INS) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es frecuente y se ha incrementado en los últimos años,  multiplicándose por 6 en UK entre el 1991 y el 2010. La diferencia estriba que mientras años atrás el tratamiento con INS se hacía como monoterapia, en la actualidad suele estar combinado con tratamiento oral (ADO) y básicamente con la metformina (MET). En ese país (2010), el 42% de los pacientes en tratamiento con INS lo hacen concomitantemente con MET frente al 37% con solo monoterapia.
En EEUU, sin embargo, según el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) el porcentaje de pacientes con DM2 que reciben INS sola fue del 26% en el 1997 reduciéndose al 17,8% en el 2011, al tiempo que los que utilizan INS+ADO pasó del 9,1% al 13%. Desconozco en este momento los datos de nuestro país.
La adición de MET a la INS en pacientes con DM2 se encuentra como recomendación en la mayoría de Guías de Práctica Clínica, habida cuenta como ha mostrado alguna revisión  (Cochrane review 2004), el mantenimiento de los ADO al iniciar el tratamiento con INS permite reducir las dosis que se administran de ésta, manteniendo el mismo control glucémico. La adición de la MET a la INS a priori cabría pensar que sería beneficioso a nivel cardiovascular incidiendo sobre la morbimortalidad. Algo por otra parte que se ha demostrado en el cáncer, como señalamos en un post en el 2010 sobre un estudio de Monami et al. Un estudio caso-control sobre 1340 personas con DM2 mostró una reducción del riesgo de cáncer del (odds ratio) OR 0,46 ( IC 95% 0,25-0,85, p=0,014) independiente de las dosis de INS. Por otro lado, existen evidencias que relacionan el tratamiento con INS y la mortalidad (Roumie et al). 
El objetivo de este estudio que comentamos es determinar si la combinación de INS+MET reduce el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC), los eventos cardíacos mayores (MACE) o el cáncer en comparación con la utilización de la INS en monoterapia.
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes con DM2 que fruto de la progresión de su  terapia habían alcanzado el tratamiento con INS, unos con INS sola, y otros con INS+MET a partir del año 2000 hasta enero del 2013,  identificadas de la base de datos del the UK Clinical Practice Research Datalink de United Kingdom (UK). Para evaluar el riesgo de MCC, de MACE y de la incidencia del cáncer se utilizó una modelo Cox multivariante que comparara ambos tipos de tratamiento. Se tuvieron en cuenta las dosis de insulina.
De 660 consultas de atención primaria de UK se identificaron 12.020 pacientes en tratamiento con INS, 6484 estaban siendo tratados con monoterapia y 5.536 con MET+INS. Se hizo un seguimiento medio de 2,5 años.
Hay que resaltar que los pacientes del grupo de INS+MET era más jóvenes (media de 61 años) frente a los del grupo de INS sola (media de 67 años, p inferior a 0,001) y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (31,2 kg/m2 frente a 28,2 kg/m2; p inferior a 0,001) y una historia de enfermedad vascular distinta (14% frente a 27%; p inferior a 0,001) y de cáncer (8% frente a 12%; p inferior a 0,001). 
En este período de tiempo se identificaron 1.486 muertes, 579 MACE y 680 cánceres incidentes (se excluyeron aquellos con historia de cáncer anterior). Las tasas correspondieron a 41,5 (IC 95% 39,4–43,6) MCC,  20,8 (IC 95% 19,2–22,5) MACE y de 21,6 (IC 95% 20,0–23,3) cánceres incidentes por 1.000 personas y año. Según el riesgo, los hazard ratios ajustados (HR) de aquellos que recibieron INS+MET frente a la INS en monoterapia fue de 0,60 (IC 95% 0,52–0,68) para MCC de 0,75 (IC 95% 0,62–0,91) para MACE, y de 0,96 (IC 95% 0,80–1,15) para el cáncer. Según los pacientes de los diferentes grupos apareados según sus características evolutivas los HR fueron de 0,62 (IC 95% 0,52–0,75) para MCC y de 0,99 (IC 95% 0,78–1,26) para el cáncer. Para MACE  el HR fue de 1,06 (IC 95% 0,75–1,49) antes de los 1275 días de tratamiento y de 1,87 (IC 95% 1,22–2,86) tras ellos. En el grupo de INS sola aquellos con altas dosis tuvieron un riesgo de MCC incrementado un 28% frente a los que recibían bajas dosis, algo que no se observó en el riesgo de MACE.
Concluyen que los pacientes con DM2 en tratamiento con INS+MET tienen menor riesgo (un 40% menos) de MCC y un 25% menos de  MACE en comparación con aquellos con INS en monoterapia. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cáncer.
Una explicación que se apunta es que los del grupo de la INS+MET estarían primariamente más sanos y serían más jóvenes, un dato sería, por ejemplo,  el de la insuficiencia renal grave, un 28% en el grupo de la INS en monoterapia frente a un 18% del grupo MET+INS. Y es que los estudios retrospectivos no pueden sustraerse de los sesgos de selección poblacional. Unos sesgos que quiérase o no influyen en los resultados.  

Holden SE, Jenkins-Jones S, Currie CJ. Association between Insulin Monotherapy versus Insulin plus Metformin and the Risk of All-Cause Mortality and Other Serious Outcomes: A Retrospective Cohort Study. PLoS One. 2016 May 6;11(5):e0153594. doi: 10.1371/journal.pone.0153594. eCollection 2016.

Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2004: CD003418.

Monami M, Colombi C, Balzi D, Dicembrini I, Giannini S, Melani C, et al .Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care Published online before print October 27, 2010, doi: 10.2337/dc10-1287

Roumie CL, Greevy RA, Grijalva CG, Hung AM, Liu X, Murff HJ, et al. Association between intensification of metformin treatment with insulin vs sulfonylureas and cardiovascular events and all-cause mortality among patients with diabetes. JAMA. 2014; 311: 2288–96.

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

La utilización de los análogos de insulina de acción prolongada se ha impuesto a la clásica insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dado su menor riesgo de hipoglucemia nocturna y menor necesidad de pinchazos. Las insulinas glargina y detemir aparecieron en la década de los 90 y al tratarse de insulinas que habían sido estructuralmente modificadas hubo la preocupación de saber si existía algún riesgo de desarrollo del cáncer,  habida cuenta que eran moléculas que podía estimular la proliferación de células cancerosas y proteger contra la apoptosis al tener afinidad con los receptores IGF-I ( insulin-like growth factors) . 
En este sentido, como ya se comentó en su día, cuatro estudios observacionales en el 2009 señalaron que la insulina glargina podía incrementar el riesgo de cáncer. Estos estudios mostraron importantes defectos metodológicos lo que hizo que al final no se tuvieran en consideración sus conclusiones. El ensayo clínico aleatorizado (ECA) Outcomes Reduction with Insulin Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos, no observó (aunque el tiempo de seguimiento de 7 años fue corto para las conclusiones) que la insulina glargina se relacionara con algún tipo de cáncer. En el 2013 la European Medicines Agency (EMA) se pronunció que según los datos disponibles la insulina glargina no producía cáncer. Desde entonces se han realizados algunos metaanálisis de estudios observacionales al respecto, mostrando problemas de heterogeneidad de los estudios, de la calidad de los mismos lo que ha llevado a realizar esta otra revisión sistemática con metaanálisis de estudios observacionales focalizado en las fortalezas y debilidades de la metodología de los estudios incluidos en el análisis.
La revision sistemática se realizó siguiendo el protocolo de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA). Se hizo una búsqueda en MEDLINE,
EMBASE via Ovid desde enero del 2000 (cuando se comercializaron) a octubre del 2014 sobre estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control, caso-cohorte) que estudiaran la asociación entre los análogos prolongados de la insulina (glargina o detemir) y la incidencia del cáncer.
Se incluyeron en el análisis 16 cohortes y 3 estudios caso-control, con un rango poblacional de
1.340  a 275.164 pacientes. Todos los estudios evaluaron la insulina glargina y cuatro la insulina detemir. El rango de seguimiento de los pacientes fue de 0,9 a  7,0 años. De éstos, 13 de 15 estudios no encontraron asociación entre la insulina glargina e insulina determir con algún tipo de cáncer. Cuatro de 13 estudios encontraron un incremento en el riesgo de cáncer de mama con la insulina glargina. Según la calidad de la evaluación de los estudios 7 de estos incluyeron casos prevalentes de usuarios de este tipo de insulinas y 11 estudios no consideraron el período de latencia, 6 tuvieron sesgos relacionados con el tiempo estudiado, y los 16 tuvieron un período de seguimiento corto (menos de 5 años).
Concluyen que los estudios observacionales que evalúan el riesgo de cáncer de los análogos prolongados de la insulina tienen importantes deficiencias metodológicas que limitan las conclusiones. Por ello se mantienen las incertidumbres, sobre todo en relación con el riesgo del cáncer de mama.

Wu JW1, Filion KB2, Azoulay L3, Doll MK4, Suissa S5.  Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):486-94. doi: 10.2337/dc15-1816. Epub 2016 Jan 6.

Colmers IN, Bowker SL, Tjosvold LA, Johnson JA. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabetes Metab. 2012 Nov 14. pii: S1262-3636(12)00158-9. doi: 10.1016/j.diabet.2012.08.011. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf