ADA-2024- El INHALE-3 a los 10 años de la aprobación de la insulina inhalada

Comentario de Mateu Seguí Díaz (#MateuSeguí)

La insulina (INS) inhalada es una INS desconocida en España, eso no quiere decir que un día contemos con ella, pues es una forma de administrar la INS prandial en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Dimos cuenta de esta, en este blog cuando su aprobación por  la US Food and Drug Administration (FDA), hace estos días,10 años justos, con el nombre de Afrezza (MannKind); tanto fuera para el tratamiento de la DM1 como para la tipo 2 (DM2). Comentamos que esta INS, se comporta como una INS rápida, que se administra antes de las comidas o hasta 20 minutos de su comienzo. No sustituyen a las INS lenta y debe ser utilizada en combinación con estas.

Se advirtió que no deben utilizarse en descompensaciones acetoacidoticas ni en individuos que fumen o que tenga antecedentes de cáncer de pulmón. Tampoco se recomienda en asmáticos y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Entonces, los datos de seguridad y eficacia se referían a estudios que incluían a 3.017 pacientes, 1.026 DM1 y 1.991 DM2. Según dicho análisis a las 24 semanas Afrezza redujo la HbA1c un 0,4% en ambos grupos, algo inferior al análogo de la INS Aspart en los DM1, pero superior al placebo en los DM2 que tomaba antidiabéticos orales (ADO). (Sigue leyendo...)

ADA 2023-San Diego -Insulina semanal versus insulina basal diaria en personas con diabetes tipos 2.

ADA 2023-San Diego -Insulina semanal versus insulina basal diaria en personas con diabetes tipos 2. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La insulina icodec (INSIco) es una insulina basal (INSB) que se administra una vez por semana que puede mejorar la aceptación y el cumplimiento del tratamiento al reducir el número de inyecciones y podría proporcionar una alternativa de dosificación más simple en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Los ensayos clínicos (ECA), ONWARDS (en adelante) han demostrado que la INSIco tiene una vida media larga de aproximadamente de 1 semana, que demuestran perfiles de seguridad y eficacia glucémica similares a otras INSB. 

*179-OR - Improved A1C and TIR with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Insulin Glargine U100 in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 1 .Saturday 24. 
Julio Rosentock presentó el estudio ONWARDS 1 Randomized Clinical Trial, que evalúa la eficacia y la seguridad a largo plazo de la INSIco  una vez por semana frente a la insulina glargina U100 (INSG). Se trata de un estudio aleatorizado (52 semanas + 26 semanas de extensión) en DM2, con hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7-11%, sin tratamiento previo con INS.

Los participantes (492 en cada grupo) fueron asignados aleatoriamente  en una proporción de 1:1 para recibir INSIco una vez a la semana o INSG una vez al día. 
El objetivo primario fue el cambio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 52; el objetivo secundario fue el porcentaje de tiempo glucémico en el rango (TIR: 70 a 180 mg/dl) en las semanas 48 a 52. Las tasas de hipoglucemia de nivel 2 (glucosa inferior a 54 mg/dl) y nivel 3 (grave; que requiere asistencia externa para la recuperación) desde el inicio hasta las semanas 52 y 83.
La reducción media de HbA1c a las 52 semanas fue mayor con INSIco que con INSG, la diferencia estimada entre grupos (−0,19 %; IC 95%; −0,36 a −0,03%) lo que confirmó la no inferioridad (p inferior a 0,001) y la superioridad (p=0,021) de INSIco. 
El porcentaje de TIR fue significativamente mayor con INSIco, una diferencia estimada 4,27 % (p inferior a 0,001), lo que confirmó la superioridad. 

No hubo diferencias significativas en la dosis semanal media de INS o en el peso corporal. Las tasas de hipoglucemia de nivel 2 y nivel 3, fueron bajas en ambos grupos, con tasas numéricamente más altas con INSIco.
 Una mayor proporción logró HbA1C inferior a 7 % sin hipoglucemia de nivel 2 o 3 con INSIco frente a INSG (52,6 % frente a 42,6 %, p 0,0028). 
La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos. Estudio financiado por Novo Nordisk. 

*El mismo día se publica  el estudio ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial, que evalúa la eficacia y la seguridad de la INSIco una vez a la semana frente a insulina degludec (INSDEGL) una vez al día en personas con DM2sin tratamiento previo con INS.

ECA con doble enmascaramiento, de no inferioridaden adultos con DM2 tratados con cualquier agente hipoglucemiante que no sea INS con HbA1c entre 7-11%. Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1. Grupo INSIco (n = 294) o grupo INSDEGL (n = 294).

El objetivo primario fue el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 26. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en la glucosa plasmática en ayunas (GB), la dosis semanal media de INS durante las últimas 2 semanas de tratamiento, el cambio en el peso y el número de hipoglucemias de niveles 2 y nivel 3.

La diferencia de HbA1c estimada entre grupos, −0,2 % (IC 95 %, −0,3 a −0,1%) confirma la no inferioridad (p inferior a 0,001) y la superioridad (p  0,002).
No hubo diferencias significativas entre los grupos de INSIco y INSDEGL para el cambio de la GB desde el inicio hasta la semana 26,  ni la dosis semanal media de INS durante las últimas 2 semanas de tratamiento, o el cambio de peso (2,8 kg frente a 2,3 kg; p = 0,17). 

Entre las personas con DM2 sin tratamiento previo con INS, la INSIco una vez a la semana demostró una reducción de HbA1c superior a INSDEGL una vez al día después de 26 semanas de tratamiento, sin diferencias en el cambio de peso y una tasa más alta de eventos hipoglucémicos de nivel 2 o 3 combinados en el contexto de menos de 1 evento por exposición paciente-año en ambos grupos.

*Otra publicación simultanea el mismo día; OWARDS 2 Randomized Clinical Trial,evalúa la eficacia y la seguridad de INSIco versus INSDEGL una vez al día en DM2 tratados con INSB.

En los participantes tratados con INSB, el tratamiento con INSIco demostró no inferioridad y superioridad estadística en la reducción de HbA1c después de 26 semanas, asociada con un aumento de peso modesto. Las tasas generales de hipoglucemia (nivel 2 o nivel 3) fueron bajas, con tasas de eventos numéricamente más altas, pero no estadísticamente significativas con INSIco versus INSDEGL.

Muchos estudios publicados el mismo día que avalan la INSICo  frente a otras INSB. 

Julio Rosenstock,  Stephen C. Bain,  AmoolyaGowda,  Esteban Jódar,  Bo Liang,  IldikoLingvay, TomoyukiNishida,  Roberto Trevisan and OfriMosenzon, ONWARDS-1 Trial Investigators. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. N E  J Medune 24, 2023  DOI: 10.1056/NEJMoa2303208

Lingvay I, Asong M, Desouza C, Gourdy P, Kar S, Vianna A, Vilsbøll T, Vinther S, Mu Y. Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naïve Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Jun 24. doi: 10.1001/jama.2023.11313.

Philis-Tsimikas A, Asong M, Franek E, Jia T, Rosenstock J, Stachlewska K, Watada H, Kellerer M. Switching to once-weekly insulinicodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 2): a phase 3a, randomised, open label, multicentre, treat-to-target trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jun;11(6):414-425. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00093-1.

La FDA aprueba la comercialización de la tirzepatida

La FDA aprueba la comercialización de la  tirzepatida

 Leemos como con la aprobación por parte de la US Food and Drug Administration's (FDA) hace escasos días de la tirzepatida para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) se inaugura una nueva era de tratamiento con incretinas miméticas, o gemelas "Twincretin", de fármacos que tiene una acción dual y agonista de las dos principales incretinas humanas.

De la  tirzepatida hemos hablado en diversas ocasiones a raíz de algún estudio  publicado como todos aquellos ensayos clínicos aleatorizados (ECA), más de 10,  del  SURPASS (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes) y las diversas comunicaciones a congresos de la American Diabetes Association (ADA) del año pasado.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Este año se cumplen 100 años del descubrimiento de la insulina (INS) y sigue siendo un tratamiento necesario para muchas personas con diabetes (DM). Los avances terapéuticos van desde nuevas moléculas a nuevos dispositivos de administración. 

Aún no se han observado ventajas claras en el uso de las INS análogas (INSAL) sobre las INS humanas (INSH) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparativos que se han realizado en la eficacia de la reducción glucémica. No obstante, las INSAL pueden ofrecer una mayor flexibilidad, con menos dosis y menos hipoglucemia. El estudio de Lipska et al. concluye que en pacientes con diabetes tipos 2 (DM2) en el mundo real la iniciación con INS basal (INSB) tipo INSAL en comparación con INS NPH (Neutra, Protamina y Hagedorn,) no se asoció con una reducción del riesgo de hipoglucemia en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. En el análisis de Bradley et al. los pacientes ancianos en tratamiento con INSAL estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que los que utilizaban INS NPH. 

Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones recientes de uso de INS en los Estados Unidos (EEUU). Para responder a este objetivo analizamos un estudio transversal que incluyó a pacientes cuyos datos se recopilaron en el Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI), una base de datos de todos los pagadores y, por lo tanto, incluye las visitas que se pagan de su bolsillo, así como las que cubren los pagadores, incluidos Medicare, Medicaid y aseguradoras comerciales. Participan unos 4.800 médicos (muestra seleccionada aleatoria) y proporciona información representativa de diagnóstico y prescripción en sus consultorios. Datos disponibles desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2020. 

El análisis de INS incluyen las siguientes categorías: moléculas de INS ( regulares –INSR-, NPH, lispro, glulisina, glargina –INSG-, detemir, degludec –INSDEGL- y aspart), acción farmacocinética (corta, rápida, intermedia, prolongada o premezclada), tipo de INS (INSH, análoga o biosimilar), y administración (vial / jeringa o dispositivo de pluma). También observaron los porcentajes de visitas de tratamiento para la INS en comparación con el número total de visitas de tratamiento cada año.

Hubo 27.860.691visitas de tratamiento con INS entre el 2016-20. Entre los pacientes con INS en el 2020, el  43,9% entre 60 y 74 años de edad, el 52,4% entre los hombres; el 58,4% entre pacientes blancos; un 17,9% entre pacientes negros y el 15,5% entre los pacientes hispanos.

Entre las clases de INS: la de acción prolongada (INSAL) (INSG, levemir o INSDEGL) representó aproximadamente dos tercios de las visitas de tratamiento cada año entre 2016 y 2020. La INSR representó el 21,2% y el 16,5% respectivamente. La INS premezclada el 7,7% y el 6,0%. La INSH acción intermedia y de acción corta (INS NPH y INSR) fue una proporción muy pequeña de visitas de tratamiento. 

Las INSAL (INSG, levemir, INSDEGL, lispro, aspart, glulisina, premezclas) representaron más del 80% del total de visitas de tratamiento en todos los años. La INSH (INS NPH, INSR, y humana premezclada) el 7,3% de las visitas en 2016 y el 5,5% en 2020. La INS biosimilar (INSG y lispro) que se aprobó en 2015, aumentó del 2,6% el 2017 al 8,2% el 2020. Además, el uso de INS más antiguas disminuyó (81,9% al 59,1%) y el uso de INS más nuevas aumentó de manera constante (18,1% al 40,9%) entre 2016 y 2020. 

La INSG fue la más utilizada que representó aproximadamente la mitad del total de visitas de tratamiento en todos los años. 
La INSDEGL representó el 17,4%, la INS lispro el 9,5%, la INS detemir el 4,8%, la INS aspart el 6,9% , las INSAL premezcladas el 3,4% , las INSH premezcladas el 2,7%, la INSR el 2,2% , y la INS NPH el 0,6%.
Las visitas de tratamiento para las plumas de INS aumentaron del 36,1% en 2016 al 58,7% en 2020, mientras que el uso de viales/jeringas de INS disminuyeron en paralelo (el 63,9% en 2016 y el 41,1% en 2020). 

Es de destacar que encontramos que el uso de INS disminuyó en 2020. La pandemia de COVID-19 ha afectado el acceso a la atención y puede haber contribuido a la reducción de las visitas de tratamiento con INS y la utilización de la atención médica.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es el uso de una gran base de datos que incorpora datos de visitas a clínicas ambulatorias. A diferencia de otras bases de datos nacionales, que se centran en los gastos y la utilización de medicamentos recetados en farmacias minoristas. Además, se investigó las tendencias en el uso de INS tanto por molécula específica como por clase de INS.
Entre sus limitaciones: los datos no permiten determinar si el uso de INS fue apropiado de acuerdo con las pautas actuales. Al tratarse de un estudio transversal, no se puede seguir a las personas a lo largo del tiempo para comprender los componentes dinámicos del inicio o el uso del tratamiento incluida la adherencia. 

Finalmente, el efecto de la pandemia de COVID-19, no se analizan comparativas anteriores.

Un conocimiento profundo de las tendencias recientes en el uso de INS son de gran relevancia para los pacientes, los médicos y los responsables políticos en favor de los pacientes con DM. Interesante y detallado artículo de uso de INS pero nos falta un análisis pormenorizado de los costos. 

Sarkar S, Heyward J, Alexander GC, Kalyani RR. Trends in Insulin Types and Devices Used by Adults With Type 2 Diabetes in the United States, 2016 to2020. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128782. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28782. PMID: 34636912; PMCID: PMC8511976.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visitsor Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. doi: 10.1001/jama.2018.7993. PMID: 29936529; PMCID: PMC6134432.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

ADA virtual 2021. Tirzepatida, un nuevo agonista dual de los receptores GIP/GLP-1- resultados de los primeros ensayos clínicos SURPASS

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) han demostrado ser eficaces en el tratamiento del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), pero es importante mejorar su eficacia y tolerabilidad digestiva.
El péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, en inglés glucose-dependent insulinotropic peptide  (GIP) podría contribuir a la eficacia de los aGLP-1 mediante un mecanismo metabólico complementario distinto.
El GIP desempeña un papel importante en el metabolismo de los carbohidratos (HC) y los lípidos en el tejido adiposo por su acción reguladora de la captación de glucosa, la lipólisis y la actividad de la lipoproteína lipasa. Y lo que es más interesante no presenta efectos secundarios gastrointestinales (GI).

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos

Los análogos lentos de insulina producen menos hipoglucemias en ancianos 

Si hay un tema que nos preocupa es el de la utilización de la insulina (INS) en las personas mayores, y sobre todo con criterios de fragilidad, como vimos en el anterior post. 

El tema de las diferencias entre el riesgo de hipoglucemias por la utilización de INS basales (INSB) sean Human neutral protamine Hagedorn (NPH) o análogos prolongados (INSAL) como las  INS glargina (IGLA) -300 (GLA-300) o degludec-100 (DEG-100) daba la sensación que quedaba claro en edades intermedias pero aún se nos planteaban dudas en los ancianos y sobre todo en aquellos frágiles.

Ya sabíamos de sus diferencias en la reducción  del riesgo de hipoglucemia nocturna; sin embargo, las evidencias no apoyaban que redujeran el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. 

Una revisión de la  Cochrane de hace algunos años (2007), y un metaanálisis al efecto (Singh SR et al, 2009) o no encontraron diferencias, o muy pequeñas, entre ambos tipos de INS en las hipoglucemias graves; y el estudio Lipska KJ et al ( JAMA. 2018), que ya comentamos, siguiendo a  25.489 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 60,2 años durante 1,7 años que iniciaron terapia con INS, encontrando una diferencia de eventos hipoglucemicos entre INSAL y INS NPH de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07), que analizados según parejas  por puntuación de propensión (4.428 pacientes) el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. Al año de iniciarse la terapia con INS,  las diferencias ajustadas en HbA1c   fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%). Con ello quedaba la idea de que en la práctica habitual  la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. 

A partir de aquí, al parecer no existirían ventajas pero si diferencias en los costes entre un tipo u otro de INS. Sin embargo, el rango  de edad del estudio de Lipska et al y de los ECA previos se encontraba entre 55-60 años lo que no reflejaba el comportamiento de las INS en edades más avanzadas, como es el caso de los mayores de 65 años, en los que el riesgo de hipoglucemia es más alto con consecuencias más graves.

Para llenar este vacío de información se planteó un estudio observacional retrospectivo con los datos de Medicare (EEUU) en beneficiarios mayores de 65 años con los que evaluar el riesgo de acudir a los servicios de urgencias o ingresar por  hipoglucemias entre los pacientes mayores con DM2 que iniciaron su insulinizacion con IGLA (407.018)  o DEG-100 (141.588) en comparación con aquellos que lo hicieron con NPH (26.402) entre enero del 2007 y julio del 2019. Fue un estudio realizado siguiendo las indicaciones del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE). 

El objetivo primario fue la visita a un servicio de urgencias por hipoglucemia o ingreso por esta causa:

Se utilizó en su análisis un sistema ponderado por puntuación por propensión (Propensity score) con el que calcular mediante un sistema de regresión aleatoria COX las tasas aleatorias tipo hazard ratios (HR). El riesgo de recurrencia de eventos hipoglucemicos se calculó mediante un modelo de Andersen-Gill.

Los 575.008 pacientes que iniciaron una terapia con INS tenían una edad media de 74.9±6,7 años, siendo el 53% mujeres. En las 7347 visitas o ingresos relacionadas con las hipoglucemias, 5194 lo hicieron por IGLA, 1693 por DEG-100 y 460 por NPH en un seguimiento medio en las tres cohortes de 0,37 años (rango intercuartil de 0,20-0,76):

Según este la utilización de IGLA o DEG-100 estuvo asociado con una reducción del riesgo de hipoglucemia en comparación con la NPH, siendo los HR de IGLA frente a NPH de 0,71 (IC 95% 0,63-0,80) y de DEG-100 frente a NPH  de 0,72 (IC 95% 0,63-0,82). En el riesgo del análisis de recurrencia de hipoglucemias los HR fueron parecidos, al tiempo que el efecto protector de los INSAL vario con la edad y desapareció con la utilización de INS prandial concomitantemente.

Según este análisis los pacientes en tratamiento con INSAL en pacientes ancianos estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que requirieran asistencia médica hospitalaria que los que utilizaban NPH, un efecto que desaparecería si se utilizara a la vez INS prandial. En términos absolutos se necesitarían tratar a 154 individuos con IGLA o 167 con DEG-100 en lugar de INS NPH para prevenir un caso de hipoglucemia grave.

En cuanto a las limitaciones del  estudio, el hecho de ser observacional y durante un tiempo limitado podría generar algún sesgo. Las variables socioeconómicas (INS más baratas) tan frecuentes en EEUU, los niveles de Hba1c, o las dosis de INS fueron tenidas en cuenta a la hora a la hora del análisis al utilizar un modelo de puntuación por propension.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2): CD005613. doi:10.1002/14651858.CD005613.pub3

Singh SR, Ahmad F, Lal A, Yu C, Bai Z, Bennett H. Efficacy and safety of insulin analogues for the management of diabetes mellitus: a meta-analysis. CMAJ. 2009;180(4):385-397. doi:10.1503/ cmaj.081041.

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

EASD 2020: La insulina icodec, una insulina semanal con resultados parecidos a la insulina glargina

La evolución de las insulinas (INS) no tiene límite. Ya hablamos de la insulina degludec en alguna ocasión y de su comparación con análogos lentos de la INS, como  la INS glargina U100, sin embargo, hoy comentamos una INS que va más allá, que se emparenta con la duración de los últimos análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los que, tiempo al tiempo, es probable que pudieran llegar a existir asociaciones en la misma presentación.

Se trata de una presentación en el congreso virtual del European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2020 y que salía publicada el mismo día en el N Engl J Med.

Realmente son bienvenidos todos aquellos avances farmacológico que mejoran el cumplimiento terapéutico mediante la simplificación de las dosis de administración, y de ahí la evolución de los análogos de INS o de los aGLP-1, a los que hemos hecho referencia. Son maneras  con las que afianzar el cumplimiento, de aumentar la adherencia terapéutica,  reduciendo en este caso el número de inyecciones que el paciente con diabetes (DM) se autoadministra.

Sin embargo, la alternativa tiene que ser como mínimo de la misma eficacia y seguridad que lo ya existente hasta este momento, para ello se necesitan estudios en fase 2 comparativos entre moléculas que midan la no inferioridad entre lo propuesto y lo existente.
La INS icodec es un análogo de INS con una farmacocinética y farmacodinámica específica que permite con un máximo de concentración de 16 horas tener una vida media de 7 días, y por tanto poder  administrarse una sola vez a la semana.

Comentamos la fase 2 de este ensayo clínico aleatorizado (ECA) de 26 semanas, por objetivos (“treat-to-target”), con simulación (INS semanal o diaria placebo ) entre la INS glargina U100  y la INS icodec en pacientes entre 18-75 años con DM2 en mal control metabólico (HbA1c entre 7 y 9.5%) en tratamiento con metformina (MET)  con o sin inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDDP4) y  sin el antecedente de prescripción previa de INS. La aleatorización se hizo 1/1    siendo el período de exposición al tratamiento aquel entre la primera dosis de una u otra molécula y la última del ECA, más 5 (INS glargina) o 6  semanas (INS icodec) suplementarias de seguimiento.

El objetivo primario de efectividad fue el cambio de los niveles de HbA1c desde el inicio a la semana 26, y de seguridad los episodios de hipoglucemias y aquellos efectos secundarios relacionados con la INS 

 Se estudiaron un total de 247 individuos aleatorizados de parecidas características a recibir 1/1 o INS icodec o INS glargina U100, con una HbA1c media de 8,09% en el grupo de INS icodec y de 7,06% en el grupo de INS glargina U100. 

Los cambios en los niveles medios de HbA1c según los grupos fue de -1,33 puntos en el grupo de INS icodec y de -1,15% en el grupo de INS glargina 100, siendo la HbA1c media final de 6,69% en el grupo de INS icodec  y de 6,87% en el de la INS glargina U100 en la semana 26. La diferencia estimada entre los grupos desde el inicio fue de -0,18% puntos (IC 95% -038 a 0,02, p 0,08). 
Dos tercios de los pacientes alcanzaron niveles de HbA1c inferiores al 7%.
En cuanto a las tasas de hipoglucemia en nivel 2º ( glucemia inferior a 54 mg/dl) o grave (3º nivel, o alteración del nivel de conciencia) fue bajo, en el grupo de la INS icodec de 0,53 eventos por paciente y año y en el de la INS glargina U100 de 0,46 eventos por paciente y año, una tasa de riesgo estimada de 1,09 (IC 95% 0,45-2,65). No hubo diferencias en cuanto a los efectos adversos secundarios al uso de las INS, y básicamente leves.
Si bien las dosis necesarias para alcanzar los objetivos fueron mayores en la INS glargina U100 no se generaron cambios en el peso corporal entre ambas INS.

Concluyen que esta nueva INS semanal icodec tiene una eficacia y seguridad parecidas a la INS glargina U100 diaria en pacientes con DM2 en mal control metabólico y utilizando MET con o sin iDPP4.  

Este ECA tiene la importancia de tratarse a doble ciego y con un diseño con presentaciones simuladas sin embargo, el hecho de tratarse una fase 2º (número de pacientes y 26 semanas), impide conocer el alcance real de la molécula.
Una INS interesante que probablemente modificará las pautas de tratamiento del paciente con DM2 en mal control, y mejorará la satisfacción de los pacientes.

Julio Rosenstock , Harpreet S Bajaj , Andrej Janež , Robert Silver , Kamilla Begtrup , Melissa V Hansen , Ting Jia 1, Ronald Goldenberg 1, NN1436-4383 Investigators Once-Weekly Insulin for Type 2 Diabetes without Previous Insulin Treatment. N Engl J Med . 2020 Sep 22. doi: 10.1056/NEJMoa2022474. Online ahead of print.

22-09-2020  2.OP 10 Developing better insulins. Once-weekly basal insulin icodec offers comparable efficacy and safety vs once-daily insulin glargine U100 in insulin naive patients with type 2 diabetes inadequately controlled on OADs. Exposición de Rosenstock y publicación trial 
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

La insulina degludec en la práctica habitual

La insulina degludec en la práctica habitual

Hoy comentamos un artículo financiado por el laboratorio fabricante de la molécula, y debe tomarse como tal. El comentario se hace por el hecho de que tal vez en este blog comentamos pocos artículos sobre insulinas (INS), sobre las nuevas INS, y su comparación con las clásicas INS humanas, pues todos ellos a priori llevan el supuesto sesgo del laboratorio fabricante. Sea como fuere, las evidencias son las que son provengan de donde provengan, y habitualmente  los estudios sobre fármacos antidiabéticos han sido financiados por sus promotores. En este caso el hecho que las conclusiones, estudio en condiciones habituales se acerquen a la impresión que habitualmente tienen los sanitarios que atendemos pacientes con diabetes mellitus (DM) merece un comentario.
Y es que el tema de las hipoglucemias siempre nos preocupa, pues es una complicación que impide alcanzar los objetivos glucémicos, complica la vida de la persona con DM, tengan DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) y es causa de complicaciones a veces importantes en personas mayores.
De ahí que todo aquello que se haga para reducir este riesgo es siempre bien venido.
En este caso el estudio Results From Real-World Clinical Treatment With Tresiba® (ReFLeCT)  evaluó la seguridad clínica y la efectividad del cambio de una INS basal a la INS degludec (INS DEG) en pacientes con DM1 y DM2 en el marco de una práctica habitual de la consulta en Centros de Diabetes de distintos lugares de Europa.
Sabemos que la INS DEG es el análogo de INS basal con mayor duración actualmente en el mercado, más de 42 horas de meseta que permiten una baja variabilidad diaria en el control de la glucemia cuando se la compara con otros análogos de INS.  Otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han mostrado que la INS DEG estaría asociada con un menor riesgo de hipoglucemias en comparación con otros análogos de INS cuando se fija un mismo control glucémico tanto en pacientes con DM1 o DM2.
Faltaba establecer la seguridad y efectividad de la misma en la práctica habitual y con una población más amplia.
El estudio ReFLeCT es un estudio observacional, prospectivo y multicéntrico en 153 lugares de Europa (España incluido) entre marzo del 2015 y marzo del 2018. Se hizo sobre pacientes ≥18 años con el diagnóstico de DM1 (556) o DM2 (611) que ya estaban en tratamiento con INS  y sus médicos decidieron hacer el cambio a INS DEG. Tras el período de referencia (4 semanas con la INS previa) hubo un seguimiento tras el cambio de ≤12 meses (±45 días).
La hipoglucemia se reconoció a partir de las manifestaciones del paciente en el registro diario del mismo en forma de experiencias de hipoglucemias en el último año.
El objetivo fueron los cambios desde el inicio en el número de eventos hipoglucémicos documentados (registros diarios) por el paciente.
Según este estudio en pacientes con DM1 en los 12 meses las tasas de riesgo (RR) de hipoglucemias fueron del 0,80 (IC 95% 0,74 a 0,88) nivel global, de 0,83 (IC 95% 0,76 a 0,91) en hipoglucemias no graves, de 0,28 (IC 95% 0,14 a 0,56) en graves, y de 0,61 (IC 95% 0,50 a 0,73) en hipoglucemias nocturnas (p inferiores a 0,001) con la INS DEG.
Al final de los 12 meses la glucosa basal (GB), y las dosis de INS se redujeron significativamente, si bien es cierto que aumentó el peso corporal. La satisfacción en el tratamiento también aumentó.
De la misma forma en los pacientes con DM2 las RR de hipoglucemias fueron de
0,46 (IC 95% 0.38 a 0.56) a nivel global, de 0,53 (IC 95% 0,44 a 0,64) en hipoglucemias no graves, y  de 0,35 (IC 95% 0,20 a 0,62) nocturnas (p inferiores a 0,001). Las hipoglucemias graves no se evaluaron dado los escasos eventos.
Al final de los 12 meses la HbA1c y la GB se redujeron significativamente en este tipo de pacientes. En éstos el peso corporal y las dosis de INS se mantuvieron invariables y la satisfacción en el tratamiento mejoró significativamente.
Concluyen que en una práctica habitual de Centros Diabetológicos el cambio de INS basal por la INS DEG se asocia con significativas reducciones en las tasas de hipoglucemias, en mejoras del control glucémico y en la satisfacción en ambos tipos de DM.
Si que es cierto que en el paciente con DM2 no pudieron evaluarse los cambios en hipoglucemias graves habida cuenta el escaso número de éstas. 
Estos datos van en la línea de ECA anteriores hechos con la molécula frente a INS glargina -100. En este estudio no se hizo la diferencia entre INS Glargina-100 y la INS Glargina-300, aunque la mayoría de INS utilizaban la primera.
El tipo de estudio y el hecho de no tener un grupo comparador, y que la mayoría de pacientes a los que se les cambió ya tenían hipoglucemias frecuentes como razón para hacer el cambio de INS,  limitan las conclusiones

Fadini GP, Feher M, Hansen TK, de Valk HW, Koefoed MM6 Wolden M, Zimmermann E, Jendle J.  Switching to Degludec From Other Basal Insulins Is Associated With Reduced Hypoglycemia Rates: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 1;104(12):5977-5990. doi: 10.1210/jc.2019-01021.

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

La intensificacion del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con el propósito de cumplir un objetivo terapéutico preciso y con ello prevenir las complicaciones micro o macrovasculares, llega con el tiempo a la introducción de la insulina (INS). Una terapia que es considerada de manera errónea tanto por médicos como por pacientes, como el último recurso a utilizar para alcanzar dichos objetivos.
Hace poco anunciamos una herramienta de la redGDPS con la que manejar más fácilmente y simplificar el tratamiento con estos fármacos, la aplicación InsuTOOL, Una herramienta digital para manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Una aplicación se puede descargar gratuitamente desde la web: https://insutool.com/
 A su vez la redGDPS tiene un Algoritmo y Consenso para la utilización de la INS en la DM2 en formato semejante al de nuestro clásico algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia y que se encuentra en la  www.redgdps.org, y en un número extraordinario de la revista Diabetes Práctica (adjuntamos dirección). Un algoritmo que muestra en la parte superior del mismo como el “inicio e intensificación” con la INS basal (INSB) asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se realiza añadiendo 10 UI, ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl. A su vez se debe reducir en 2 UI si ésta se encuentra por debajo de 80 mg/dl.
A partir de este punto se plantean tres opciones cuando no se controla la HbA1c y la glucemia basal (GB) esta en objetivo; la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), la pauta basal con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2); o en última opción, utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
La entrada inferior del algoritmo representa a las “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos.
Hoy traemos aquí un documento que nos ha parecido interesante para completar las herramientas anteriormente comentadas, pues habla de las barreras que frecuentemente  nos encontramos en el momento que optamos por esta familia farmacológica.
Hay que adelantar que se trata de un documento que aún publicado en J Am Board Fam Med está esponsorizado por un de los laboratorios que comercializan análogos de INSB y el texto se refiere básicamente a los análogos de INS de primera generación (INS glargina –INSglar 100 U/ml y detemir –INSdet- 100 U/ml)  y a los segunda generación INSglar- 300U/ml e INS degludec (INSdegl) sea de 100 o 200 U/ml. 
El objetivo de esta revisión es revisar las barreras y problemas habituales que nos encontramos a la hora de iniciar y dosificar la INSB básicamente en las INS de 2º generación, sea INSglar -300 o INSdegl.

Barreras con las que iniciar el dosificar la insulina
Se comentan como el inicio de la terapia mediante INS supone un reto para el profesional del primer nivel habida cuenta que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba la adherencia del mismo al tratamiento. En el señalan como el 25% de los pacientes (se refiere a EEUU) a los que se les receta de INS no vuelve para repetir la misma y como el 62% interrumpen la terapia. En este punto no comentan el coste de las INS como causa de falta de adherencia en dicho país, problemática de la que se hacen eco en las distintas reuniones del American Diabetes Association (ADA).
Otro dato es que solo el 30% de los pacientes con INSB alcanzan sus objetivos de HbA1c, algo que estaría relacionado con fracasos en la dosificación de la misma.
La falta de tiempo y la desconfianza del médico en sus habilidades en el manejo de la INS, dudas sobre la adherencia a la  misma por parte del paciente, miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal son causas del retraso del inicio de la terapia con INS. Y por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia, y el aumento de peso ayudarían en su retraso.
Así, se desarrolla en diferentes apartados:

1.- La hipoglucemia
Un miedo que puede minimizarse con controles glucémicos frecuentes las primeras 8-16 semanas y utilizando análogos de INSB de larga duración.
Recalcan los estudios que comparan INSglar 300 frente a INSglar 100 en las que se observa una reducción de las hipoglucemias sintomáticas (46 frente a 53%) en 12 meses de seguimiento. O INSdegl 100 frente a INSglar 100 con menos hipoglucemias nocturnas (0,29 frente a 0,39 episodios por paciente y año)…
La discusión con el paciente sobre el problema de las hipoglucemias, su frecuencia, reconocimiento, prevención y manejo pueden contribuir a reducir los miedos al respecto.

Nota del comentarista: las diferencias en el mundo real –pocas- y los costes de los INB (“stand up affordable insulin” ) han instado  al ADA en sus Standards of Medical Care in Diabetes a posicionarse. 

2.- Ganancia ponderal
El efecto anabólico de la INS y el efecto compensador de la hipoglucemia (comentan) serían los responsables del aumento ponderal; este último aspecto sería la principal barrera para iniciar la INSB y su dosificación. Esto de alguna manera haría que en aquellos pacientes en los cuales la pérdida o el mantenimiento del peso sea una prioridad deban utilizarse otros ADNI (sea la metformina -MET-, los  iSGLT2, los aGLP1 o los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 - iDPP4) antes y durante la terapia con INS.
Por otra parte, los análogos de INS tiene menor propensión al aumento ponderal que la INS NPH (neutral protamine hagedorn). Los análogos de la INS de 2º generación presentan un aumento entre 0,5-2,5 kg de media. La INSglar 300 (pero no la degludec) estuvo asociada con menor ganancia ponderal que la INSglar 100.

3.- Falta de tiempo y mayor complejidad del tratamiento
El 53% de los  médicos del primer nivel en USA, según una encuesta, opinan que entrenar y educar a los pacientes en el manejo de la INS es complicado o muy complicado dado el escaso tiempo que tienen en las consultas.
Con respecto a los pacientes el 50,6% creen que la INS afectará a sus vidas y entre el 40-50% creen que el manejo de la INS es demasiado complejo para llevarlo a cabo.
La utilización de programas on line, vídeos puede ayudar a evitar estos miedos.

4.- Autoculpabilidad y sentimientos de fracaso
Son dos sentimientos que a menudo se plantean como inherentes al inicio de la terapia con INS por parte de los pacientes. En el estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) que comentamos en este blog ya los médicos, enfermeras reconocían como los sentimientos de autoculpabilidad en los pacientes retrasaban la iniciación con INS junto con las creencias de los médicos de que la INS puede retrasarse tanto como sea posible, de modo que se trasmite que la INS sería fracaso o un castigo por el fallo de los ADNI.

5.- Percepciones erróneas
Los pacientes tienen ideas equivocada sobre la INS, desde su efectividad, adicción, toxicidad, causa de infarto agudo de miocardio (IAM)…

6.- Falta de confianza en las capacidades del paciente
La opinión del médico sobre el comportamiento del paciente afecta al grado de fiabilidad del tratamiento con INS. Es habitual infraestimar la capacidad del paciente en el manejo de la DM2.
La adherencia y la correcta dosificación de la INS se basan en una educación diabetológica apropiada que incluye un correcto autocontrol glucémico. En una encuesta en EEUU el 83% de los pacientes con experiencia en la utilización de la INS mostaron tener suficiente confianza en modificar las dosis diarias de la misma.
En este aspecto la tecnología (como hemos señalado con el https://insutool.com/
pueden ayudar a los médicos, sanitarios y a lospacientes al manejo de las dosis de INS y con ello a aumentar la confianza en el proceso. Existen APP al respecto aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) como My Dose Coach (https://www.mydosecoach.com), Voluntis' Insulia (http://www.insulia.com), y el Accu-Chek (https://www.accu-chek.com).

7.- Preocupaciones sociales
Unas preocupaciones que suelen pasarse por alto a los sanitarios. Preocupación sobre si tiene que inyectarse en público con delante la familia, si la INSB interferirá en la rutina diaria o si afectará negativamente a su vida social. El DAWN lo cita como un problema en el 55% de los pacientes pero solo en un 7% de los médicos tiene esta impresión.

8.- Dolor en el punto de la inyección
La realidad es que existen una verdadera fobia las agujas que en muchas ocasiones es ignorada por los sanitarios a la hora de abordar el tema de la introducción de la INS. Una barrera muy importante en determinados pacientes, tanto para el autoanálisis como para la insulinoterapia, y que es valorada hasta en el 89% de los médicos según una encuesta, si bien es cierto que solo el 37% de los pacientes señalan tener dolor a la hora de inyectarse la INS. 
Existen cuestionarios al respecto que pueden ser de ayuda como el Diabetes Fear of Injection and Self-testing Questionnaire (D-FISQ).
Las técnicas de respiración a la hora de inyectarse la INS pueden ser de utilidad.
Las nuevas agujas más cortas y finas ayudan a reducir el dolor cuando se las compara con otras más antiguas.

Al final del documento hace un resumen para la iniciación y dosificación de la INSB según los postulados del consenso del 2018 ADA/EASD, de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology y de la International Diabetes Federation.
De todas ellas extrae la recomendación de utilizar análogos de INSB frente a la INS NPH dada su curva más plana que dura 24 horas, reducción de la variabilidad glucémica y menor riesgo de hipoglucemias.

Un documento interesante, si bien es cierto se echa a faltar la motivación económica a la  hora de interpretar la adherencia al tratamiento sobre todo en países en donde el paciente se costea el tratamiento.

Perreault L, Vincent L, Neumiller JJ, Santos-Cavaiola T. Initiation and Titration of Basal Insulin in Primary Care: Barriers and Practical Solutions. J Am Board Fam Med. 2019 May-Jun;32(3):431-447. doi: 10.3122/jabfm.2019.03.180162.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cleal B, Willaing I, Stuckey H, Peyrot M . Diabetes and Worklife in the Second Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN2) Study.. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 27;150:90-98. doi: 10.1016/j.diabres.2019.02.025

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

ADA -Orlando 2018. Comparación directa entre  la insulina glargina 300 y la insulina degludec. El estudio BRIGHT.

Los estudios “head-to-head” de moléculas de la misma familia siempre son interesantes. En  realidad suponen un riesgo para el laboratorio patrocinador del estudio y propietario de una de las moléculas que puede ver refrendadas sus suposiciones pero también que el comparador  tenga características que diferencian o que incluso pudieran hacerlo superior. Por tanto, siempre es una apuesta valiente.
Lo vimos con la insulina (INS) degludec (IDegl-100) que mostró su no inferioridad cardiovascular frente a la insulina glargina (IGla-100) en el estudio “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE). Y ahora hemos tenido acceso a una comunicación presentada en la última reunión del American Diabetes Association (ADA) celebrado en Orlando (78th Scientific Sessions) estos últimos días con los resultados del estudio BRIGHT que compara la INS glargina-300 (IGla-300) (IGla con diferente galénica y con ello distinta farmacocinética) frente a la IDegl-100.
La IDegl-100 tiene la particularidad de generar multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos lo que permite difundirse de forma continua y lenta al tiempo que le permite una mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentando la vida media a más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  
La IGla-300 proviene de la IGla-100 reformulada en una reducción de su volumen a dos tercios, lo que provoca una farmacocinética más lenta y sostenida.
Ambas moléculas habían sido avaladas por sendos estudios el  BEGIN (IDeg-100) y el EDITION (IGla-300) y el estudio  en la práctica clínica real por el DELIVER (IGla-300). Con ello ambas moléculas han demostrado menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y una menor variabilidad glucémica que la IGla-100.
En el DEVOTE se aleatorizaron a 7.637 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que recibieron o IDegl-100  (3.818) o IGla-100 (3.819) en forma de ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares. Del total de pacientes 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas. Así el objetivo primario se registró en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la IDegl-100   y en 356 (9,3%) en el grupo de la IGla-100, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En este, a su vez, la HbA1c media a las 27 semanas fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de IDegl-100    que en el grupo de IGla-100 (128 ± 56 frente a 136 ± 57mg/dl, p inferior a 0,001). De la misma forma la hipoglucemias graves fueron más frecuentes en el grupo de la IGla-100 (6,6%) que en el de la IDegl-100 (4,9%), o un odds ratio (OR) de 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad).
Con éste se demostró que en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la IDegl-100 no es inferior a la IGla-100 en la incidencia de ECV ni en control metabólico pero sí superior en la reducción del riesgo de hipoglucemias  (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
El estudio BRIGHT presentado recientemente en la 78 sesión del ADA es un ECA que compara la seguridad de IGla-300 frente a la IDegl-100 a las 24 semanas. En éste se aleatorizaron a 929 pacientes con DM2 insuficientemente tratados con fármacos no insulínicos (ADNI), fueran orales o análogos del glucagon like peptido-1 (aGLP-1), a utilizar o IGla-300 o IDegl-100. Todos ellos tenían una DM2 de más de 10 años con una HbA1c entre 8,6 y 8,7% que se redujo a 7% al final del estudio.
El objetivo primario fue demostrar la comparabilidad de la reducción glucémica (HbA1c) entre ambas INS a las 24 semanas.
En este sentido la IGla-300 demostró un descenso de la HbA1c comparable a la  IDegl-100 (-1,64% frente a -1,59%), o un margen de no inferioridad del 0,3% entre los tratamientos de -0,05% (IC 95% -015 a 0,05%). Si que es cierto que la reducción en la glucosa basal en ayunas (GB) fue mayor con la IDeg-100,  aunque similar con monitorización continua (8 puntos) y sin diferencias en la variabilidad glucémica.
En cuanto a las hipoglucemias a las 24 semanas (según clasificación actual ≤70 mg/dl o  ≤54 mg/dl) fueron comparables entre ambas. Sin embargo, durante el tiempo de ajuste de dosis (0-12 semanas) las tasas de hipoglucemias fueron más bajas en la IGla-300  del 23% (≤70 mg/dl) y del 43% (≤54 mg/dl), frente al 26% (≤70 mg/dl) y el 37% (≤54 mg/dl) en la IDegl-100 (p inferior a 0,05). Aunque se igualaron en el período de mantenimiento (13-24 semanas) que globalmente la reducción fue del 66,5 frente al 69% respectivamente.
Es interesante destacar que hubo diferencias en la dosificación de unidades por peso de las INS a las 24 semanas, mayor en la IGla-300 que en la IDeg-100, sin embargo, este aumento de unidades no se tradujo en diferencias ponderales entre los grupos al finalizar el estudio.
Concluyen que en la  comparación directa entre IGla-300 con la IDeg-100 el control glucémico y las tasas de hipoglucemias fueron parecidas, si bien es cierto que en la fase de dosificación de la INS  la IDeg-100 tuvo unas tasas de hipoglucemias ligeramente más elevadas.

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La insulina degludec no muestra diferencias con la insulina glargina a nivel cardiovascular

La  insulina degludec (ID) ha sido el último análogo prolongado de la insulina (autorizada por la European Medicines Agency -EMA- en octubre del 2012), que junto con  la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), se han comercializado con el objetivo último de crear una glucemia basal estable y disminuir el riesgo de  hipoglucemias.
La autorización por el EMA fue a la par de la advertencia de la  US Food and Drug Administration (FDA) de realizar un estudio post-comercialización con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana con cambios en el último aminoácido de la cadena B que permiten forman multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección con lo que se difundirse de forma continua y lenta en forma de monómeros a la circulación sanguínea. Del mismo modo, le permiten una mayor afinidad a la albúmina plasmática prolongando con ello el tiempo de circulación sanguínea llegando a tener una vida media de más de 25 horas y una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estudios en fase 3º ya mostraron tasas más bajas de hipoglucemias debidas a una menor variabilidad glucémica, aunque con escasas diferencias con la conocida IG.
En cuanto a la seguridad cardiovascular de las insulinas, en el 2012 nos hicimos eco del apropósito de la IG en del estudio ORIGIN (diseñado antes de los requerimientos de la FDA) sobre 12.537 pacientes con prediabetes con factores de riesgo cardiovascular (FRCV) seguidos durante 6,2 años de media, en los que no se demostró mayor riesgo cardiovascular (RCV) que el tratamiento estándar, hazard ratio (HR) 1,02 (IC 95%  0,94-1,11; P = 0,63).
Ahora presentamos un estudio a requerimiento de la FDA, y realizado por el laboratorio propietario de la molécula, sobre seguridad cardiovascular de la ID en comparación con la IG, el “Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes at High Risk of Cardiovascular Events” (DEVOTE).
Se aleatorizaron a 7.637 pacientes con DM2 que recibieron o ID (3.818) o IG (3.819) una vez al día, entre la cena y la hora de acostarse, en un ensayo clínico aleatorizado y ciego (ECA) con ajuste de dosis según objetivos glucémicos “treat-to-target” y analizando objetivos cardiovasculares.
El objetivo primario fue el análisis (teniendo en cuenta el lapsus temporal) del primer evento cardio o cerebro vascular, fuera muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no mortal (IAM), o accidente vásculocerebral no mortal (AVC) entre los brazos del estudio, con un margen de no inferioridad del 1,3.  Como objetivo secundario la aparición de hipoglucemias graves
De los pacientes aleatorizados 6.509 (85,2%) tenían una enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o enfermedad renal crónica (ERC), o ambas.
Al inicio, la media de edad fue de 65 años y la duración de la DM de 16,4 años con una HbA1c media ((± desviación estandard -DE-) de 8,4±1,7%, y  el 83,9% de los pacientes y a recibían insulina.
El objetivo primario ocurrió en 325 pacientes (8,5%) en el grupo de la ID y en 356 (9,3%) en el grupo de la IG, HR 0,91 (IC 95%  0,78- 1,06; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
A los 27 meses la HbA1c media fue de 7,5±1,2% en cada grupo y al glucosa basal media fue significativamente más baja en el grupo de ID que en el grupo de IG (128 ± 56 frente a 136 ± 57
mg/dl, p inferior a 0,001).
La hipoglucemia grave ocurrió en 187  (4,9%) pacientes del grupo de ID y en 252 (6,6%) del grupo de IG, con una diferencia absoluta porcentual de 1,7 puntos, razón de tasas 0,60 (p inferior a 0,001  para superioridad); odds ratio (OR) 0,73 (p inferior a 0,001 para superioridad). Las tasas de eventos adversos no difirieron entre los dos grupos.
Concluyen que en pacientes con DM2 y alto riesgo de ECV, la ID no es inferior a la IG con respecto a la incidencia de ECV, que es equivalente en control glucémico  y superior en el riesgo de hipoglucemias (un 40% menor tasa en hipoglucemia grave y un 53% hipoglucemia nocturna, p inferior a 0,001 en ambas comparaciones).
Con todo, la principal limitación de este tipo de estudios de no inferioridad CV es la duración, que en este caso es de dos años (al contrario del ORIGIN de 6 años), lo que puede plantear dudas sobre el comportamiento de la molécula a nivel CV más allá de este período temporal 

 Marso SP, McGuire DK, Zinman B, Poulter NR, Emerson SS, Pieber TR, Pratley RE, Haahr PM, Lange M, Brown-Frandsen K, Moses A, Skibsted S, Kvist K, Buse JB; DEVOTE Study Group. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Jun 12. doi: 10.1056/NEJMoa1615692. [Epub ahead of print]

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf#sthash.FhYmsb5e.dpuf

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

La combinación de insulina basal y agonistas de los receptores incretínicos

La combinación de insulina basal y agonistas de los receptores incretínicos

No hace mucho comentamos en un post el incremento ponderal medio que el tratamiento insulínico genera tras su prescripción a un individuo con diabetes tipo 2 (DM2). Un incremento ponderal nada desdeñable que puede llegar a  los 5 kg, según los países. En este sentido, de un tiempo a esta parte se oye hablar de la utilización de análogos de los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide (GLP-1) junto con la insulina basal (ISNB) con el objetivo de. al tiempo que se disminuyen las necesidades de unidades de ISN (reduciendo el riesgo de hipoglucemia), se invierta o se atenúe, esta tendencia ponderal. Por regla general, los GLP-1 son fármacos utilizados en el segundo o tercer escalón terapéutico en pacientes con DM2  obesos (estadio 2, o más) dada su característica de reducir el peso corporal. Sin embargo, son inyectables, caros y sometidos a un informe médico que justifique su prescripción en algunas administraciones sanitarias públicas de nuestro país. 
Mientras la INSB controla la glucemia basal, los análogos GLP-1 reducirían la glucemia postprandial, al inhibir el vaciado gástrico, estimular secreción insulínica dependiente de la ingesta y suprimir la hiperglucagonemia,  lo que las haría, al menos teóricamente, complementarias.
El estudio que comentamos intenta evaluar este efecto en el manejo de control metabólico del paciente con DM2, en forma de revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). O sea, el efecto de la combinación de ambos fármacos en los objetivos de buen control metabólico, hipoglucemia, y control ponderal.
Se hizo una búsqueda según los criterios de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)” entre junio del 1950 hasta julio del 2014 en las bases de datos de Embase, PubMed, Cochrane, Web of Knowledge, FDA.gov, y ClinicalTrials.gov en base a palabras clave (términos MeSH), considerando a los ECA incluídos que incluyeran ambas familias de moléculas y tuviera una duración de al menos 8 semanas entre la intervención y los cambios en la HbA1c, siendo los objetivos evaluados, los cambios en la HbA1c, la proporción de individuos que alcanzaran el nivel de HbA1c igual o inferior a 7,0% y el número de individuos con algún episodio de hipoglucemia o cambios en el peso entre el inicio y el final de la intervención.
La importancia de este metaanálisis, a su vez, es que no hubo intromisión en el diseño ni financiación comercial externa, aunque solo dos de los estudios evaluados no tuvieron financiación de la industria. 
Se identificaron 2.905 estudios de los que solo 15 (4348 individuos) se incluyeron en el análisis. Nueve de estos habían sido publicados este último año. Siendo la duración media de estos de 24,8 semanas (12-36 semanas), y de la enfermedad 12,2 años (7,9–17,1 años). La HbA1c media al inicio fue de 8,13% (7,4-8,8%) y el peso medio de 32,9 kg/m² (25,2–39,6 Kg).
En comparación con otros tratamientos antidiabéticos la combinación de ISNB+GLP-1 disminuyó la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29), y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% o menor, con un riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54).
Si se comparaba con regímenes basal-bolus el tratamiento con ISNB+GLP-1 alcanzó una reducción media de la HbA1c del –0,1% (–0,17 a –0,02), lo que es muy interesante dado que esto supuso un menor riesgo de hipoglucemia RR 0,67 (0,56 a 0,80) y mayor pérdida ponderal –5,66 kg (–9,8 a –1,51).
En conclusión, a riesgo de nuevas evidencia, la combinación ISNB+GLP-1 sería una buena opción en pacientes con sobrepeso/obesidad en tratamiento con ISN o en combinación de antidiabéticos orales, cuando estos no consiguen alcanzar el objetivo glucémico. Habrá que evaluar la coste-efectividad de dicho cambio para poder hacer una recomendación precisa.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print]

Ha sido autorizada la Insulina Degludec en Europa

Ha sido autorizada la Insulina Degludec en Europa

Nos hemos enterado que hace tres días (21 enero) ha sido aprobada la insulina Degludec (ID) por la European Medicines Agency (EMA). La EMA recomendó la aprobación de la ID el pasado mes de Octubre, al tiempo que en noviembre, leímos, hacía lo propio al US Food and Drug Administration (FDA), no sin aconsejar este organismo realizar un estudio post-comercialización de esta molécula con lo que evaluar la seguridad cardiovascular de la misma.
La ID  ha sido autorizada en forma de dos productos, uno correspondiente de este análogo retardado (Tresiba®), y otro en combinación del mismo con un análogo rápido, la  insulina aspart (Ryzodeg®). Esta autorización afecta a los 27 países de la Unión Europea.
Como ya comentamos en otro post anterior, la ID es una insulina basal de larga acción que forma multihexámeros solubles que generan depósitos subcutáneos en el punto de la inyección, que se difunde continua y lentamente en forma de monómeros a la circulación sanguínea,  que a su vez por su mayor afinidad a la albúmina plasmática, aumentan el tiempo de circulación sanguínea, llegando a una  vida media de más de 25 horas y  una actividad de hasta las 42 horas. Este efecto meseta continuado permitiría disminuir las hipoglucemias nocturnas y la posibilidad de ajustar el tiempo de administración según las necesidades del paciente.
Leemos que la autorización de esta insulina ha incluido la autorización de un nuevo dispositivo de administración  (FlexTouch®), así como dos presentaciones diferentes:
•       Tresiba® 100 UI/ml FlexTouch® que permite la dosificación de la insulina de 1 en 1 unidad con un máximo de 80 unidades por inyección
•       Tresiba® 200 UI/ml FlexTouch® que permite la dosificación de la insulina de 2 en 2 unidades con un máximo de 160 unidades por inyección.
Tras esta autorización el laboratorio fabricante, Novo Nordisk, empezará a comercializar la ID  (Tresiba®) en el Reino Unido y en Dinamarca, este primer semestre, y estará disponible en el resto de países para final del 2013 o 2014.


http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002498/WC500134060.pdf

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado
Insulina degludec (ID), un nuevo análogo prolongado de la insulina, en fase tres de autorización, se suma a los dos ya utilizados como la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), con el objetivo de normalizar la glucemia basal con menor posibilidad de hipoglucemias. Un tema, el de las hipoglucemias, que aún hoy está  en discusión. ¿Existen diferencias  entre las insulinas humanas y los análogos retardados en cuanto a la posibilidad de hipoglucemias?.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana, idéntico a esta pero con cambios en el último aminoácido de la cadena B que le confieren la posibilidad de formar  multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección.  A partir de estos, la ID se difunde de forma continua y lenta, en forma de monómeros, a la circulación sanguínea,  que a su vez por su mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentan el tiempo de circulación sanguínea y les confiere menor variabilidad en su concentración en plasma, una vida media de más de 25 horas y  una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estas características, según leemos, permiten generar una concentración plasmática en forma de meseta y disminuir el riesgo de hipoglucemias.
Pero, ¿existen diferencias entre los distintos análogos retardados, o entre estos y esta nueva molécula?. El Lancet ha publicado varios estudios en fase 3 en los que compara la utilización de la ID con  la IG, enmarcada en un tratamiento basal-bolus en diabéticos tipo 1 (DM1) y en el diabético tipo 2 (DM2) con el objetivo de demostrar la no inferioridad de esta molécula en eficacia y seguridad  con respecto a esta insulina.
Ambos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) abiertos de no inferioridad diseñados con ajuste por objetivos (treat-to-target) entre la ID y la IG y a las 52 semanas. El hecho de ser ECAs abiertos le pudiera restar algo de fiabilidad, sin embargo, fue necesario dada las diferencias entre los mecanismos de acción (dosis, tiempo, dispositivos)  entre ambas ISN. Con todo, en el primer objetivo, que fue la reducción en la HbA1c este hecho no creen los autores que pudiera afectar a los resultados. Algo, sin embargo, que no queda claro en variables como las hipoglucemias sintomáticas, la calidad de vida...Otros aspecto, que hay que tener en cuenta es que el 20% de los DM2 y el 15% de los DM1 no finalizaron el estudio.
Particularmente, el estudio en los DM2 se realizó en 123 lugares de 12 países en adultos DM2 mayores de 18 años y una HbA1c mantenida entre 7.0-10.0% durante más de tres meses con algún tipo de ISN con o sin antidiabéticos orales (ADO). La aleatorización se hizo con un ratio 3:1 entre ID o IG,  dosificándose la ISN según los objetivos glucémicos (3,9–5,0 mmol/L, -70,2-90 mg/dl-) mesurados por autoanálisis antes del desayuno. Se procesaron los datos de 744 DM2 con ID y 248 con IG y tras el año la HbA1c disminuyó un 1,1% en el grupo de la ID y 1.2% en el grupo de la IG, una diferencia estimada de 0,08%,( IC 95%, −0,05 -0,21), confirmándose la no inferioridad de la molécula. En cuanto a las hipoglucemias (glucemia inferior a 3,1 mmol/L -60 mg/dL- o episodios graves que requirieran asistencia sanitaria) fueron más bajos con ID que con IG (11,1 vs 13,6 episodios/paciente/año de exposición) y en hipoglucemias nocturnas (1,4 vs 1,8 episodios/paciente/año de exposición).
Así pues, en general, en el primer objetivo, y en los DM1, la reducción en la HbA1c al año fue del 0,4% en ambas ISN (diferencia de -0,01%, (IC 95% 0,14-0,11);  y en los DM2, como hemos visto, la diferencia fue de -0,08%, (IC 95% 0,05-0,21). A la vez que, en ambos estudios  la ID se asoció a menores tasas de hipoglucemias en DM2 y de hipoglucemias nocturnas tanto en DM1 como en DM2. Aunque estas diferencias en términos absolutos fueron pequeñas, según señalan.
En cuanto a las hipoglucemias, estas estaría influenciadas por la variabilidad en la absorción de la ISN desde el nivel subcutáneo, por esto la afinidad a la albúmina plasmática sería una ventaja, pero a la vez aumenta  la carga de ISN a nivel hepático de la  ID frente a la IG, algo parecido a lo que ocurre con la IDT, según leemos.
Aunque se hacen eco de la alta proporción de pacientes con síntomas de hipoglucemia (superior al 80%) en ambos estudios, probablemente achacado a los ajustados objetivos glucémicos  (3,9–5,0 mmol/L,-70,2-90 mg/dl-), las bajas tasas de hipoglucemias en la ID sugieren menor variabilidad en las concentraciones de glucosa pero sin que ello supongan diferencias clínicas apreciables entre ambas ISN.
En cuanto al aumento de peso en ese intervalo de tiempo no mostró diferencias significativas entre ambas ISN. Por tanto, concluyen que no se encuentran diferencias significativas entre ambas ISN, ni en eficacia, ni en aumento de peso, las diferencias en las tasas de hipoglucemias aunque significativas no serían clínicamente relevantes.
Con todo, hay que tener en cuenta siempre que ambos estudios han sido promovidos y financiados por el laboratorio fabricante de la molécula.

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, Philotheou A, Francisco AM, Pei H, Bode B; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1489-97.

Tahrani AA, Bailey CJ, Barnett AH.  Insulin degludec: a new ultra-longacting insulin.Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1465-7.