COVID-19: Las amputaciones durante la pandemia de la COVID-19

Las amputaciones durante  la pandemia de la COVID-19

Un dato al margen que me sorprendió de una comunicación (Bernd Kowall et al) a la anterior reunión de la EASD (European Association for the Study of Diabetes) sobre el comportamiento de los pacientes con diabetes (DM) en Alemania durante la primera fase de la epidemia de la  COVID-19 (Coronavirus Disease 2019), fue si bien en general sus resultados fueron mejores de lo esperado para una situación de confinamiento y miedo al sistema sanitario como causa de contagios fue que los ingresos por amputaciones de extremidad inferior (APEI) en pies diabéticos (PDM) aumentaron. Pensé en la explicación y concluí que era que la falta de cuidados sanitarios por un lado y la resistencia a consultar por otro había conducido a este resultado.  Sin embargo, leyendo este estudio que os comento pienso que epidemiológicamente se trata de un dato sesgado si no se compara con el resto de la situación epidemiológica, habida cuenta que la ausencia de APEI puede ser debido a que los pacientes susceptibles de tal complicación fallecieran justamente por la COVID—19 al ser  más susceptibles.

Dicho esto, sabemos que  las APEI es un resultado final de diversas complicaciones (arteriopatía, neuropatía, trastornos ortopédicos…) que van añadiéndose en devenir de esta enfermedad que van desde la úlcera diabética (UDP), a la infección, la gangrena…   y que se asocian directamente con la calidad y cantidad de vida del paciente con DM. Y que para prevenir este infausto resultado se precisa un control de las extremidades inferiores periódico (fundamentalmente enfermería), educación del paciente, y general de su control metabólico, de sus factores de riesgo cardiovascular (FRCV)… Aspectos todos éstos que se han trastocado con la epidemia de la  COVID-19. 

Se han publicado, como la comunicación de Bernd Kowall et al, datos de otros países variando según éstos, se ha aumentado las APEI entre 2-10 veces en EEUU, Italia, China o la India…

El estudio que comentamos es un análisis de una cohorte poblacional a partir de una base de datos sanitaria de la provincia de Ontario (Canadá) que cubre a 14 millones de personas, toda la atención hospitalaria, primaria.. dentro un sistema sanitario de pagador único. El estudio se hizo aplicando las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) para estudios de cohortes.
El objetivo fue evaluar la asociación de la pandemia de la COVID-19 con los resultados de salud en la DM2, en concreto las complicaciones podológicas y las APEI.

La población estudiada fueron todos los pacientes con DM de dicha provincia canadiense en los que se compararon las tasas de complicaciones entre enero del 2020 a febrero del 2021 frente aquellas entre enero del 2019 y febrero del 2020.

En marzo del 2019 se incluyeron a 1.441.029 personas con DM (media con rango intercuartil –RIC-  de 65 -55-74  años, el 52,1% varones) y en mayo del 2020  a 1.488.605 personas con DM (RIC de 65 -55-74  años, el 52,2% varones). Según este análisis las tasas de APEI en 2020-21 tras la pandemia se redujeron frente a las del 2019-20 o previas a ésta.
Las tasas de riesgo en forma de “rate ratios” (RR) prepandémico fueron de 1,05 (IC 95%  0,88-1,25) frente a las del periodo pandémico RR 0,86 (IC 95%, 0,72-1,03) entre mayo y julio al RR de  0.95 (IC 95% 0,80-1,13) entre octubre y diciembre.

Globalmente las tasas de evaluación de la atención diabetológica  y de la HbA1c se redujeron abruptamente y permanecieron inferiores al periodo  2019-20 (RR  0,28; IC 95% 0,28-0,28), al tiempo que las tasas de asistencia en los servicios de urgencia se redujeron a RR 0,67 (IC 95% 0,61-0,75), de revascularización abierta RR 0,66 (IC 95% 0,56-0,79), revascularización endovascular RR, 0,70 (IC 95% 0,61-0,81) y APEI menor RR 0,70 (IC  95% 0,60-0,83) al inicio pero que se recuperó al finalizar este estudio.

Concluyen que,  sorprendentemente la alteración asistencial que provoco la pandemia de la COVID-19 no estuvo asociada con un exceso de APEI en las personas con DM, que contrasta con los datos de otros países. Lo explican con diversos argumentos que van desde que los servicios hospitalarios no se sobrecargaron en la primera ola como en otros países y las restricciones duraron poco (al contrario que el nuestro); que los procedimientos quirúrgicos invasivos para evitar las APEI como revascularizaciones o amputaciones parciales se mantuvieron como prioritarias a pesar de las restricciones. O, la capacidad de evaluar la urgencia de los PDM, cura de UDP se mantuvo.. es decir no se dejo de hacer cosas para prevenir las APEI, como en el nuestro.

También, como apunté al inicio se comentan asimismo si el exceso de mortalidad en DM vulnerables resto APEI, algo que inicialmente no lo sugiere al comparar las poblaciones en dichos períodos.

Charles de Mestral, David Gomez, Andrew S Wilton, Douglas S Lee, Zaina Albalawi , Peter C Austin, Jean Jacob-Brassard , David R Urbach, Mohammed Al-Omran , Nancy N Baxter. A Population-Based Analysis of Diabetes-Related Care Measures, Foot Complications, and Amputation During the COVID-19 Pandemic in Ontario, Canada. JAMA Netw Open . 2022 Jan 4;5(1):e2142354. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.42354.  PMID: 34985514 PMCID: PMC8733837 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.42354

Short Oral 695.  Effects of COVID-19 lockdown on health care for persons with type 2 diabetes in Germany: results from an electronic medical record database Health care delivery.  Part of session > SO 63 COVID-19: from the known to unknown. Speaker- Bernd Kowall -Essen, German

La utilidad de la procalcitonina en el diagnóstico de la osteomielitis en el pie diabético

La utilidad de la procalcitonina en el diagnóstico de la osteomielitis en el pie diabético

Sobre el pies diabético (PDM) no hablamos mucho, pues aún siendo un tema princeps de la diabetología las evidencias se suceden de  manera más lenta y con ello las recomendaciones. 

Sin embargo es un tema fundamental pues el  84% de las amputaciones no traumáticas de miembros inferiores en personas con diabetes (DM) están relacionadas con  una ulcera/s diabéticas en el pie (UDP). 

Unas UDP que como sabemos están generadas por neuropaticas y alteraciones vasculares (arteriopatía periférica –APP) en un contexto ortopédico y traumático (microtraumatismos). La infección subsecuente  es la complicación fundamental la amputación de la extremidad inferior (APEI).  

Hace unos años comentamos como la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la Society for Vascular Surgery en colaboración con la  American Podiatric Medical Association y la Society for Vascular Medicine Americana recomienda en pacientes con UDP estudiar mediante radiografías, sondaje óseo y /o resonancia magnética (RMN) de las extremidades inferiores (EEII) con la pretensión de identificar celulitis infecciosas, abscesos en tejidos blandos y con ello de una osteomielitis (OMD) sospechosa. 

Es en este sentido que el comentario de este artículo nos ha parecido muy interesante.

Y es que justamente éstas, las celulitis infecciosa y la OMD son la causa del 90% de las APEI. La OMD con sin celulitis es responsables de una alta morbilidad y mortalidad, llegando al 50% a los 5 años tras la APEI.

Capítulo aparte es el coste de diagnosticar la OMD desde nuestro medio habida cuenta las demoras e inaccesibilidad de ciertas pruebas como la RMN, la gammagrafía ósea, o la biopsia ósea. La radiografía de los pies tendría un escaso rendimiento diagnóstico.

Hoy traemos aquí una prueba analítica, la procalcitonina sérica (PCS), un propéptido de la calcitonina secretado por las células parenquimatosas no neuroendocrinas, está elevado tanto en la celulitis como en la OMD, mucho menos en aquella que en ésta. Sin embargo, falta estudios que comparen los niveles de la PCS según se trata de una celulitis o de una OMD.

El objetivo de este estudio  es determinar la utilidad clínica de este marcador inflamatorio, la PCS, en el diagnóstico diferencial de la celulitis y la OMD en el contexto del PDM.

Se trata de un estudio caso-control sobre 37 pacientes mayores de 18 años  con el que se compara pacientes con PDM con OMD (19) frente a otros con celulitis infecciosa (18-controles). 

Los pacientes fueron clasificados en un grupo u otro según los criterios de la clasificación del International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF). En ambos se determinaron los marcadores antiinflamatorios de PCS, osteoprotegerina (OPG), osteopontina (OPN), y la interleukina 6 (IL-6).

Según este estudio la concentración de PCS media fue significativamente más alta en el grupo de la OMD 108,5 pg/ml (rango 65,0–124,0 pg/ml) que en los controles 57,0 pg/ml (rango 37,2–77,0 pg/ml) controles (p 0,02). 
Según este la PCS tendría una sensibilidad (valor positivo, identifica el diagnóstico) de 79% frente al 50% de la adiponectina, 63% de la OPG, el 66% de la OPN, y un 75% de la IL-6.
De la misma forma, la especificidad (valor negativo, rechaza el diagnóstico) de la PCS sería del 70%, 50% de la adiponectina, 71% de la OPG, 70% de la OPN y un 64% de la IL-6.
Según el valor del área debajo de la curva sería del 0,73 en la PCS y del 0,77 en la IL-6; el resto de marcadores alrededor del 0,5.

Concluyen que la PCS sería un marcador útil en el diagnóstico de la OMD ayudando a la distinción diagnóstica (sensibilidad y especificidad) entre la celulitis infecciosa y la OMD.

Con todo, se precisa más estudios para afianzar estos resultados, habida cuenta la escasa muestra de pacientes incluidos, la ausencia de biopsia ósea (gold standard) y que la sensibilidad para diferenciar un diagnóstico de otro es modesto

El valor de este estudio sería el primer estudio que compararía pacientes con OMD y pacientes con celulitis infecciosa; los anteriores comparaban la OMD con PDM sin infección.
Artículos de acceso libre, desde medscape o directamente.

Venkat N. Vangaveti; Oliver G. Heyes; Shaurya Jhamb; Nagaraja Haleagrahara; Usman H. Malabu. Usefulness of Procalcitonin in Diagnosing Diabetic Foot Osteomyelitis A Pilot Study  Wounds. 2021;33(7):192-196. 

Hingorani A, LaMuraglia GM, Henke P, Meissner MH, Loretz L, Zinszer KM, Driver VR, Frykberg R, Carman TL, Marston W, Mills JL Sr, Murad MH. The management of diabetic foot: A clinical practice guideline by the Society for Vascular Surgery in collaboration with the American Podiatric Medical Association and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg. 2016 Feb;63(2 Suppl):3S-21S. doi: 10.1016/j.jvs.2015.10.003.

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019

Aumentan las amputaciones de extremidades inferiores entre los veteranos de EEUU

Aumentan las amputaciones de extremidades inferiores entre los veteranos de EEUU

Un tema que seguimos regularmente es el de las amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) como indicador de complicaciones en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) y de la arteriopatía periférica (EAP) en general.

Comentamos como una revisión sistemática de Harding J L et al sobre estudios europeos, norteamericanos y asiáticos mostraban una reducción en las tasas de AEI  entre los años 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%) y que la  disminución en la incidencia total de AEI tendría que ver con la disminución de las AEI mayores (por encima del pie y por debajo de la rodilla),  habida cuenta que las  AEI menores (dedo gordo y pie) pudieran incrementarse habida cuenta que serían un reflejo del mayor esfuerzo en la prevención de las AEI mayores.

Con todo, la reducción de las tasas de AEI en adultos con DM2 serían reflejo  del mejor control metabólico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), asi como por la detección más precoz y mejor manejo de las úlceras (UD) en el pie del paciente con DM2.

Señalamos como las encuestas nacionales en EEUU señalarían reducciones en las tasas de las  AEI entre los años 1990-2010 fundamentalmente en pacientes ancianos y según la raza, la situación socioeconómica y geográfica; pues en los más jóvenes estos cambios no serían evidentes, de tal modo que una evaluación de la Nationwide Inpatient Sample (NIS) de la Agency for Healthcare Research and Quality  entre los años 2000-2015,  las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes adultos con DM se redujeron en un 43% entre el año 2000 (5,38; IC 95% 4,93-5,84) y el año 2009 (3,07; IC 95% 2,79-3,34]) (p inferior a  0,001), sin embargo repuntaron un 50% entre el 2009  y el 2015 (4,62; IC 95% 4,25-5,00) (p inferior a 0,001). Algo que contrastaba con las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes sin DM que disminuyeron un 22%, desde  0,23 por 1.000 (IC 95% 0,22-0,25) en 2000 a 0,18 por 1,000 (IC 95%  0,17-0,18) en el 2015 (p inferior a 0,001). Siendo el incremento en las tasas totales de AEI mayores o menores más pronunciadas en los pacientes más jóvenes (18-44 años) y en los adultos de mediana edad (45-64 años); y más pronunciada en los varones que en las mujeres.

 Hoy traemos aquí unos datos que nos han parecido interesantes y que provienen de los usuarios (veteranos) del sistema de atención sanitaria del Department of Veteran Affairs (VA) de Estados Unidos (EEUU) durante un período de 11 años (2008-18). Una cohorte en la que analizan los cambios demográficos, en los FRCV u de otro tipo, temporales en las tasas de AEI. Para ello se aplicaron modelos de regresión COX con los que analizar los factores relacionados con las AEI entre octubre del 2007 a septiembre del 2018.

Se clasificaron las AEI en: de los dedos del pie, a nivel transmetatarsiano, por debajo de la rodilla o por arriba de ésta.

En total se incluyeron a 6.493.141 veteranos con una edad media (+rango intercuartil) de 64 (54-76) años siendo el 93,4% varones y fueron seguidos una media de 10,9 (5,6-11) años.

Entre los años 2008 y 2018 las AEI aumentaron de 12,89 (IC 95% 12,53-13,25) al 18,12 (IC 95% 17,70-18,54) por 10.000 personas, los que representó un incremento neto del 5,23 (IC 95% 4,68-5,78) AEI por 10 000 personas.
Según la clasificación señalada, entre los años 2008-18 las tasas de AEI en  los  dedos del pie se incrementó en un  3,24 (IC 95% 2,89-3,59) por 10 000 personas, lo que supuso el 62% del incremento del total de las tasas de AEI en dicho período.
A nivel transmetatarsiano las AEI se incrementaron por un 1,54 (IC 95% 1,27-1,81) por 10.000 personas; por debajo de la rodilla por un  0,81 (IC 95% 0,56-1,05) por 10.000 personas y por encima de la rodilla se redujeron en un 0,37 (IC 95% 0,14-0,59) por 10.000 personas. 

Según  los factores de riesgo de AEI fue mayor en la raza negra hazard ratio (HR) 1,25 [IC 95% 1,21-1,28] o en otras razas no causasicas blancas, como asiáticos, latinos, HR, 2,36 [IC 95% 2,30-2,42], la obesidad HR 1,59 [IC 95% 1,55-1,63], la DM HR, 6,38 [IC 95% 6,22-6,54], enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5º HR, 3,94 [IC 95% 3,22-4,83], y el hecho de ser un fumador habitual HR 1,97 [IC 95% 1,92-2,03]. Este aspecto se estudió en dicho espacio temporal viendo que la reducción de las tasas de tabaquismo se acompañaban en reducciones de un 0,88 AEI (IC 95% 0,79-0,97) por 10.000 personas. 

De forma inversa el incremento de la DM se asoció con incrementos de las AEI de un 1,86 (IC 95% 1,72-1,99) por 10.000 personas, y de la EAP de un 1,53 (IC 95% 1,41-1,65) por 10.000 personas…

Concluyen que la incidencia de AEI se incrementó entre los veteranos que utilizan el VA de EEUU, que la principal causa sería la DM seguido de la ERC avanzada. Que la reducción de ambas, de la EAP y el tabaquismo reduce el riesgo de AEI de manera sensible 

Miao Cai , Yan Xie, Benjamin Bowe, Andrew K Gibson, Mohamed A Zayed, Tingting Li, Ziyad Al-Aly . Temporal Trends in Incidence Rates of Lower Extremity Amputation and Associated Risk Factors Among Patients Using Veterans Health Administration Services From 2008 to 2018  JAMA Netw Open . 2021 Jan 4;4(1):e2033953. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.33953.

Geiss LS; Li Y; Hora I; Albright A; Rolka D; Gregg EW. Resurgence of Diabetes-Related Nontraumatic Lower-Extremity Amputation in the Young and Middle-Aged Adult U.S. Population. Diabetes Care.  2019; 42(1):50-54 (ISSN: 1935-5548)

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la edad y el riesgo cardiovascular

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la  edad y el riesgo cardiovascular  

El tema de las amputaciones como efecto adverso de la utilización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) de la canaglifozina sigue dando que hablar. 

Este efecto surgió a raíz del  estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ), un ensayo clínico (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) que  mostró que canaglifozina generaban efectos beneficiosos a nivel CV y renal en personas con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV). En este estudio se mostró un aumento del riesgo de amputaciones extremidades inferiores (AEI), siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75). Es decir que  la canagliflozina casi duplicó el riesgo de AEI frente a placebo (6,3 frente a 3,4 por mil persona años).

Análisis posthoc del estudio CANVAS y distinguiendo el tipo de AEI mayores como aquella que incluía el tobillo y la AEI menor que no incluía dicha articulación, el porcentaje fue revelador, pues existió una tasa bruta de 71% en la AEI  menor y el 29% en la AEI mayor. 

Estudios en la práctica real, sin embargo, muestran resultados dispares, así el OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) no demostró un incremento en la incidencia de AEI en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) siendo el de  HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Otros, sin embargo, como el EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) si que avalaron los resultados del CANVAS, con un HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51) en el riesgo de AEI. 

Si bien es cierto se ha postulado que si bien este efecto sería consustancial a la clase de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) solo la canagliflozina y la ertugliflozina tienen advertencias en la ficha técnica de los fármacos(*).

Sobre la explicación de este efecto se ha especulado sobre la isquemia de la enfermedad arterial periférica (EAP)  como factor subyacente en muchas úlceras diabéticas, de tal modo que la hipovolemia sería causa de una  reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y con ello aumentar el riesgo de  AEI.  Este hecho, como comentamos, dio pie a que si la acción diurética de los iSGLT2, estaba detrás de las AEI, del mismo modo la utilización de diuréticos en estos enfermos tendría un efecto parecido. El SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) en un seguimiento medio de 7,1 años mostró un aumento de  la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001). O un HR 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001.

Se ha postulado que dado que la edad media de los pacientes incluídos en el CANVAS era superior al de otros estudios pudiera explicar la diferencia entre las moléculas de los iSGLT2, habida cuenta el principal factor predisponente de la AEI es la edad.

Con esta idea se planteó un estudio observacional sobre una cohorte compuesta de pacientes provenientes de tres bases de datos de EEUU hasta el 2017 (a partir de entonces tras conocimiento de los resultado del estudio CANVAS hizo que  las prescripciones en pacientes con DM2 de EEUU predispuestos a AEI cambiaran de iSGLT2), con las que estimar las tasas de AEI entre los pacientes que utilizaban la canagliflozina según la edad y el RCV.

Las bases de datos utilizadas con la Optum Clinformatics Data Mart Database, IBM MarketScan, y el servicio de  Medicare pago por servicio ( “fee-for-service -partsA/B/D). 

Se compararon individuos con DM2 que se les había prescrito nuevamente o canagliflozina o un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) entre el 2013 (fecha que se aprobó la canagliflozina) y la última fecha disponible (aproximadamente 2017) apareados 1/1.

Se calcularon los HR y las diferencias de tasas por 1000 años persona por AEI siguiendo cuatro grupos. Grupo 1 pacientes con menos de 65 años sin ECV al inicio. Grupo 2 pacientes de menos de 65 años con ECV al inicio. Grupo 3 pacientes de 65 o más años sin ECV al inicio y Grupo 4 pacientes de 65 años o más con ECV al inicio.

Dentro de cada grupo se calculó el HR global y las diferencias de tasas por 1000 años persona mediante metaanálisis.

Según los datos proporcionados por las tres bases de datos, el análisis de las 310 840  parejas formadas siguiendo el sistema de puntaje de propensión (“propensity score matched”) entre aquellos que empezaron con canagliflozina o un aGLP-1, mostró un HR y una diferencia de tasas por 1000 años persona de AEI según los grupos de:

Grupo 1.- HR de 1,09 (IC 95% 0,83 a 1,43), diferencia de tasas de 0,12 (−0,31 a 0,55)

Grupo 2.- HR de 1,18 (IC 95% 0,86 a 1,62), diferencia de tasas de 1,06 (−1,77 a 3.89) 

Grupo 3.- HR de 1,30 (IC 95% 0,52 a 3,26), diferencia de tasas de 0,47 (−0,73 a 1,67); 

Grupo 4.- HR de 1,73 (IC 95% 1,30 a 2,29), diferencia de tasas de 3,66 (1,74 a 5,59).

Concluyen que el incremento de las tasas de AEI fue pequeño pero más aparente en adultos mayores de 65 años con ECV, lo que supone un número necesario tratar (NNT) para producir una AEI de 556 pacientes en 6 meses, o 18 AEI suplementarias por 10.000 personas que recibieron el tratamiento con canagliflozina. Estos resultados abonan la idea que el principal factor sería la edad y la ECV previa lo que con probabilidad influyó en los resultados del CANVAS.

(*) Según el Consenso del AHA (ver  post posterior) la canagliflozina ya no tendría warning de amputaciones por la FDA

Michael Fralick, Seoyoung C Kim, Sebastian Schneeweiss, Brendan M Everett, Robert J Glynn, Elisabetta Patorno. Risk of amputation with canagliflozin across categories of age and cardiovascular risk in three US nationwide databases: cohort study. BMJ. . 2020 Aug 25;370:m2812. doi: 10.1136/bmj.m2812.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

La utilización de diuréticos y el riesgo de amputación en pacientes con diabetes

Las amputaciones de extremidades inferiores (AEI) son una complicación final de la diabetes (DM) que últimamente se ha vuelto a poner sobre el tapete a raíz de los efectos secundarios de la canagliflocina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y recogidos en el estudio Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), en el que esta sustancia doblaba el riesgo de AEI en comparación con el placebo.
La AEI es una consecuencia del pie diabético en el que intervienen alteraciones de la sensibilidad protectora, la arteriopatía periférica (EAP) y ciertas alteraciones musculoesqueléticas que son la base de la úlcera diabética (UD). La isquemia debida a la EAP está asociada íntimamente con la AEI en los pacientes con pie diabético, y se postula que la hipovolemia pudiera ser la causa de una reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y precipitar o ser causa de AEI. En el caso de los iSGLT2 su acción diurética osmótica (glucosuria) podría ser el mecanismo potencial que explicara el aumento de las AEI.
Por ello, este estudio se planteó analizar la asociación entre la diuresis y la incidencia de eventos en extremidades inferiores (EEII) fueran AEI o revascularizaciones de dichas extremidades a partir de un estudio observacional en base una cohorte prospectivo de personas con DM2.
El estudio  SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) es un estudio francés realizado sobre personas con DM2 visitadas en el Diabetes Department at Poitiers University Hospital de Poitiers, con una edad superior a 18 años y con una DM2 superior a 2 años de evolución y captados entre los años 2002-12. Los resultados fueron recabados cada dos años de manera prospectiva desde el 2007 al 2015.
El objetivo fue analizar la asociación entre la utilización de diuréticos y el riesgo de eventos isquémicos agudos en EEII en personas con DM2. El objetivo primario fue determinar el primer evento isquémico en EEII (incluido la AEI y la revascularización) en diversas poblaciones que tomaban o no diuréticos al inicio del estudio utilizando un modelo estadístico tipo Cox ajustado.
De los 1.459 individuos al inicio del seguimiento 670 tomaban diuréticos y tenían una edad media de 67,1 (55,8% varones).  Aquellos participantes sin diuréticos al edad media fue de  62,9 años (59,8%  varones).
Durante un seguimiento medio de 7,1 años la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001).
La tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de los que utilizaban diuréticos frente a los que no fue de 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001. Una asociación que permaneció significativa según un modelo ajustado multivariable HR 1,49 (IC 95% 1,01 a 2,19; p = 0,04)  y semejante tras considerar las defunciones como un riesgo competitivo subHR  1,89 (IC 95% 1,35 -2,64 p inferior a 0,001). 
Cuando se separaba las AEI  de las revascularizaciones, el HR de utilización de diuréticos fue de 2,01 (IC 95% 1,14 a 3,54, p = 0,02) en las primeras  y de 1,05 (IC 95% 0,67 a 1,64, p = 0,84) en las segundas, según un modelo multivariable ajustado.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con diuréticos hubo un incremento significativo de eventos isquémicos en EEII básicament de AEI. Se mostró una fuerte asociación entre la utilización de diuréticos y el incremento de AEI, siendo este el primer estudio que demuestra dicha asociación en pacientes con DM2.
Existían hasta el momento datos aportados por el clásico estudio Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) que indicaban que ocurrían menos eventos debidos EAP con el amlodipino que con la clortalidona (HR 0,87, si significación), o en el  estudio Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) mayor con el diurético frente al nifedipino, destacando con ello el papel protector de los calcioantagonistas frente a los diuréticos.
Este efecto podría ser el responsable de los resultados en AEI por debajo del tobillo del CANVAS, si bien es cierto que se discute si es un efecto de clase o solo de la canagliflozina, al no observarse inicialmente en el  Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflozina. Con todo, este comportamiento de los diuréticos  podría explicar en parte el mayor riesgo de AEI observado con la canagliflozina.
La principal limitación de este estudio es que no se conoce la fecha de inicio de los fármacos (diuréticos en este caso) con lo que no se puede evaluar las variaciones en el tiempo del riesgo de  los fármacos con la duración del tratamiento, generando sesgos  de selección y de tiempo inmortal.


Potier L, Roussel R, Velho G, Saulnier PJ, Bumbu A, Matar O, Schneider F7, Ragot S, Marre M, Mohammedi K, Hadjadj S.  Lower limb events in individuals with type 2 diabetes: evidence for an increased risk associated with diuretic use. Diabetologia. 2019 Jun;62(6):939-947. doi: 10.1007/s00125-019-4835-z. Epub 2019 Feb 26.

Aumentan las amputaciones en los pacientes con diabetes en edades medias de la vida

 Aumentan las amputaciones en los pacientes con diabetes en edades medias de la vida

 El tema de las amputaciones de las extremidades inferiores (AEI) se trató en el post anterior, como comentario de una revisión de la literatura de Harding J L et al. En éste las publicaciones analizadas se hicieron a partir de  PubMed y de Medline sobre estudios realizados mayormente en Europa, América del Norte y Asia oriental. Faltan datos fuera de estos países.Se comentó que existe una reducción en las tasas de AEI  entre los años 1982 y 2011 (entre un 3% y un 85%) y que la  disminución en la incidencia total de AEI podría estar relacionada con la disminución de las AEI mayores. A su vez la reducción de las  AEI menores son relativamente más bajas e incluso, se apunta, que pudieran incrementarse habida cuenta que serían un reflejo del mayor esfuerzo en la prevención de las AEI  mayores.

La realidad es que las bajas tasas de AEI en adultos con diabetes tipo 2 (DM2) estarían influenciadas por el mejor control glucémico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), y a su vez por la detección precoz de las complicaciones relacionadas con la DM2 y el automanejo de la enfermedad.

En EEUU las encuestas nacionales muestran reducciones en las AEI entre los años 1990-2010 al tiempo que se reducen otras complicaciones relacionadas con la DM2, como se comentaba en anterior post. Sin embargo, estas reducciones de las complicaciones y de las AEI se dieron fundamentalmente en pacientes ancianos y en otros relacionados con la raza, la situación socioeconómica y geográfica.  Sin embargo, en pacientes jóvenes los cambios no se han producido e incluso se ha incrementado la mortalidad debida a la hiperglucemia, la hospitalización por hiperglucemia, y ha existido un estancamiento en las hospitalizaciones por enfermedad cardiovascular (ECV).

La explicación se ha señalado se contraría en la disparidad de ingresos económicos combinados con el impacto de la recesión económica del 2008 en dichos pacientes. Sin embargo, es un tema, el de las tendencias en la morbilidad en este tipo de pacientes  poco estudiado. De ahí que hoy hacemos un comentario de un ánalisis sobre las  recientes tendencias en las AEI en población de EEUU entre los años 2000 y 2015.

Para ello evaluó en las bases de datos de la  Nationwide Inpatient Sample (NIS) de la Agency for Healthcare Research and Quality las altas relacionadas con la DM y la AEI entre los años 2000-2015. La NIS es una muestra representativa de las bases de datos hospitalarias que incluye entre 7-8 millones de estancias hospitalarias. Sin embargo la NIS no distingue  entre una hospitalización inicial de hospitalizaciones repetidas. Las tasas del NIS reflejan las altas hospitalarias totales por AEI por año. A su vez las AEI son clasificadas por niveles según el código ICD-9-CM (AEI menores: dedo gordo y pie; y AEI mayores: por encima del pie y por debajo de la rodilla). A partir de ello se calcularon las tasas de hospitalización por AEI entre los años 2000-2015 utilizando la población con AEI del NIS y población con y sin DM del National Health Interview Survey.

Según el análisis las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes adultos con DM se redujeron en un 43% entre el año 2000 (5,38; IC 95% 4,93-5,84) y el año 2009 (3,07; IC 95% 2,79-3,34]) (p inferior a  0,001), sin embargo repuntaron un 50% entre el 2009  y el 2015 (4,62; IC 95% 4,25-5,00) (p inferior a 0,001). Que contrasta con las tasas ajustadas de AEI por 1000 pacientes sin DM que disminuyeron un 22%, desde  0,23 por 1.000 (IC 95% 0,22-0,25) en 2000 a 0,18 por 1,000 (IC 95%  0,17-0,18) en el 2015 (p inferior a 0,001).

Con todo, se demostró un incremento en las tasas ajustadas de AEI entre los años 2009 y 2015  en las AEI menores de un 62%, de 2,03 (IC 95% 1,83-2,22) a 3,29 (IC 95% 3,01-3,57) (p inferior a 0,001) y en menor medida en las AEI mayores (29%) desde  el 1,04 (IC 95% 0,94-1,13) al 1,34 (IC 95% 1,22-1,45).

El incremento en las tasas totales de AEI mayores o menores fueron más pronunciadas en los pacientes más jóvenes (18-44 años) y en los adultos de mediana edad (45-64 años); y más pronunciada en los varones que en las mujeres.

Concluyen que tras dos décadas de reducción en las AEI  en EEUU existe un cambio de tendencia con incremento de las mismas básicamente en pacientes jóvenes y adultos de mediana edad básicamente en AEI menores.

Las causas de este repunte no quedan clara, aunque podrían provenir de un cambio en los criterios quirúrgicos (más agresivos) incrementando las amputaciones del dedo gordo para prevenir amputaciones más amplias y hospitalizaciones. La reducción de la mortalidad podría aumentar las tasas de morbilidad relacionada con las AEI, y podría ser otra explicación.

Sin embargo, los cambios en AEI mayores mostrarían fallos en los sistemas de prevención de esta enfermedad, sean debidos al autocuidado o del sistema sanitario (control glucémico, FRCV, detección precoz y cuidado de las úlceras diabéticas). En este sentido la situación a económica de dicha población podría tener alguna responsabilidad. 

La implicación de los nuevos tratamientos tras los resultados del estudio CANVAS en las AEI llevan a pensar en este tipo de fármacos, pues en dicho estudio hubo el doble de AEI (básicamente en el dedo gordo y medio pies) en los tratados con la canagliflocina frente a placebo; si bien es cierto que este riesgo se ha demostrado con otros estudios (Chang  et al y Ueda et al) frente a antidiabéticos no insulínicos (ADNI), no así en otros análisis en la vida real como el de Yuan Z et al no reproduce dichos resultados cuando se comparaba con otros ADNI.

Con todo la enseñanza que debemos sacar de estos datos es que no debemos bajar la guardia y vigilar y tratar con más frecuencia los pies de nuestros pacientes con DM.

 Geiss LS; Li Y; Hora I; Albright A; Rolka D; Gregg EW. Resurgence of Diabetes-Related Nontraumatic Lower-Extremity Amputation in the Young and Middle-Aged Adult U.S. Population. Diabetes Care.  2019; 42(1):50-54 (ISSN: 1935-5548)

Harding J L, Pavkov M E, Magliano D J. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia (2019) 62:3–16. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4711-2.

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2: Programa CANVAS

Efectos de canagliflozina en el riesgo de amputaciones en diabetes tipo 2:  Programa CANVAS

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El análisis primario del estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) mostró que canaglifozina presenta un efecto beneficioso en los eventos cardiovasculares (EvCV) y renales en personas con diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV), pero  también reveló un inesperado aumento de riesgo de amputaciones atraumáticas mayores y menores en las extremidades inferiores con un hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75).
Desde entonces la sombra de las amputaciones ha sobrevolado a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), en especial a la canagliflozina.  Actualmente, son canagliflozina y ertugliflozina los fármacos que presentan un warning en ficha técnica sobre el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII); pero no se ha alcanzado una explicación sobre el mecanismo por el cual estos fármacos podrían contribuir al aumento de riesgo de amputación. El estudio que hoy comentamos, es un análisis post-hoc del Programa CANVAS para explorar los posibles factores que contribuyeron a este aumento del riesgo y explorar los riesgos y beneficios en los diferentes subgrupos.
De los 10.142 pacientes incluidos en el Programa CANVAS, 187 (140 en el grupo de canaglifozina y 47 en el grupo placebo) presentaron alguna amputación durante el seguimiento del estudio. Definieron " AEEII mayor" como aquella que incluía el tobillo y " AEEII menor" la que respetaba dicha articulación, presentando dentro del estudio una tasa bruta del 71% AEEII  menores y el 29% AEEII mayores. Para conocer la etiología de dicha AEEII, los autores realizaron una búsqueda por palabras (7 items relacionados con AEEII) en el registro de farmacovigilancia asociado a CANVAS. Las causas infecciosas fueron la etiología inmediata más prevalente encontrada, siendo 136/140 (97%) para canaglifozina y 47/47 (100%) para el grupo placebo. Además cerca de dos tercios presentaban isquemia crónica asociada, 82/140 (59%) con canaglifozina y 31/47 (66%) con placebo. El estudio también destaca que las AEEII se produjeron en diferentes momentos del seguimiento y que algunos participantes continuaban con el tratamiento (canaglifozina 100mg, canaglifozina 300mg o placebo), otros lo habían suspendido hace menos de 30 días y otros hace más de 30 días.
Se encontraron más de 20 características basales de los pacientes que se relacionaban con un aumento de riesgo de AEEII. Las más relevantes fueron: AEEII previas HR 21,31 (IC 95%; 15,40-29,49), el sexo masculino HR 2,26 (IC 95%; 1,53-3,35), enfermedad vascular periférica  HR 16,27 (IC 95%; 10,65-24,63), neuropatía HR 1,86 (IC 95%; 1,35-2,56), albuminuria HR 1,63 (IC 95%; 1,20-2,22), y valores altos de HbA1c con HR 1,99 (IC 95%; 1,43-2,76). Por el contrario, los asiáticos presentaron un menor riesgo de AEEII, HR 0,44 (IC 95%; 0,23-0,85). 
Los autores destacan -en repetidas ocasiones- que para todos los subgrupos estudiados, el número de AEEII atraumáticas (mayores o menores) fue menor que el número de EvCV mayores evitados. Me parece importante remarcar que este análisis post-hoc ha sido financiado por la empresa farmacéutica fabricante de la canaglifozina.
La importancia de este aumento de riesgo de AEEII, ya ha sido valorada en múltiples ocasiones, incluyendo estudios en práctica clínica diaria, y siendo dispares los resultados obtenidos. Estudios posteriores a CANVAS como Truven United States Comercial Database concluyen que no se observa ese incremento del riesgo de AEEII entre usuarios de canaglifozina y pacientes con terapias antidiabéticas que no incluyen iSGLT2, HR 0,98 (IC 95%; 0,68-1,41). Como se comentaba hace unos meses en el blog, el metaanálisis OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) demostraba que la canagliflozina en el mundo real, no presentaba un aumento de incidencia de AEEII en comparación con otras terapias, HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Por el contrario, los datos del Departamento de Defensa en el estudio EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) revelaron, al igual que CANVAS, un aumento de riesgo de AEEII  atraumática HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51). El desconocimiento de las causas que pueden llevar a la AEEII, hace que resulte complicada la valoración del análisis en crudo de estos estudios.
En los próximos años tendremos los resultados de otros ensayos actuales con canaglifozina y otros iSGLT2, lo que será clave para discernir si el riesgo de amputaciones es específico para ciertas moléculas, es efecto de clase o no es tal este aumento del riesgo. Por el momento lo más sensato es ser cauto y esperar los resultados de otros estudios que nos aclaren las dudas que podamos tener.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Diferencias en las tasas de amputaciones de la canagliflocina en el mundo real

Hace algunos meses comentamos un estudio retrospectivo sobre una base de datos médica de aseguradoras de Estados Unidos(EEUU), la  Truven Health Analytics y cuyo objetivo estaba en determinar la incidencia de amputación (AEEII) en pacientes con DM2 tratados con fármacos  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). En concreto con la canagliflozina, comparándola con otros antidiabéticos no iSGLT2, pues dicho fármaco mantiene desde el 2016 el foco de atención de la Food and Drug Administration (FDA) en este sentido. 
Los estudios de no inferioridad cardiovascular (ENFCV) de la molécula, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) realizados en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV) establecida, señalaron un riesgo de AEEII  superior a los otros fármacos de la misma familia.  La incidencia de las tasas de AEEII en el CANVAS Program fue del 6,3 casos por 1000  pacientes y año con canaglifocina y de 3,4 con el placebo, durante un seguimiento de 126 semanas, el  HR 1,97 (IC 95% 1,4-2,75).
El estudio  Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina, como hemos visto en otros posts, redujo el riesgo de los eventos cardiovasculares (EvCV), la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC y la mortalidad por cualquier causa (MCC), pero no documentó un aumento en el riesgo de  AEEII.
En el análisis de Yuan Z et al, en este sentido, vimos como  se estudiaron a 118.018 pacientes en tratamiento con iSGLT2 (73.024 con canagliflozina) frente a  226.623 pacientes con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2. Según una metodología de pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) mostró como la tasa de incidencia bruta d AEEII  fue de 1,22  casos por 1.000 persona/año en los iSGLT2 en general, 1,26 en la canagliflozina y de 1,87 en los otros antidiabéticos no iSGLT2. O, un hazard ratio  (HR) de  0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005). Lo que contrastaba con los resultados del CANVAS. 
Este estudio OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) que comentamos (Ryan PB et al) va en este sentido, pero además de las AEEII evalúa a la canagliflocina  (head to head) sobre la HIC. Todo ello a nivel global y en el subgrupo de pacientes de enfermedad CV establecida, 
Se trata de un análisis retrospectivo poblacional de una cohorte comparativa a partir de 4 bases de datos médicas de EEUU. Así, ser recabaron datos de la Truven MarketScan® Commercial Claims and Encounters (CCAE), la  Truven MarketScan® Multi-state Medicaid (MDCD), la Truven MarketScan® Medicare Supplemental Beneficiaries (MDCR),  y la OptumInsight's Clinformatics®
Datamart (Optum). De todas ellas se definieron 6 cohortes de exposición de nuevos usuarios de 6 diferentes fármacos antidiabéticos, fueran iSGLT-2 o no. Intentando con ello documentar los beneficios y daños (AEEII) en la vida real y a nivel comparativo de los iSGLT-2 y los otros fármacos no iSGLT-2. De la misma forma, se utilizó una metodología de PSM, determinando los distintos HR de los resultados en los nuevos usuarios de estos fármacos y según subpoblaciones con ECV.
Según el análisis de 142.800 nuevos usuarios de canagliflocina, 110.897 de  otros iSGLT-2 y de 460.885 de fármacos no iSGLT-2, el HR estimado según el metaanálisis de HIC para la canagliflocina frente a los otros fármacos no iSGLT-2 fue del 0,39 (IC 95% 0,26-0,60); y para la AEEII de 0,75 (IC 95% 0,4-1,41) durante el tratamiento y de 1,01 (IC 95% 0,93-1,10) por intención de tratar. No se encontraron diferencias en las subpoblaciones con ECV establecida con respecto al global de los pacientes tratados, y no se encontraron diferencias entre la canagliflocina y los otros iSGLT-2. 
Si comparamos con el CANVAS Program, este estudio muestra unas tasas de AEEII inferiores de 1-5 eventos por 1000 personas/año y durante un período de seguimiento más corto (60-100 días), lo que podría haber influido en los resultados.
Según éste, concluyen que en la vida real (diferentes bases de datos que representan distintos segmentos de la población) la canagliflocina y los otros iSGLT-2 muestran beneficios en la HIC congruentes con los resultados de sus respectivos ENFCV, pero, sin embargo no reproducen el mayor riesgo de AEEII de esta molécula con respecto al resto de iSGLT-2. No hubo diferencias según las subpoblaciones con ECV establecidas.
Si bien en el estudio se muestran los conflictos de interés de los autores, no se hace una referencia expresa a que el laboratorio fabricante de la molécula fuera el promotor y financiador de este estudio.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Jun 25. doi: 10.1111/dom.13424. [Epub ahead of print]

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

Recomendaciones para el cuidado del pie diabético. Una Guía de Práctica Clínica de la International Diabetes Federation

Recomendaciones para el cuidado del pie diabético. Una Guía de Práctica Clínica de la International Diabetes Federation

En la última reunión de la International Diabetes Federation (IDF) en Abu Dhabi  se han presentado un documento (70 páginas) con las últimas recomendaciones de este organismo para el cuidado y manejo del pie diabético (PD). Unas recomendaciones actualizadas con las que clarificar este tema y ayudar con ello a los profesionales sanitarios que se ocupan de los pacientes con DM2, especialmente a los médicos del primer nivel; habida cuenta que el 80% de los casos de PD son detectados y atendidos en el primer nivel.
El PD es una entidad clínica, una complicación final del paciente con diabetes (DM), producida inicialmente por la neuropatía periférica y la enfermedad arterial periférica que son causa subyacente  de ulceras diabéticas (UD) e infección que pueden conducir a la amputación de la extremidad. Su prevalencia en general va del 1% en Europa y Norte América a más del 11% en los países de África.
Las recomendaciones de la IDF intentan simplificar y hacer más fácil el abordaje de esta patología. Como principales objetivos tienen la promover la detección precoz del PD y la intervención precoz y adecuada para prevenir la UD y evitar las amputaciones. En este sentido hace hincapié en la remisión sin demora, cuando exista el criterio adecuado, a otro nivel asistencial;  y por otro lado, en la educación del paciente que evite o retrase la UD. Concretamente se propone actuar precozmente sobre las categorías de riesgo 1º y 2º evitando las UD con las llegar a la categoría de alto riesgo o 3º; pues en este nivel cuando se produce el 80% de coste del PD. En dichos niveles se encontraría el espacio temporal entre la detección de la neuropatía y el desarrollo de un UD posterior. En este sentido, la atención precoz con evaluación del PD, educación (cuidado del pie diario) y la atención multidisciplinar puede reducir las complicaciones y amputaciones del PD en más de un 85%.
Estas recomendaciones están basadas en las evidencias publicadas hasta la fecha y  no están dirigidas solo a sanitarios especializados en el cuidado del PD, sino a todos los profesionales que se encuentran en contacto con estos pacientes, sean enfermeras, educadores en diabetología, y a los mismos pacientes y sus familias.
Existe una versión reducida de esta obra de solo dos hojas, la “Diabetes Foot Screening Pocket Chart”, para los profesionales del primer nivel (médicos, enfermeras, dietistas…).
No es mala idea la propuesta de que en nuestras apretadas consultas realizáramos exámenes de los pies  de únicamente 3 minutos, en las que se "mire" (características de la piel, atrofias, callos, deformaciones..), "toque" (tiempo de llenado capilar, temperatura, edemas…) y "palpe" (pulsos...) el pie al  mismo tiempo que se interroga al paciente. Unas medidas sencillas que permiten valorar el riesgo (red flags) de UD. 
La valoración neuropática, además, con el test de monofilamento y /o el Ipswich Touch test son necesarias periódicamente y en el caso que se precise.
Un documento agradable, bien editado y de fácil consulta.

*International Diabetes Federation Congress  2017.  December 6, 2017; Abu Dhabi, United Arab Emirates. Abstract 252, Abstract 253, Abstract 254

*International Diabetes Federation. Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot: A guide for health care professionals : International Diabetes Federation, 2017.

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético


Se admite que alrededor del 84% de las amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores en personas con diabetes mellitus (DM) tienen el antecedente de ulcera/s diabéticas en el pie (UDP). Estas UDP se producen por alteraciones neuropáticas y vasculares con un precipitante ortopédico. 
A su vez la infección consiguiente de estas lesiones es causa fundamental de la amputación de la extremidad.  Podríamos decir, por tanto, que el pie diabético (PD) constituiría una complicación específica de esta patología.  Hemos visto en otros post, como el tratamiento de las  UDP ha cambiado en la actualidad llegando a un abordaje más multidisciplinar que se ha traducido en la reducción de las tasas de amputaciones. 
En la severidad de la infección del pie diabético (IPD) influyen diversos factores como la arteriosclerosis acelerada con la consecuente isquemia de la extremidad así como alteraciones inmunológicas dentro las que se encuentran alteración de la migración de los leucocitos, la quimiotaxis, la fagocitosis y la muerte intracelular. Estas junto con las funciones del complemento están alteradas en el paciente con DM. Dentro de estos factores se han buscado terapias coadyuvantes que pudieran mejorar estas condiciones. En este sentido, las estatinas, al margen de sus acciones hipolipemiantes, podrían tener otras que favorecieran la evolución del pie diabético. El efecto pleiotrópico, antiinflamatorio, inmunomodulador, estabilizador endotelial o de la inflamación endotelial podrían influir. También se ha sugerido que pudieran influir en la infectividad (replicación) de determinados patógenos.
Así, el efecto inmunológico e inflamatorio reducirían el nivel de citoquinas mejorando la respuesta ante la infección. Existen algunas evidencias al respecto en diversos tipos de infecciones (ej en neumonías, odds ratio –OR- 0,49; …), aunque no concretamente en el pie diabético.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización previa de atorvastatina en el paciente con DM se asociaría con una reducción del riesgo de IPD, mejorando los resultados de éstas.
Para ello se estudiaron a 110 adultos con DM e IPD y otros 123 con DM sin historia de IPD. Los participantes fueron clasificado en pacientes que utilizaban estatinas y aquellos que no, según utilizaran o no la atorvastatina. De todos ellos se recabaron datos demográficos, clínicos y de laboratorio.
Según éste análisis la atorvastatina se utilizó en el 49,1% del grupo con IPD y en el 66,7% del grupo control (sin IPD), mostrando con ello un diferencia estadísticamente significativa (P 0,007).
El análisis de regresión logística mostró que la utilización previa de atorvastatina redujo de manera significativa el riesgo de IPD, siendo el odds ratio (OD)  0,36 (IC 95% 0,19–0,71; p  0,003).
La IPD grave que necesitó una intervención quirúrgica fue menor en el grupo de la IPD con estatinas, pero sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Concluyen que la terapia con atorvastatina en dosis bajas durante al menos 3 meses reduce de una manera clara el inicio de IPD; de ahí que podría ser útil en la prevención de la IPD. No se encontraron, sin embargo, diferencias en la evolución (severidad) de las UDP.
Con todo, y aún siendo unas conclusiones sugerentes, este estudio tiene las limitaciones de ser una muestra pequeña dado los criterios de inclusión y que existieran variables no identificadas entre los grupos que pudieran afectar a los resultados; por ejemplo que aquellos que tomaban estatinas estuvieran mejor atendidos que el resto, introduciendo un sesgo.

Nassaji M, Ghorbani R, Saboori Shkofte H. Previous Atorvastatin Treatment and Risk of Diabetic Foot Infection in Adult Patients: A Case-control Study. Wounds. 2017 Jul;29(7):196-201. Epub 2017 Apr 27.

Hingorani A, LaMuraglia GM, Henke P, Meissner MH, Loretz L, Zinszer KM, Driver VR, Frykberg R, Carman TL, Marston W, Mills JL Sr1, Murad MH. The management of diabetic foot: A clinical practice guideline by the Society for Vascular Surgery in collaboration with the American Podiatric Medical Association and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg. 2016 Feb;63(2 Suppl):3S-21S. doi: 10.1016/j.jvs.2015.10.003.

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina.

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado que tienen efectos beneficiosos a nivel metabólico en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y también a otros niveles reduciendo el peso, la tensión arterial y actuando favorablemente a nivel renal sobre la albuminuria. Los fármacos de este grupo terapéutico que están actualmente comercializados son la Canagliflozina, Dapagliflozina y Empagliflozina.

En mayo de 2016 la Food and Drug Administration (FDA) basándose en datos preliminares del estudio realizado con Canagliflozina, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) advirtió del aumento de riesgo de amputaciones de extremidades inferiores:
-En el CANVAS se generó 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). 
-En el CANVAS-R  se generó 7,5 cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 4,2 cada 1.000 pacientes del grupo placebo (NHH 270). 
Tras la publicación de los estudios CANVAS y el CANVAS-R se confirmaron las sospechas de este efecto  adverso. Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 en el grupo de la Canagliflozina frente a 3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron principalmente a nivel de los dedos o metatarso.
El objetivo del presente estudio que hoy comentamos es examinar la incidencia de amputación en pacientes con DM2 tratados con iSGLT2, en este caso concreto con Canagliflozina, comparándolos con otros antidiabéticos no iSGLT2.
Se trata de un estudio retrospectivo, de cohortes y no intervencionista, utilizando la  Truven Health Analytics (base de datos que utilizan las aseguradoras de EEUU y considerada la mejor del mundo), durante el periodo de abril  del 2013 a octubre del 2016. Se siguió a 118.018 pacientes que inician el tratamiento con iSGLT2 (de ellos 73.024 con canagliflozina) versus 226.623 pacientes que inician el tratamiento con otros antidiabéticos no iSGLT2.

Se trata de un estudio de práctica clínica real, se utilizaron diferentes técnicas para evitar sesgos en los resultados: se realizó seguimiento de pacientes que inician tratamiento y no a pacientes que ya estuviesen tomando la medicación a evaluar. Se realizó pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) con el fin de comparar a pacientes con un perfil similar en términos de edad, duración de la DM, comorbilidades como patología cardiovascular.
Finalmente se midió la tasa de incidencia bruta de amputación de miembro inferior por debajo de la rodilla (eventos por 1.000 persona-años) 1,22  en iSGLT2, 1,26 en Canagliflozina y 1,87 en fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Para realizar el análisis comparativo se aparearon los pacientes: 63 845 pacientes que inician tratamiento con canagliflozina frente a 63 845 con otros antidiabéticos no iSGLT2, resultando que la tasa de incidencia de amputación fue de 1,18 canagliflozina y de 1,12 otros fármacos antidiabético no iSGLT2.
Resultado favorable de la canagliflozina respecto a otros fármacos antidiabéticos no-iSGLT2 HR 0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005).
Si contrastamos los resultados de amputación entre este estudio y los resultados del estudio CANVAS difieren bastante y esto llama la atención, la causa será probablemente porque ambos estudios no son comparables por varios motivos:
- La muestra poblacional fue 10 veces mayor que la recogida en CANVAS (10.142 individuos).
-La proporción de enfermedad cardiovascular fue mayor en CANVAS (65%) que en este estudio.
- Como los datos están extraídos de una base donde la mayor parte de los pacientes eran laboralmente activos la mayoría tiene una edad inferior a 65 años consecuentemente la media de edad es menor y la duración de la enfermedad también, esto hace que no sea extrapolable a población anciana.
El resultado final de este estudio de vida real es que los autores no evidenciaron un incremento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores en una población de pacientes DM2 que inician tratamiento con canagliflozina versus inicio de tratamiento con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Sería muy interesante valorar si el aumento de riesgo de amputación en este grupo terapéutico está relacionado con la situación cardiovascular del paciente.

Enrique Carretero Anibarro

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]


FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Resultados del CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

Resultados del  CANVAS y el  CANVAS-R con la canagliflocina

La canagliflocina es un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio  EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la  espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no  a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos  el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de  7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration  (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento.  Se diseñó y puso en funcionamiento el  CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV  (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así  26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año;  hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95%  0,75 – 0,97; p inferior  0,001 para la no inferioridad  y 
p  0,02  para superioridad).  Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto,  no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..  
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77). 
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a  3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el  HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere,  pero  no se confirma con este estudio.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

La arteriopatía periférica (AP) es una complicación frecuente, precoz en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2),  y que en muchas ocasiones ya se encuentra en el diagnóstico. La isquemia de las extremidades inferiores es causa de claudicación intermitente y de  úlceras diabéticas antesala de la amputación. La AP es a su vez un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) que incrementa el riesgo de eventos cardio o cerebrovasculares (AVC).
El tema de la influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) y su efecto en el riesgo de amputaciones ha vuelto a salir a la palestra con los datos del CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) que vimos en un post anterior. De ahí que nos preguntemos ¿Cómo se comportan otros ADNI en este aspecto?
La AP es extremadamente frecuente entre los pacientes con DM2, aumenta con la edad y la evolución de la enfermedad, sobre todo en pacientes con enfermedad renal terminal y fumadores.
Los fármacos incretínicos, y en concreto los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), han mostrado en modelos animales que son capaces de reducir o retrasar la arteriosclerosis al mejorar la disfunción endotelial, reducir la presión arterial (PA) y la inflamación (efecto “pleiotropico”). O sea, a priori parecen tener efectos cardiovasculares beneficiosos, algo que no han demostrado en los diferentes estudios de no inferioridad cardiovascular en pacientes de alto riesgo que se han publicado y hemos comentado en otros post.
Sin embargo, los datos con respecto a la AP son escasos, y ninguno de gran calado, pero se podría esperar que estos fármacos pudieran reducir la incidencia de esta enfermedad y reducir el riesgo de amputación.
Para ello se hizo un estudio poblacional con grupo control utilizando la base de datos Taiwan’s
National Health Insurance Research Database (NHIRD) con la que comparar la incidencia de  AP entre los pacientes con DM2 que utilizaban los inh DPP-4 y aquellos que no.
La NHIRD incluye al 98,4% de la población de Taiwan (22.96 millones de personas). De la cohorte utilizada que representa a la mayoría de la población con DM de Taiwan se identificó una muestra de 120.000 pacientes mayores de 20 años diagnosticados desde el 1999 (cuando los inh DPP-4 fueron comercializados en dicho país). Todos los pacientes fueron seguidos hasta el fallecimiento o el final del 2013. Se excluyeron aquellos con antecedentes de PA o utilización previa de inh DPP-4 al inicio del estudio. Cada paciente que utilizaba un inh DPP-4 se le aparejó un control según edad y lugar de residencia. En total se estudiaron 82.169 parejas de pacientes con DM2  utilizadores y no utilizadores de inh DPP-4 entre el 2009-11.
La media de edad de los pacientes introducidos fue de 58,9± 12 años en donde el 54% eran varones. En el seguimiento medio de 3 años (máximo 4,8 años) se diagnosticaron 3.369 AP en pacientes que utilizaban inh DPP-4 y 3880 AP en pacientes que no los utilizaban, lo que mostró que los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 se asociaron con un menor riesgo de AP, hazard ratio (HR) 0,84 (IC 95% 0,80-0,88), esta asociación se mantuvo en los distintos subgrupos. Del mismo modo los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 redujeron el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) frente a los que no utilizaban estos ADNI, el HR 0,65 (IC 95%, 0,54-0,79).
Concluyen que del análisis de los datos de una importante cohorte de base poblacional de pacientes con DM2 puede inferirse que la utilización de los inh DPP-4 se asociaría con un menor riesgo de AP (16%)  y de amputación de EEII.
Con todo, hay que destacar como factor limitante que el efecto vasoprotector de los inh DPP-4 se dio solo en aquellos que a la vez tomaban metformina (el 86%) (MET) (análisis del subgrupo). El subgrupo que no tomaba MET (14%) se debía a problemas renales. 
Otra limitación fue falta de conocimiento de la situación metabólica de los participantes (HbA1c) y otros datos como el índice de masa corporal, la actividad física, el hábito tabáquico…A su vez falto conocer los datos de las angiografías, las PA se diagnosticaron en base a la codificación internacional a partir de las visitas médicas. Por último, 3 años de seguimiento es poco tiempo para estudiar este tipo de patologías.
Con todo, este estudio es el primero de su clase que estudia este tema y que sugiere que los inh DPP-4 podrían reducir el riesgo de AP y de amputación de EEII.

Chang CC, Chen YT, Hsu CY, Su YW, Chiu CC, Leu HB, Huang PH, Chen JW, Lin SJ.
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, Peripheral Arterial Disease, and Lower Extremity Amputation Risk in Diabetic Patients. Am J Med. 2017 Mar;130(3):348-355. Doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.016. Epub 2016 Nov 22.