Riesgo de hipoglucemia grave y mortalidad asociado con el control glucémico, el tratamiento con sulfonilureas y insulina en ancianos con diabetes tipo 2.

Riesgo de hipoglucemia grave y mortalidad asociado con el control glucémico, el tratamiento con sulfonilureas y insulina en ancianos con diabetes tipo 2. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

A vueltas con el “sobretratamiento” en el paciente anciano con Diabetes tipo 2 (DM2) y la mortalidad. Tema recurrente que a pesar de su actualidad no parece restringir nuestra actitud. 

La evidencia muestra una mayor mortalidad en pacientes que experimentan episodios graves de hipoglucemia al igual el desarrollo del concepto clínico de "sobretratamiento" (basado en la combinación de fármacos asociados con un mayor riesgo de hipoglucemia y la edad), que nos lleva a revisar los objetivos terapéuticos y evaluar el tratamiento en nuestros pacientes más vulnerables. 

El estudio de McCoy et al. concluye que la mayor proporción de pacientes que alcanzan las hemoglobinas glicadas (HbA1c) más bajas correspondía a los de mayor edad y en aquellos con más comorbilidad, que a su vez eran tratados mayormente con insulina (INS) y con ello asumen un mayor riesgo de hipoglucemias.
El estudio de Rodríguez et al.  analizó 4.421 personas con DM2 de 75 años o más atendidos en Atención Primaria (AP); entre los pacientes con HbA1c por debajo del 7%, un 70 % tomaban fármacos hipoglucemiantes, mientras que el 15,2% recibió tratamiento con INS, sulfonilureas (SU) o repaglinida. El estudio en el que participé, Barrot et al. destacamos que el control glucémico y los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) fue mejor entre los pacientes mayores con DM2. El uso de hipoglucemiantes orales disminuyó con la edad, y la INS en monoterapia se prescribió con mayor frecuencia entre los pacientes de mayor edad. 

Disponemos de una evidencia limitada sobre la relevancia del resultado del sobretratamiento a largo plazo. Para ayudar a disipar las dudas, el estudio que analizamos analiza pacientes con edad mayor o igual a 70 años, con el diagnóstico de DM2 entre el 2000 y el 2017 en la base de datos de práctica clínica Data link de AP en el Reino Unido con vinculación a los datos de hospitalización y muerte. La definición de "sobretratamiento", corresponde a los pacientes con tres valores consecutivos de HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol) mientras recibían INS y/o SU dentro de los 60 días anteriores al tercer valor de HbA1c (expuestos) que se emparejaron con sujetos no expuestos. Se estimaron las razones de riesgo (HR) y los riesgos absolutos para las hospitalizaciones por hipoglucemia grave y mortalidad cardiovascular (MCV) y no cardiovascular.

La población de estudio fueron 22.857 individuos, 6.288 (27,5%) expuestos y 16.569 no expuestos. Se registraron 10.878 (47,6%) muertes y 1.392 (6,1%) episodios de hipoglucemia grave durante el seguimiento. En comparación con los no expuestos, los expuestos tenían una HbA1c más baja  (6,4%  frente a 6,8%). Entre los sujetos expuestos, el 90 % estaban con SU frente el 75,2% entre los no expuestos; las proporciones correspondientes para la INS fueron de  9,2% y 19,7% respectivamente. 1.392 (6,1%) sujetos ingresaron en el hospital por hipoglucemia severa. Con ajuste por edad y otros factores de confusión la tasa de hospitalización por hipoglucemia grave fue mayor en los expuestos frente al grupo a los no expuestos, el HR  2,52 (IC 95%; 2,23 - 2,84). 3.670 (16,1%) individuos relacionados con mortalidad cardiovascular (MCV) y 7.208 (31,5%) no relacionados con MCV. El HR ajustado, HR 0,98 (IC 95%; 0,91 - 1,06) para la MCV y HR 1,05 (IC 95%; 0,99 - 1,11) para la mortalidad no CV. No hay pruebas claras de un mayor riesgo de mortalidad. El uso de SU e INS fueron los predictores más relevantes de hipoglucemia severa y muerte que los niveles de glucosa (GL). 

Las limitaciones del estudio son: los posibles sesgos de la base de datos de registros médicos. No se incluyeron las complicaciones crónicas que pueden actuar como factores de confusión, mediadores o modificadores de efectos y la definición del sobretratamiento puede dar lugar a un sesgo de clasificación errónea.

Otro argumento mas que pone a prueba nuestra actitud benévola o no, con los paciente de edad avanzada en nuestras consultas. Sed conformes al buen juicio.

Ling S, Zaccardi F, Lawson C, Seidu SI, Davies MJ, Khunti K. Glucose Control, Sulfonylureas, and InsulinTreatment in Elderly People With Type 2 Diabetes and Risk of Severe Hypoglycemia and Death: An Observational Study. Diabetes Care. 2021 Apr;44(4):915-924. doi: 10.2337/dc20-0876. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33541857.

McCoy RG, Lipska KJ, Van Houten HK, Shah ND. Paradox of glycemic management: multimorbidity, glycemic control, andhigh-risk medication use among adults with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Feb;8(1). pii: e001007. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001007.

Rodriguez-Poncelas A, Barrot-de la-Puente J, Coll de Tuero G, López-Arpí C, Vlacho B, Lopéz-Simarro F, Mundet Tudurí X, Franch-Nadal J. Glycaemic control and treatment of type 2 diabetes in adults aged 75 years or older. Int J Clin Pract. 2018 Mar;72(3):e13075. doi: 10.1111/ijcp.13075. Epub 2018 Mar 7.

Barrot-de la Puente J, Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Mundet-Tudurí X, Casellas A, Fernandez-Real JM, Mauricio D. Older type 2 diabetic patients are more likely to achieve glycaemic and cardiovascular risk factors targets than younger patients: analysis of a primary care data base. Int J ClinPract. 2015 Dec;69(12):1486-95. doi: 10.1111/ijcp.12741. Epub 2015 Sep 30. PMID: 26422335; PMCID: PMC5054846.

La insulina basal con antidiabéticos orales frente a múltiples dosis de insulina en obesos

La insulina basal  con antidiabéticos orales frente a múltiples dosis de insulina en obesos

Pasó el tiempo en el que la insulina (INS) era la mejor opción de cara a conseguir el objetivo glucémico. La INS siempre te garantiza alcanzarlo sin embargo sus efectos secundarios, sean peso e hipoglucemias, limitan, sobre todo en la actualidad su utilización precoz.

En diversos post hemos visto comparaciones entre antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a la INS en los que éstos alcanzan la misma efectividad con menos ganancia ponderal e hipoglucemias. O , añadiendo éstos a la INS con lo que se reducen las necesidades diarias de ésta reduciendo a si mismo ambos efectos secundarios.  Otro tema es el de la durabilidad en la asociación de fármacos y el posible efecto protector de la célula betapancreática, que permiten mantener los ADNI o la misma INS, más tiempo sin modificar dosis.

Comentamos hace algún tiepmo el estudio de Muhammad Abdul-Ghani et al que evaluaba la eficacia, durabilidad y seguridad de la asociación del la pioglitazona más el exenatide, un análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), sobre la función de la célula beta pancreática en pacientes con diabetes tipo 2  (DM2) escasamente controlados (HbA1c mayor de 7,5%) con dosis máximas de metformina (MET) y sulfonilurea (SU) después de tres años de tratamiento.
Los pacientes incluidos se aleatorizaron a recibir un tratamiento con la combinación de pioglitazona/exenatide o una insulina basal  (INS) (glargina)/prandial (aspart) en pauta basal/bolus con el objeto de mantener una HbA1c inferior al 7%.
En este estudio se demostró a los tres años como ambos tratamientos reducen de manera importante la HbA1c, sin embargo, la combinación de ADNI (descenso medio de 3,7%)  genera un mayor descenso de la HbA1c  que la terapia con INS (descenso medio de 2,7%).

También se ha hablado de la  superioridad de los aGLP-1 añadidos a la INS basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus; en diverso metaanálisis como el de metaanálisis de Eng C et al, en 15 ECA  y 4.348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% , riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). 

Y es que la INS sobre todo en pautas “basal-bolus” al utilizar múltiples dosis inyectables al tiempo que aumenta el peso del paciente, y el riesgo de hipoglucemia, pueden producir una mala adherencia al tratamiento (peor aceptación) que otros tratamientos con ADNI.

De ahí que la combinación de otros ADNI entre sí, triple o cuátruple asociación (como hemos visto) o algunos de éstos con INSB, mejora la adherencia y los objetivos extraglucémicos (seguridad hipoglucémica, pérdida de peso…). La realidad es que aquellos ADNI que pueden reducir el peso corporal aumentan la motivación en el tratamiento, y reducen las necesidades de INS, de ahí que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) o los aGLP-1 tengan gran aceptación.

Con todo, no existen datos sobre algo que debería ser tan corriente como es el hecho de dar un paso atrás, desprescribir las pautas de INS con múltiples dosis a una INSB junto con ADNI en combinación. Y de este tema va el comentario de este post. Determinar si una desescalada en las múltiples dosis de INS utilizando MET, iSGLT2 o aGLP1 sería la mejor opción en pacientes con obesidad y mal control metabólico.

En este caso se trataba de 22 pacientes mayores de 21 años con IMC ≥30 kg/m2 que utilizaban a menos dos inyectables de INS diariamente, al menos una INSB y una INS prandial, o INS premix con o sin otros ADNI en los tres meses anteriores. A su vez debían tener una HbA1c ≥ 8% y un filtrado glomerular estimado (FGe) ≥ 45%.

Se trató de un ECA en abierto con grupo paralelo 1:1, con grupo de intervención (“paso atrás”) o control (múltiples dosis de INS). En el primer grupo se interrumpió la INS prandial manteniendo la INSB y la MET a la que se le añadió un iSGLT2 o un aGLP1.
Se les realizaron 3 visitas durante un período de 16 semanas en las que se les realizó analítica, reconocimiento físico, y una encuesta sobre efectos secundarios y  de satisfacción, la “Diabetes Medications Satisfaction (DM-SAT)”.

Según éste en comparación con el grupo control (múltiples dosis de INS) (n 8), los pacientes de intervención (n 10) redujeron su HbA1c de 9,54 frente a 8,25% (p 0,0088) en la 4º semana y de 9,7% frente a  7,31%; (p inferior a 0,001) en la semana 16º. Casi la mitad (40%) de los individuos del grupo de intervención alcanzaron el objetivo de una HbA1c inferior a 7% en la semana 16, en comparación con ninguno del grupo control.

A su vez el grupo de intervención en relación al inicio del estudio tuvo menos peso corporal (7,4 kg, p 0,003), IMC (−3,06; p inferior a 0,001), menos hipoglucemias (8,3% frente 30% frente a controles), LDL-c (−15,7 mg/dl; p  0,0378), colesterol total (−18,5 mg/dl; p 0,0386), dosis total de INS (−57,3 U; p inferior a 0,001), y una  mejoría significativa en la escala satisfacción DM-SAT.
El hecho que las necesidades de INS se redujeron a alrededor de la mitad lo que es algo a destacar.

Concluyen que una pauta desprescriptora combinando MET, iSGLT2, o aGLP1 e INSB en pacientes obesos con mal control metabólico mejora el control glucémico, peso,…a demás de la satisfacción del paciente tratado con múltiples dosis de INS.

Señalan, aunque pueda parecer sorprendente, que es el primer estudio que en individuos con tratamiento avanzado con múltiples dosis de INS en el mundo real  se le modifica el tratamiento a iSGLT2 o aGLP1 mas INSB. 

Hay que destacar la limitación del escaso número de participantes lo que obligará a más estudios de mayor potencia.
Como apunte de este comentario señalar que lo mismo no hubiera ocurrido si el paciente no hubiera sido obeso, punto este donde pivota todo el tratamiento alternativo, con pérdida de peso y con ello menos necesidades de INS y todo lo que conlleva.

Soe Naing, Geeta Ramesh, Jasmine Garcha, Anupama Poliyedath, Stutee Khandelwal, Paul K Mills .  Is the stepping-down approach a better option than multiple daily injections in obese patients with poorly controlled Type 2 diabetes on advanced insulin therapy?. Endocrinol Diabetes Metab . 2020 Dec 20;4(2):e00204. doi: 10.1002/edm2.204. eCollection 2021 Apr. 

Muhammad Abdul-Ghani, Osama Migahid, Ayman Megahed, Ralph A DeFronzo , Ebaa Al-Ozairi , Amin Jayyousi  Combination Therapy with Pioglitazone/Exenatide Improves Beta Cell Function and Produces Superior Glycemic Control Compared to Basal/Bolus Insulin in Poorly Controlled T2DM: 3-Year Follow-up of the Qatar Study. Diabetes Obes Metab . 2020 Jul 30. doi: 10.1111/dom.14153. Online ahead of print.

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].