ADA 2023-San Diego -Insulina semanal versus insulina basal diaria en personas con diabetes tipos 2.

ADA 2023-San Diego -Insulina semanal versus insulina basal diaria en personas con diabetes tipos 2. 

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La insulina icodec (INSIco) es una insulina basal (INSB) que se administra una vez por semana que puede mejorar la aceptación y el cumplimiento del tratamiento al reducir el número de inyecciones y podría proporcionar una alternativa de dosificación más simple en personas con diabetes tipo 2 (DM2).

Los ensayos clínicos (ECA), ONWARDS (en adelante) han demostrado que la INSIco tiene una vida media larga de aproximadamente de 1 semana, que demuestran perfiles de seguridad y eficacia glucémica similares a otras INSB. 

*179-OR - Improved A1C and TIR with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Insulin Glargine U100 in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 1 .Saturday 24. 
Julio Rosentock presentó el estudio ONWARDS 1 Randomized Clinical Trial, que evalúa la eficacia y la seguridad a largo plazo de la INSIco  una vez por semana frente a la insulina glargina U100 (INSG). Se trata de un estudio aleatorizado (52 semanas + 26 semanas de extensión) en DM2, con hemoglobina glicosilada (HbA1c) entre 7-11%, sin tratamiento previo con INS.

Los participantes (492 en cada grupo) fueron asignados aleatoriamente  en una proporción de 1:1 para recibir INSIco una vez a la semana o INSG una vez al día. 
El objetivo primario fue el cambio de HbA1c desde el inicio hasta la semana 52; el objetivo secundario fue el porcentaje de tiempo glucémico en el rango (TIR: 70 a 180 mg/dl) en las semanas 48 a 52. Las tasas de hipoglucemia de nivel 2 (glucosa inferior a 54 mg/dl) y nivel 3 (grave; que requiere asistencia externa para la recuperación) desde el inicio hasta las semanas 52 y 83.
La reducción media de HbA1c a las 52 semanas fue mayor con INSIco que con INSG, la diferencia estimada entre grupos (−0,19 %; IC 95%; −0,36 a −0,03%) lo que confirmó la no inferioridad (p inferior a 0,001) y la superioridad (p=0,021) de INSIco. 
El porcentaje de TIR fue significativamente mayor con INSIco, una diferencia estimada 4,27 % (p inferior a 0,001), lo que confirmó la superioridad. 

No hubo diferencias significativas en la dosis semanal media de INS o en el peso corporal. Las tasas de hipoglucemia de nivel 2 y nivel 3, fueron bajas en ambos grupos, con tasas numéricamente más altas con INSIco.
 Una mayor proporción logró HbA1C inferior a 7 % sin hipoglucemia de nivel 2 o 3 con INSIco frente a INSG (52,6 % frente a 42,6 %, p 0,0028). 
La incidencia de eventos adversos fue similar en los dos grupos. Estudio financiado por Novo Nordisk. 

*El mismo día se publica  el estudio ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial, que evalúa la eficacia y la seguridad de la INSIco una vez a la semana frente a insulina degludec (INSDEGL) una vez al día en personas con DM2sin tratamiento previo con INS.

ECA con doble enmascaramiento, de no inferioridaden adultos con DM2 tratados con cualquier agente hipoglucemiante que no sea INS con HbA1c entre 7-11%. Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1. Grupo INSIco (n = 294) o grupo INSDEGL (n = 294).

El objetivo primario fue el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 26. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en la glucosa plasmática en ayunas (GB), la dosis semanal media de INS durante las últimas 2 semanas de tratamiento, el cambio en el peso y el número de hipoglucemias de niveles 2 y nivel 3.

La diferencia de HbA1c estimada entre grupos, −0,2 % (IC 95 %, −0,3 a −0,1%) confirma la no inferioridad (p inferior a 0,001) y la superioridad (p  0,002).
No hubo diferencias significativas entre los grupos de INSIco y INSDEGL para el cambio de la GB desde el inicio hasta la semana 26,  ni la dosis semanal media de INS durante las últimas 2 semanas de tratamiento, o el cambio de peso (2,8 kg frente a 2,3 kg; p = 0,17). 

Entre las personas con DM2 sin tratamiento previo con INS, la INSIco una vez a la semana demostró una reducción de HbA1c superior a INSDEGL una vez al día después de 26 semanas de tratamiento, sin diferencias en el cambio de peso y una tasa más alta de eventos hipoglucémicos de nivel 2 o 3 combinados en el contexto de menos de 1 evento por exposición paciente-año en ambos grupos.

*Otra publicación simultanea el mismo día; OWARDS 2 Randomized Clinical Trial,evalúa la eficacia y la seguridad de INSIco versus INSDEGL una vez al día en DM2 tratados con INSB.

En los participantes tratados con INSB, el tratamiento con INSIco demostró no inferioridad y superioridad estadística en la reducción de HbA1c después de 26 semanas, asociada con un aumento de peso modesto. Las tasas generales de hipoglucemia (nivel 2 o nivel 3) fueron bajas, con tasas de eventos numéricamente más altas, pero no estadísticamente significativas con INSIco versus INSDEGL.

Muchos estudios publicados el mismo día que avalan la INSICo  frente a otras INSB. 

Julio Rosenstock,  Stephen C. Bain,  AmoolyaGowda,  Esteban Jódar,  Bo Liang,  IldikoLingvay, TomoyukiNishida,  Roberto Trevisan and OfriMosenzon, ONWARDS-1 Trial Investigators. Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin. N E  J Medune 24, 2023  DOI: 10.1056/NEJMoa2303208

Lingvay I, Asong M, Desouza C, Gourdy P, Kar S, Vianna A, Vilsbøll T, Vinther S, Mu Y. Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naïve Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Jun 24. doi: 10.1001/jama.2023.11313.

Philis-Tsimikas A, Asong M, Franek E, Jia T, Rosenstock J, Stachlewska K, Watada H, Kellerer M. Switching to once-weekly insulinicodec versus once-daily insulin degludec in individuals with basal insulin-treated type 2 diabetes (ONWARDS 2): a phase 3a, randomised, open label, multicentre, treat-to-target trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Jun;11(6):414-425. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00093-1.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Tendencias en el uso de la insulina entre adultos con diabetes tipo 2 en Estados Unidos del 2016 a 2020.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Este año se cumplen 100 años del descubrimiento de la insulina (INS) y sigue siendo un tratamiento necesario para muchas personas con diabetes (DM). Los avances terapéuticos van desde nuevas moléculas a nuevos dispositivos de administración. 

Aún no se han observado ventajas claras en el uso de las INS análogas (INSAL) sobre las INS humanas (INSH) en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparativos que se han realizado en la eficacia de la reducción glucémica. No obstante, las INSAL pueden ofrecer una mayor flexibilidad, con menos dosis y menos hipoglucemia. El estudio de Lipska et al. concluye que en pacientes con diabetes tipos 2 (DM2) en el mundo real la iniciación con INS basal (INSB) tipo INSAL en comparación con INS NPH (Neutra, Protamina y Hagedorn,) no se asoció con una reducción del riesgo de hipoglucemia en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. En el análisis de Bradley et al. los pacientes ancianos en tratamiento con INSAL estarían asociados con menor riesgo (cerca del 30%) de hipoglucemias que los que utilizaban INS NPH. 

Sin embargo, se sabe poco sobre los patrones recientes de uso de INS en los Estados Unidos (EEUU). Para responder a este objetivo analizamos un estudio transversal que incluyó a pacientes cuyos datos se recopilaron en el Health National Disease and Therapeutic Index (NDTI), una base de datos de todos los pagadores y, por lo tanto, incluye las visitas que se pagan de su bolsillo, así como las que cubren los pagadores, incluidos Medicare, Medicaid y aseguradoras comerciales. Participan unos 4.800 médicos (muestra seleccionada aleatoria) y proporciona información representativa de diagnóstico y prescripción en sus consultorios. Datos disponibles desde el 1 de enero de 2016 hasta el 31 de diciembre de 2020. 

El análisis de INS incluyen las siguientes categorías: moléculas de INS ( regulares –INSR-, NPH, lispro, glulisina, glargina –INSG-, detemir, degludec –INSDEGL- y aspart), acción farmacocinética (corta, rápida, intermedia, prolongada o premezclada), tipo de INS (INSH, análoga o biosimilar), y administración (vial / jeringa o dispositivo de pluma). También observaron los porcentajes de visitas de tratamiento para la INS en comparación con el número total de visitas de tratamiento cada año.

Hubo 27.860.691visitas de tratamiento con INS entre el 2016-20. Entre los pacientes con INS en el 2020, el  43,9% entre 60 y 74 años de edad, el 52,4% entre los hombres; el 58,4% entre pacientes blancos; un 17,9% entre pacientes negros y el 15,5% entre los pacientes hispanos.

Entre las clases de INS: la de acción prolongada (INSAL) (INSG, levemir o INSDEGL) representó aproximadamente dos tercios de las visitas de tratamiento cada año entre 2016 y 2020. La INSR representó el 21,2% y el 16,5% respectivamente. La INS premezclada el 7,7% y el 6,0%. La INSH acción intermedia y de acción corta (INS NPH y INSR) fue una proporción muy pequeña de visitas de tratamiento. 

Las INSAL (INSG, levemir, INSDEGL, lispro, aspart, glulisina, premezclas) representaron más del 80% del total de visitas de tratamiento en todos los años. La INSH (INS NPH, INSR, y humana premezclada) el 7,3% de las visitas en 2016 y el 5,5% en 2020. La INS biosimilar (INSG y lispro) que se aprobó en 2015, aumentó del 2,6% el 2017 al 8,2% el 2020. Además, el uso de INS más antiguas disminuyó (81,9% al 59,1%) y el uso de INS más nuevas aumentó de manera constante (18,1% al 40,9%) entre 2016 y 2020. 

La INSG fue la más utilizada que representó aproximadamente la mitad del total de visitas de tratamiento en todos los años. 
La INSDEGL representó el 17,4%, la INS lispro el 9,5%, la INS detemir el 4,8%, la INS aspart el 6,9% , las INSAL premezcladas el 3,4% , las INSH premezcladas el 2,7%, la INSR el 2,2% , y la INS NPH el 0,6%.
Las visitas de tratamiento para las plumas de INS aumentaron del 36,1% en 2016 al 58,7% en 2020, mientras que el uso de viales/jeringas de INS disminuyeron en paralelo (el 63,9% en 2016 y el 41,1% en 2020). 

Es de destacar que encontramos que el uso de INS disminuyó en 2020. La pandemia de COVID-19 ha afectado el acceso a la atención y puede haber contribuido a la reducción de las visitas de tratamiento con INS y la utilización de la atención médica.

Uno de los puntos fuertes de este estudio es el uso de una gran base de datos que incorpora datos de visitas a clínicas ambulatorias. A diferencia de otras bases de datos nacionales, que se centran en los gastos y la utilización de medicamentos recetados en farmacias minoristas. Además, se investigó las tendencias en el uso de INS tanto por molécula específica como por clase de INS.
Entre sus limitaciones: los datos no permiten determinar si el uso de INS fue apropiado de acuerdo con las pautas actuales. Al tratarse de un estudio transversal, no se puede seguir a las personas a lo largo del tiempo para comprender los componentes dinámicos del inicio o el uso del tratamiento incluida la adherencia. 

Finalmente, el efecto de la pandemia de COVID-19, no se analizan comparativas anteriores.

Un conocimiento profundo de las tendencias recientes en el uso de INS son de gran relevancia para los pacientes, los médicos y los responsables políticos en favor de los pacientes con DM. Interesante y detallado artículo de uso de INS pero nos falta un análisis pormenorizado de los costos. 

Sarkar S, Heyward J, Alexander GC, Kalyani RR. Trends in Insulin Types and Devices Used by Adults With Type 2 Diabetes in the United States, 2016 to2020. JAMA Netw Open. 2021 Oct 1;4(10):e2128782. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28782. PMID: 34636912; PMCID: PMC8511976.

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visitsor Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. doi: 10.1001/jama.2018.7993. PMID: 29936529; PMCID: PMC6134432.

Marie C Bradley, Yoganand Chillarige, Hana Lee, Xiyuan Wu, Shruti Parulekar, Stella Muthuri, Michael Wernecke, Thomas E MaCurdy, Jeffrey A Kelman, David J Graham. Severe Hypoglycemia Risk With Long-Acting Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin, JAMA Intern Med. 2021 Mar 1;e209176. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.9176. Online ahead of print.

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

Barreras en la iniciación de la insulina basal desde la Atención Primaria

La intensificacion del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2 (DM2) con el propósito de cumplir un objetivo terapéutico preciso y con ello prevenir las complicaciones micro o macrovasculares, llega con el tiempo a la introducción de la insulina (INS). Una terapia que es considerada de manera errónea tanto por médicos como por pacientes, como el último recurso a utilizar para alcanzar dichos objetivos.
Hace poco anunciamos una herramienta de la redGDPS con la que manejar más fácilmente y simplificar el tratamiento con estos fármacos, la aplicación InsuTOOL, Una herramienta digital para manejo del tratamiento insulínico y de las diferentes situaciones clínicas que se pueden encontrar en la consulta diaria. Una aplicación se puede descargar gratuitamente desde la web: https://insutool.com/
 A su vez la redGDPS tiene un Algoritmo y Consenso para la utilización de la INS en la DM2 en formato semejante al de nuestro clásico algoritmo sobre el tratamiento de la hiperglucemia y que se encuentra en la  www.redgdps.org, y en un número extraordinario de la revista Diabetes Práctica (adjuntamos dirección). Un algoritmo que muestra en la parte superior del mismo como el “inicio e intensificación” con la INS basal (INSB) asociada o no a otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se realiza añadiendo 10 UI, ajustando (añadiendo) 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal inferior a 130 mg/dl. A su vez se debe reducir en 2 UI si ésta se encuentra por debajo de 80 mg/dl.
A partir de este punto se plantean tres opciones cuando no se controla la HbA1c y la glucemia basal (GB) esta en objetivo; la pauta basal-plus (añadiendo la insulina rápida en la comida principal), la pauta basal con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) o los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio - glucosa Tipo 2 (iSGLT2); o en última opción, utilizar las insulinas premezclada en varias dosis. El siguiente y último escalón es llegar a utilizar  la pauta bolo-basal (insulina rápida en cada comida y una dosis de insulina basal).
La entrada inferior del algoritmo representa a las “situaciones especiales”, en la que se abordan diferentes supuestos clínicos.
Hoy traemos aquí un documento que nos ha parecido interesante para completar las herramientas anteriormente comentadas, pues habla de las barreras que frecuentemente  nos encontramos en el momento que optamos por esta familia farmacológica.
Hay que adelantar que se trata de un documento que aún publicado en J Am Board Fam Med está esponsorizado por un de los laboratorios que comercializan análogos de INSB y el texto se refiere básicamente a los análogos de INS de primera generación (INS glargina –INSglar 100 U/ml y detemir –INSdet- 100 U/ml)  y a los segunda generación INSglar- 300U/ml e INS degludec (INSdegl) sea de 100 o 200 U/ml. 
El objetivo de esta revisión es revisar las barreras y problemas habituales que nos encontramos a la hora de iniciar y dosificar la INSB básicamente en las INS de 2º generación, sea INSglar -300 o INSdegl.

Barreras con las que iniciar el dosificar la insulina
Se comentan como el inicio de la terapia mediante INS supone un reto para el profesional del primer nivel habida cuenta que precisa un proceso de formación/educación del paciente al respecto y que pone a prueba la adherencia del mismo al tratamiento. En el señalan como el 25% de los pacientes (se refiere a EEUU) a los que se les receta de INS no vuelve para repetir la misma y como el 62% interrumpen la terapia. En este punto no comentan el coste de las INS como causa de falta de adherencia en dicho país, problemática de la que se hacen eco en las distintas reuniones del American Diabetes Association (ADA).
Otro dato es que solo el 30% de los pacientes con INSB alcanzan sus objetivos de HbA1c, algo que estaría relacionado con fracasos en la dosificación de la misma.
La falta de tiempo y la desconfianza del médico en sus habilidades en el manejo de la INS, dudas sobre la adherencia a la  misma por parte del paciente, miedos sobre las hipoglucemias y la ganancia ponderal son causas del retraso del inicio de la terapia con INS. Y por parte del paciente, el dolor a la inyección, el estigma social, la progresión de la enfermedad, el miedo a la hipoglucemia, y el aumento de peso ayudarían en su retraso.
Así, se desarrolla en diferentes apartados:

1.- La hipoglucemia
Un miedo que puede minimizarse con controles glucémicos frecuentes las primeras 8-16 semanas y utilizando análogos de INSB de larga duración.
Recalcan los estudios que comparan INSglar 300 frente a INSglar 100 en las que se observa una reducción de las hipoglucemias sintomáticas (46 frente a 53%) en 12 meses de seguimiento. O INSdegl 100 frente a INSglar 100 con menos hipoglucemias nocturnas (0,29 frente a 0,39 episodios por paciente y año)…
La discusión con el paciente sobre el problema de las hipoglucemias, su frecuencia, reconocimiento, prevención y manejo pueden contribuir a reducir los miedos al respecto.

Nota del comentarista: las diferencias en el mundo real –pocas- y los costes de los INB (“stand up affordable insulin” ) han instado  al ADA en sus Standards of Medical Care in Diabetes a posicionarse. 

2.- Ganancia ponderal
El efecto anabólico de la INS y el efecto compensador de la hipoglucemia (comentan) serían los responsables del aumento ponderal; este último aspecto sería la principal barrera para iniciar la INSB y su dosificación. Esto de alguna manera haría que en aquellos pacientes en los cuales la pérdida o el mantenimiento del peso sea una prioridad deban utilizarse otros ADNI (sea la metformina -MET-, los  iSGLT2, los aGLP1 o los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 - iDPP4) antes y durante la terapia con INS.
Por otra parte, los análogos de INS tiene menor propensión al aumento ponderal que la INS NPH (neutral protamine hagedorn). Los análogos de la INS de 2º generación presentan un aumento entre 0,5-2,5 kg de media. La INSglar 300 (pero no la degludec) estuvo asociada con menor ganancia ponderal que la INSglar 100.

3.- Falta de tiempo y mayor complejidad del tratamiento
El 53% de los  médicos del primer nivel en USA, según una encuesta, opinan que entrenar y educar a los pacientes en el manejo de la INS es complicado o muy complicado dado el escaso tiempo que tienen en las consultas.
Con respecto a los pacientes el 50,6% creen que la INS afectará a sus vidas y entre el 40-50% creen que el manejo de la INS es demasiado complejo para llevarlo a cabo.
La utilización de programas on line, vídeos puede ayudar a evitar estos miedos.

4.- Autoculpabilidad y sentimientos de fracaso
Son dos sentimientos que a menudo se plantean como inherentes al inicio de la terapia con INS por parte de los pacientes. En el estudio Diabetes Attitudes, Wishes, and Needs (DAWN) que comentamos en este blog ya los médicos, enfermeras reconocían como los sentimientos de autoculpabilidad en los pacientes retrasaban la iniciación con INS junto con las creencias de los médicos de que la INS puede retrasarse tanto como sea posible, de modo que se trasmite que la INS sería fracaso o un castigo por el fallo de los ADNI.

5.- Percepciones erróneas
Los pacientes tienen ideas equivocada sobre la INS, desde su efectividad, adicción, toxicidad, causa de infarto agudo de miocardio (IAM)…

6.- Falta de confianza en las capacidades del paciente
La opinión del médico sobre el comportamiento del paciente afecta al grado de fiabilidad del tratamiento con INS. Es habitual infraestimar la capacidad del paciente en el manejo de la DM2.
La adherencia y la correcta dosificación de la INS se basan en una educación diabetológica apropiada que incluye un correcto autocontrol glucémico. En una encuesta en EEUU el 83% de los pacientes con experiencia en la utilización de la INS mostaron tener suficiente confianza en modificar las dosis diarias de la misma.
En este aspecto la tecnología (como hemos señalado con el https://insutool.com/
pueden ayudar a los médicos, sanitarios y a lospacientes al manejo de las dosis de INS y con ello a aumentar la confianza en el proceso. Existen APP al respecto aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA) como My Dose Coach (https://www.mydosecoach.com), Voluntis' Insulia (http://www.insulia.com), y el Accu-Chek (https://www.accu-chek.com).

7.- Preocupaciones sociales
Unas preocupaciones que suelen pasarse por alto a los sanitarios. Preocupación sobre si tiene que inyectarse en público con delante la familia, si la INSB interferirá en la rutina diaria o si afectará negativamente a su vida social. El DAWN lo cita como un problema en el 55% de los pacientes pero solo en un 7% de los médicos tiene esta impresión.

8.- Dolor en el punto de la inyección
La realidad es que existen una verdadera fobia las agujas que en muchas ocasiones es ignorada por los sanitarios a la hora de abordar el tema de la introducción de la INS. Una barrera muy importante en determinados pacientes, tanto para el autoanálisis como para la insulinoterapia, y que es valorada hasta en el 89% de los médicos según una encuesta, si bien es cierto que solo el 37% de los pacientes señalan tener dolor a la hora de inyectarse la INS. 
Existen cuestionarios al respecto que pueden ser de ayuda como el Diabetes Fear of Injection and Self-testing Questionnaire (D-FISQ).
Las técnicas de respiración a la hora de inyectarse la INS pueden ser de utilidad.
Las nuevas agujas más cortas y finas ayudan a reducir el dolor cuando se las compara con otras más antiguas.

Al final del documento hace un resumen para la iniciación y dosificación de la INSB según los postulados del consenso del 2018 ADA/EASD, de la American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology y de la International Diabetes Federation.
De todas ellas extrae la recomendación de utilizar análogos de INSB frente a la INS NPH dada su curva más plana que dura 24 horas, reducción de la variabilidad glucémica y menor riesgo de hipoglucemias.

Un documento interesante, si bien es cierto se echa a faltar la motivación económica a la  hora de interpretar la adherencia al tratamiento sobre todo en países en donde el paciente se costea el tratamiento.

Perreault L, Vincent L, Neumiller JJ, Santos-Cavaiola T. Initiation and Titration of Basal Insulin in Primary Care: Barriers and Practical Solutions. J Am Board Fam Med. 2019 May-Jun;32(3):431-447. doi: 10.3122/jabfm.2019.03.180162.

Sara Artola Menéndez, Manel Mata Cases, Patxi Ezkurra Loiola, Jorge Navarro Pérez, Esmeralda Martín González, Consenso para la insulinización en diabetes mellitus tipo 2 de la RedGDPS
Diabetes Práctica 2017;08(Supl Extr 4):1-24. doi:

American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2019
Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cleal B, Willaing I, Stuckey H, Peyrot M . Diabetes and Worklife in the Second Diabetes Attitudes, Wishes and Needs (DAWN2) Study.. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Feb 27;150:90-98. doi: 10.1016/j.diabres.2019.02.025

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

ADA. Orlando 2018. La asociación de aGLP-1 con insulina basal tendría ventajas sobre la pauta insulínica basal-bolus

 Comentamos una comunicación de la última reunión científica de la American Diabetes Association (ADA) 2018 a partir de los datos que nos proporciona medscape. Su interés radica en demostrar la superioridad de los análogos del Glucagon like peptido-1(aGLP-1) añadidos a la insulina (INS) basal (INSB) frente a la pauta de INS  basal-plus.
Sobre ello hemos hablado en distintos post y hace algunos años nos hicimos eco del metaanálisis de Eng C et al, que sobre 15 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  y 4348 individuos  que mostró como la combinación de la ISNB+aGLP-1 redujo la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29) y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54). Por tanto, no es algo nuevo.

**En este caso se trata de un ECA (estudio SIMPLE) en 120 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con una edad media de 47 años (71% mujeres) y una DM2 de 10,5 años de evolución no controlados con una HbA1c superior a 10%, atendidos en un mismo centro.  El 42% eran de raza negra, 40% hispanos y el 18% blancos no hispanos. Todos ellos eran obesos, con un peso medio de 102 kg y un índice de masa corporal de 37 kg/m2. De éstos ¾ ya se encontraban en tratamiento con INS.
Los pacientes continuaron o iniciaron un tratamiento con metformina (MET) a dosis de 2000 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1000 mg/día). La INS basal utilizada fue detemir y se inició a 0,3 U/Kg/día o continuó con la misma dosis. El grupo del aGLP-1 recibió liraglutide con una dosis inicial de 0,6 mg/día, dosificándola hasta 1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada (al menos 1,2 mg/día).El grupo de basal-bolus se inició la dosificación con INS aspart con las comidas a dosis de 0,1 U/kg/comida, tres comidas diarias.
La hipótesis de partida fue que a los 6 meses el % de pacientes de ambos grupos que alcanzara una HbA1c inferior a 7% sería parecida; y que el grupo con el aGLP-1 más la INS basal (INSB+aGLP-1) alcanzaría dichos objetivos sin hipoglucemias graves o ganancia ponderal significativa.
La HbA1c media cayó de 11,8 al 8,8% en la pauta basal-bolus y desde el 12,2 al 8,1% en el grupo de la INSB+aGLP-1, o sea una diferencia de un 1,1% (p 0,03).
Destacan que más del doble de los pacientes del grupo de  INSB+aGLP-1 alcanzaron el objetivo de HbA1c inferior a 7% y aproximadamente el doble alcanzó 8% o menos sin hipoglucemia o aumento de peso.
En cuanto al peso, la pauta basal-bolus incremento el peso al tiempo que la asociación  INSB+aGLP-1 lo perdió, aunque modestamente, es decir una diferencia de -3,7 kg (p 0,001), y en las hipoglucemias moderadas o graves el grupo de  basal-plus presentó casi el doble que la asociación   INSB+aGLP-1.
En otro orden de cosas, el grupo de  INSB+aGLP-1 llego a los objetivos con un 32% menos cantidad de unidades (U) de INS que el grupo basal-bolus, al tiempo que la calidad de vida mejoró habida cuenta la menor cantidad de pinchazos.
Concluyen que la pauta INSB+aGLP-1 es capaz de alcanzar un objetivo del 7% a los 6 meses con menos cantidad de pinchazos de INS, menos unidades de INS, menos ganancia ponderal, e hipoglucemias y con mejor calidad de vida.
Hay que destacar que dicho estudio fue realizado por el laboratorio fabricante de las moléculas.

Marlene Busko. Very High HbA1c Falls Most With GLP-1 Agonist Plus Basal Insulin. Medscape.
July 04, 2018

American Diabetes Association 2018 Scientific Sessions. June 25, 2018; Orlando, Florida. 

The Effect of Simple Basal Insulin Titration, Metformin Plus Liraglutide for Type 2 Diabetes With Very Elevated HbA1c - The SIMPLE Study (SIMPLE)

Scholz GH1, Fleischmann H2. Basal insulin combined incretin mimetic therapy with glucagon-like protein 1 receptor agonists as an upcoming option in the treatment of type 2 diabetes: a practical guide to decision making. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014 Oct;5(5):95-123. doi: 10.1177/2042018814556099.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print].

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

ADA -Orlando 2018 -No hay diferencias entre los análogos prolongados de la insulina y la insulina NPH en las hipoglucemias que requieren asistencia médica

En cada reunión del American Diabetes Association (ADA) o del European Association for the Study of Diabetes (EASD) intentamos comentar algún aspecto del mismo, aun no habiendo estado presentes. Tal vez la perspectiva de la lejanía nos hace ver mejor los aspectos más característicos. En este caso hablaremos de la problemática de las insulinas en dos post. Daremos una de cal, siguiendo la corriente de EEUU de hacer “Stand up for affordable insulin” en el que lavaremos la cara a la clásica y actualmente denostada Human neutral protamine Hagedorn (NPH); y otra, de arena, sobre una comunicación de un estudio de no inferioridad valiente, head to head de insulina (INS) glargina (IGLA) -300 (GLA-300) frente a degludec-100 (DEG-100), el estudio BRIGHT (será para el fin de semana).
Sabemos que el precio de la insulina se ha incrementado hasta en tres veces entre el 2002-2013 en EEUU  básicamente por la introducción de los análogos de INS, esto ha  producido un problema de salud pública en un país donde las INS se las costea el paciente y que incide de una manera determinante en el cumplimiento terapéutico (falta de adherencia) y con ello en el fallo en la consecución de los objetivos terapéuticos y prevención de la morbimortalidad por esta enfermedad.  De ahí que no sea de extrañar que en la última reunión del ADA en  Orlando se plantee esta cuestión.
La introducción de los análogos de la INS desde el 2000 ha supuesto un cambio importante en el tratamiento del paciente con DM dado que se ajustan (farmacocinéticamente) de manera más fisiológica al comportamiento de la INS endógena. Las INS análogos lentos o prolongados (INSAL) por su comportamiento reducen el riesgo de hipoglucemia nocturna cuando se los compara con la INS humana NPH; sin embargo, no han demostrado que reduzca el riesgo de hipoglucemia grave (la que precisa una tercera persona, administración de glucosa o glucagón) ni que mejore el control metabólico en los pacientes con DM2. Algunos estudio observacionales (registros poblacionales), sin embargo, dieron a entender que existían estas diferencias pero presentaban diseños anómalos de los factores de confusión (señalan).
Comentamos este estudio, realizado a partir de los datos aportado por la aseguradora americana Kaiser Permanente of Northern California (KPNC), que atiene al 30% de la población del norte de California (350.000 adultos con DM2),  en el que se determinaron las tasas de hipoglucemia según los servicios de urgencias hospitalarios de dicha corporación y los cambios en los niveles de control glucémico (HbA1c) tras el inicio con INSAL (fueran IGLA o degludec) comparados con la INS NPH en pacientes con DM2 en la práctica habitual.
Para ello se identificaron a 49.190 adultos mayores de 19 años con DM (al menos 24 meses de inicio con la INS) entre enero del 2006 y diciembre del 2014. Se excluyeron a los DM tipo 1y aquellos que utilizaban además INS prandial.
Se siguieron a 25.489 individuos con DM2 que iniciaron terapia con INS con una edad media de 60,2 años (desviación estandard –DE- 11,8), el 51,9% raza blanca y 46,8% mujeres, durante 1,7 años. Durante dicho tiempo se identificaron 39 casos de hipoglucemias que requirieron asistencia en servicios de urgencias hospitalarios entre 1928 individuos que iniciaron tratamiento con INSAL (11,9 eventos –IC 95% 8,1-15,6- por 1000 personas y año) y 354 casos en 25.561 individuos que iniciaron terapia con INS NPH  (8,8 eventos –IC 95% 7,9-9,8- por 1000 personas y año). Diferencia entre grupos de 3,1 eventos (IC 95% -1,5 a 7,7) por 1000 personas y año (p 0,07).
En 4428 pacientes aparejados por puntuación de propensión el hazard ratio ajustado (HR) fue de 1,16 (IC 95% 0,71-1,78) por caso de hipoglucemia atendido en servicios de urgencia asociados a la utilización de INSAL. 
Dentro del años tras la iniciación de la terapia con INS, los niveles de HbA1c se redujeron de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%)  a 8,2% (IC 95% 8,1-8,2%) tras la utilización de INSAL y de 9,4% (IC 95% 9,3-9,5%) a 7,9% (IC 95% 7,9-8,0%) tras la iniciación con INS NPH, las diferencias ajustadas en control glucémico fueron de -0,22% (IC 95% -0,09 a -0,37%).
Con ello concluyen que en pacientes con DM2 en el mundo real la iniciación con INS basal tipo INSAL en comparación con INS NPH no se asociaría con una reducción del riesgo de hipoglucemia relacionada con la atención en servicios de urgencias hospitalarios o con una mejora en el control glucémico. Incluso al inicio la INS NPH se asoció con una leve pero mayor reducción de la HbA1c.
Ello les lleva a afirmar que los INSAL en el mundo real no suponen una ventaja apreciable  y si por el contrario un incrementa importante de coste económico frente a la INS NPH.
Con todo, queda claro, algo que no evalúa este estudio, es que  los INSAL generarían beneficios en la reducción de la hipoglucemia nocturna frente a la NPH, como así demuestran diversos ensayos clínicos aleatorizados (ECA)

Lipska KJ, Parker MM, Moffet HH, Huang ES, Karter AJ. Association of Initiation of Basal Insulin Analogs vs Neutral Protamine Hagedorn Insulin With Hypoglycemia-Related Emergency Department Visits or Hospital Admissions and With Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA. 2018 Jun 23. doi: 10.1001/jama.2018.7993. [Epub ahead of print]

Cheng AYY. Similar glycemic control and less or comparable hypoglycemia with insulin glargine 300 u/mL (Gla-300) vs. degludec 100 U/mL (IDeg-100) in insulin-naïve T2DM on antihyperglycemic drugs ± GLP-1 RAs—the BRIGHT randomized study. Presented at: American Diabetes Association 78th Scientific Sessions; June 22-26, 2018; Orlando, FL. Oral presentation 301-OR.

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

Deficiencias metodológicas en los estudios que evalúan el riesgo de los análogos prolongados de la insulina y el cáncer

La utilización de los análogos de insulina de acción prolongada se ha impuesto a la clásica insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) dado su menor riesgo de hipoglucemia nocturna y menor necesidad de pinchazos. Las insulinas glargina y detemir aparecieron en la década de los 90 y al tratarse de insulinas que habían sido estructuralmente modificadas hubo la preocupación de saber si existía algún riesgo de desarrollo del cáncer,  habida cuenta que eran moléculas que podía estimular la proliferación de células cancerosas y proteger contra la apoptosis al tener afinidad con los receptores IGF-I ( insulin-like growth factors) . 
En este sentido, como ya se comentó en su día, cuatro estudios observacionales en el 2009 señalaron que la insulina glargina podía incrementar el riesgo de cáncer. Estos estudios mostraron importantes defectos metodológicos lo que hizo que al final no se tuvieran en consideración sus conclusiones. El ensayo clínico aleatorizado (ECA) Outcomes Reduction with Insulin Glargine Intervention (ORIGIN), que comentamos, no observó (aunque el tiempo de seguimiento de 7 años fue corto para las conclusiones) que la insulina glargina se relacionara con algún tipo de cáncer. En el 2013 la European Medicines Agency (EMA) se pronunció que según los datos disponibles la insulina glargina no producía cáncer. Desde entonces se han realizados algunos metaanálisis de estudios observacionales al respecto, mostrando problemas de heterogeneidad de los estudios, de la calidad de los mismos lo que ha llevado a realizar esta otra revisión sistemática con metaanálisis de estudios observacionales focalizado en las fortalezas y debilidades de la metodología de los estudios incluidos en el análisis.
La revision sistemática se realizó siguiendo el protocolo de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA). Se hizo una búsqueda en MEDLINE,
EMBASE via Ovid desde enero del 2000 (cuando se comercializaron) a octubre del 2014 sobre estudios observacionales (cohortes, estudios caso-control, caso-cohorte) que estudiaran la asociación entre los análogos prolongados de la insulina (glargina o detemir) y la incidencia del cáncer.
Se incluyeron en el análisis 16 cohortes y 3 estudios caso-control, con un rango poblacional de
1.340  a 275.164 pacientes. Todos los estudios evaluaron la insulina glargina y cuatro la insulina detemir. El rango de seguimiento de los pacientes fue de 0,9 a  7,0 años. De éstos, 13 de 15 estudios no encontraron asociación entre la insulina glargina e insulina determir con algún tipo de cáncer. Cuatro de 13 estudios encontraron un incremento en el riesgo de cáncer de mama con la insulina glargina. Según la calidad de la evaluación de los estudios 7 de estos incluyeron casos prevalentes de usuarios de este tipo de insulinas y 11 estudios no consideraron el período de latencia, 6 tuvieron sesgos relacionados con el tiempo estudiado, y los 16 tuvieron un período de seguimiento corto (menos de 5 años).
Concluyen que los estudios observacionales que evalúan el riesgo de cáncer de los análogos prolongados de la insulina tienen importantes deficiencias metodológicas que limitan las conclusiones. Por ello se mantienen las incertidumbres, sobre todo en relación con el riesgo del cáncer de mama.

Wu JW1, Filion KB2, Azoulay L3, Doll MK4, Suissa S5.  Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observational Studies. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):486-94. doi: 10.2337/dc15-1816. Epub 2016 Jan 6.

Colmers IN, Bowker SL, Tjosvold LA, Johnson JA. Insulin use and cancer risk in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Diabetes Metab. 2012 Nov 14. pii: S1262-3636(12)00158-9. doi: 10.1016/j.diabet.2012.08.011. [Epub ahead of print]

Bordeleau L1, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The association of basal insulin glargine and/or n-3 fatty acids with incident cancers in patients with dysglycemia. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1360-6. doi: 10.2337/dc13-1468. Epub 2014 Feb 26.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2013/05/WC500143823.pdf

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

¿Cuál pauta insulínica es más efectiva, la basal-bolus o la premezclada?

En muchas ocasiones hemos hablado de las diferencias que existen entre las distintas pautas insulínicas y entre las distintas insulinas en cuanto a control metabólico (HbA1c), el riesgo de aumento de peso y sobre las hipoglucemias. Con todo, no existe un consenso claro sobre cuál o cuales son superiores a las otras, sean pautas basal plus (PBP), basal bolus (PBB) o mezclas (mixtas o bifásicas). Fisiológicamente la pauta que incluya una insulina basal (IB) junto con múltiples inyecciones de análogos rápidos (IAR)  con las comidas, o sea la pauta PBB,  sería la que se adaptaría mejor al comportamiento de la insulinemia fisiológica, y por ello sería considerada el gold standard. 
Sin embargo, esta pauta es más compleja por la cantidad de controles glucémicos, ajustes en las ingestas de hidratos de carbono y en la cantidad de  inyecciones que se precisan administrar. De ahí que la prescripción de insulinas bifásicas o mezclas sea algo común en nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Estas insulinas son una mezcla entre una insulina intermedia (sea NPH o análogo) y una insulina rápida (análogo o no). Estudios que comparen una pauta (PBB) con la otra (mezclas) no existen tantos, por lo que la pregunta sigue en el aire. ¿Cuál es la pauta más efectiva, y cual genera mejor calidad de vida, la PPB o mezcla)?.
Se buscaron ensayos clínicos aleatorizados (ECA), lógicamente sin ciego, que analizaran en paralelo las pautas con mezcla de insulina  con la de PBB en pacientes con DM2, según su edad, sexo y raza. La intervención con mezcla se definió como la utilización de dos o más inyecciones de estas insulina por día, y la PBB como una inyección de insulina basal con al menos una inyección diaria de insulina rápida (que nosotros diferenciaríamos como PBP). Todos ellos de al menos cuatro meses de duración.  La búsqueda se hizo en MEDLINE, EMBASE, Scopus y PubMed hasta noviembre del 2013.
De 1819 citas, se identificaron 15 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. De estos, se estudiaron a  4.384 pacientes con DM2  durante un período de entre 12 y 52 semanas. En estos, las reducciones más importantes de la HbA1c se produjeron en la  PBB frente a la mezcla. En este aspecto la diferencia de medias ponderadas (DMP) desde el inicio hasta los cambios finales de la HbA1c fueron de –0,2% (IC 95% –0,36 a –0,03). En aquellos con pautas no exclusivas con insulina (n= 8) la reducción del la HbA1c fue mayor en el grupo con  pauta PBB,  DMP  –0.22% (IC 95%  –0,42 a  –0,02). En cambio, en aquellos con insulina únicamente (n= 5) las HbA1c fueron parecidas DMP –0,15% (IC 95% –0,52 -0,22).
Señalan que las dosis de insulina y el peso se fueron incrementando en ambas pautas insulínicas,   así como las tasas de hipoglucemias fueron comparables entre ambos grupos. Hubo mayor reducción de HbA1c en el grupo de PBB que en el grupo de insulina mezclada pero ello fue a expensas de aumentar las dosis de insulina y de incrementar el peso corporal, aunque no por ello se incrementó el riesgo de hipoglucemia. 
Concluyen que la ambos regímenes insulínicos, sean PBB o mezcla. son igual de efectivos en reducir la HbA1c en pacientes con DM2

Wang C1, Mamza J, Idris I.  Biphasic vs basal bolus insulin regimen in Type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabet Med. 2015 May;32(5):585-94. doi: 10.1111/dme.12694. Epub 2015 Feb 13.

La combinación de insulina basal y agonistas de los receptores incretínicos

La combinación de insulina basal y agonistas de los receptores incretínicos

No hace mucho comentamos en un post el incremento ponderal medio que el tratamiento insulínico genera tras su prescripción a un individuo con diabetes tipo 2 (DM2). Un incremento ponderal nada desdeñable que puede llegar a  los 5 kg, según los países. En este sentido, de un tiempo a esta parte se oye hablar de la utilización de análogos de los agonistas de los receptores Glucagon-like peptide (GLP-1) junto con la insulina basal (ISNB) con el objetivo de. al tiempo que se disminuyen las necesidades de unidades de ISN (reduciendo el riesgo de hipoglucemia), se invierta o se atenúe, esta tendencia ponderal. Por regla general, los GLP-1 son fármacos utilizados en el segundo o tercer escalón terapéutico en pacientes con DM2  obesos (estadio 2, o más) dada su característica de reducir el peso corporal. Sin embargo, son inyectables, caros y sometidos a un informe médico que justifique su prescripción en algunas administraciones sanitarias públicas de nuestro país. 
Mientras la INSB controla la glucemia basal, los análogos GLP-1 reducirían la glucemia postprandial, al inhibir el vaciado gástrico, estimular secreción insulínica dependiente de la ingesta y suprimir la hiperglucagonemia,  lo que las haría, al menos teóricamente, complementarias.
El estudio que comentamos intenta evaluar este efecto en el manejo de control metabólico del paciente con DM2, en forma de revisión sistemática y metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). O sea, el efecto de la combinación de ambos fármacos en los objetivos de buen control metabólico, hipoglucemia, y control ponderal.
Se hizo una búsqueda según los criterios de “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)” entre junio del 1950 hasta julio del 2014 en las bases de datos de Embase, PubMed, Cochrane, Web of Knowledge, FDA.gov, y ClinicalTrials.gov en base a palabras clave (términos MeSH), considerando a los ECA incluídos que incluyeran ambas familias de moléculas y tuviera una duración de al menos 8 semanas entre la intervención y los cambios en la HbA1c, siendo los objetivos evaluados, los cambios en la HbA1c, la proporción de individuos que alcanzaran el nivel de HbA1c igual o inferior a 7,0% y el número de individuos con algún episodio de hipoglucemia o cambios en el peso entre el inicio y el final de la intervención.
La importancia de este metaanálisis, a su vez, es que no hubo intromisión en el diseño ni financiación comercial externa, aunque solo dos de los estudios evaluados no tuvieron financiación de la industria. 
Se identificaron 2.905 estudios de los que solo 15 (4348 individuos) se incluyeron en el análisis. Nueve de estos habían sido publicados este último año. Siendo la duración media de estos de 24,8 semanas (12-36 semanas), y de la enfermedad 12,2 años (7,9–17,1 años). La HbA1c media al inicio fue de 8,13% (7,4-8,8%) y el peso medio de 32,9 kg/m² (25,2–39,6 Kg).
En comparación con otros tratamientos antidiabéticos la combinación de ISNB+GLP-1 disminuyó la HbA1c en –0,44% (IC 95% 0,60 –0,29), y mejoró la probabilidad de alcanzar el objetivo de HbA1c del 7% o menor, con un riesgo relativo (RR) de 1,92 (IC 95% 1,43 -2,56), no incrementando el riesgo de hipoglucemia RR 0,99 (IC 95% 0,76-1,29) y generando una reducción ponderal de –3,2 kg (IC 95% –4,90 a –1,54).
Si se comparaba con regímenes basal-bolus el tratamiento con ISNB+GLP-1 alcanzó una reducción media de la HbA1c del –0,1% (–0,17 a –0,02), lo que es muy interesante dado que esto supuso un menor riesgo de hipoglucemia RR 0,67 (0,56 a 0,80) y mayor pérdida ponderal –5,66 kg (–9,8 a –1,51).
En conclusión, a riesgo de nuevas evidencia, la combinación ISNB+GLP-1 sería una buena opción en pacientes con sobrepeso/obesidad en tratamiento con ISN o en combinación de antidiabéticos orales, cuando estos no consiguen alcanzar el objetivo glucémico. Habrá que evaluar la coste-efectividad de dicho cambio para poder hacer una recomendación precisa.

Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R.Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2014 Sep 11. pii: S0140-6736(14)61335-0. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61335-0. [Epub ahead of print]

Más sobre las insulinas

Más sobre las insulinas

Dentro de una serie de artículos que, sobre terapéutica en general,  se van publicando en el British Medical Journal (BMJ), uno nos ha impresionado especialmente. Se trata de un artículo que hace un repaso actual sobre el tema de las insulinas (ISN), a partir de una historia clínica de una mujer diabética (DM) de 68 años, con un índice de masa corporal (IMC) de 31, que toma metformina (MET) y gliclazida, manteniendo con ello HbA1c entre 7,6-8,5%. La mujer al final opta por recurrir a la ISN, y dentro de estas por una ISN humana isófana  (INPH), más que por un análogo prolongado (IAP). A  partir de aquí hace un repaso de las diferencias entre análogos e INS humana, el comportamiento fisiológico de la ISN endógena y el comportamiento de las ISN exógenas, las diferencias según la farmacocinética entre las insulinas rápidas (IR) y los análogos rápidos (IAR) (más lentas los IR tras la ingesta que los IAR), y entre las INPH y los IAP (absorción más tardía de los INPH,  que genera oscilaciones glucémicas no deseadas y posibles riesgos de hipoglucemia nocturna). Detallan las diferencias farmacocinéticas entre las dos IAP actualmente comercializadas:  insulina glargina (IG) e insulina determir (ID). Se comentan los cambios en los criterios de ajuste metabólico tras los estudios actuales, que muestran los riesgos de las hipoglucemias, lo que  ha llevado a fijar objetivos más flexibles (según edad, inicio, comorbilidad…) en donde el “one size fits all” ya no está en uso, como ya hemos comentado en otros post. Se comenta aspectos de la seguridad de insulinas actuales (efectos adversos), entre las cuales no existen suficientes diferencias, máxime relativas a  su distinta farmacocinética.  El estudio ORIGIN que comentamos, al parecer, se ha encargado de poner luz a  la última inquietud que quedaba entre la relación de la  IG y el cáncer de mama.
El aumento de peso, un tema no baladí, que según señala, un estudio actual lo ha cifrado en un incremento medio de 5.7 kg (más de 6 cm en la circunferencia de la cintura) a los tres años del tratamiento, e incluso mayor si se administran múltiples dosis de ISN. La utilización de MET junto con el ajuste de la dieta y el ejercicio ayudarían a minimizar este problema. Por el contrario, mantener las  sulfonilureas – SU- incrementaría el peso y el riesgo de hipoglucemias.
El coste de los nuevos preparados, que se ha disparado tras la introducción de los análogos frente  a la ISN humana que se ha estimado para el Nacional Health Service (NHS) en  625 millones de £  (796 millones de €).
Según NICE, debería iniciarse la insulinoterapia con ISN humana dado el coste, efectividad y  porque estadísticamente el riesgo de hipoglucemias no es mayor que el generado con la utilización de SU, en el primer año de tratamiento. Las ISN análogos serían la opción en los casos de un tratamiento ajustado con una sola dosis de ISN y antidiabéticos orales -ADO, o cuando hubiera riesgos de hipoglucemias.
Las diferencias entre ambos IAP son pocas,  aunque la IG genera un discreto aumento de peso frente a la ID, que, si bien paradójicamente, por su farmacocinética, precisa menos dosis, lo que se traduciría en un menor coste. En fin, una revisión de este tema completamente actualizada y recomendable.
Para finalizar este post, me ha llegado a mis manos una comunicación del último congreso del EASD, del que hemos estado comentando, que aborda un tema interesante al que intenta dar algo de luz. Se trata de la posibilidad de cambio de ID por IG en DM2 cuando la ID+AO no llega al buen control metabólico, el estudio RESOLUTE [Abs 947-EASD].  
El RESOLUTE es un estudio multicéntrico prospectivo observacional de 6 meses de duración entre junio del 2010 y noviembre del 2011 realizado en 88 consultas médicas, en DM2 en tratamiento de ≥ 3 meses con ID (una o dos dosis diarias) junto con ADO, en los que si la  HbA1c se encontraba entre 7-10% se cambiaba la ID por IG. El objetivo primario fue determinar la HbA1c después de 6 meses de tratamiento, y como objetivos secundarios, determinar la glucosa basal (GB), las dosis de ISN, el peso corporal, las hipoglucemias y los efectos adversos.
Según éste, se incluyeron a 564 DM de los que 511 fueron analizados. Estos presentaban una edad media de 61.9 años y un IMC de 30.9 y una duración media de la DM2 de 9.2 años.  El 59% tomaban ID  una vez al día y, el resto, un 40%, dos veces junto con ADO (92% MET y/o SU). Los pacientes llevaban ID una vez al día, desde hacía una media de 14.4 meses, con una media de 28.4 U/d. La IG se introdujo una vez diaria, “bedtime” en un 79%, en la cena 11% y en el desayuno un 8%. Tras un seguimiento de 186 (17) días la HbA1c media (y DS) descendió desde 8.37% (0.77) a 7.32% (0.95) (P inferior a 0.0001), la GB 8.9 (2.1) mmol/L a  6.8 (1.7) mmol/L (P inferior  0.0001).  El 40% alcanzó una HbA1c inferior a 7% y un 25% entre 7-7.5%. El peso medio decreció (-0.2 [DS 2.5] kg), y disminuyeron las hipoglucemias con respecto a la situación previa. Cabe señalar que estos efectos fueron más acusados si el cambio se hizo desde la ID dos veces al día.
Con todo, hay que señalar que las unidades de IG no son equivalentes a la ID, y posiblemente una unidad de IG tenga más efecto que una unidad ID, lo que haría que el estudio no tuviera demasiada trascendencia en este sentido, con la salvedad  de los casos en que el cambio se hizo  de ID, dos veces al día, a IG diaria.
Este estudio ha sido realizado por el laboratorio fabricante de la molécula IG.

-Gale EA. Newer insulins in type 2 diabetes. BMJ. 2012 Sep 11;345:e4611. doi: 10.1136/bmj.e4611.

- L. Lieverse, 1, M. Rodriguez , L. Czupryniak, W. Landgraf , V. Pilorget , M.-P. Dain , M. Kvapil
Improved glycaemic control with once-daily insulin glargine in people with type 2 diabetes 
inadequately controlled on insulin detemir/OAD combination therapy (RESOLUTE)

¿Confieren los análogos lentos algún efecto preventivo frente a la acetoacidosis?

¿Confieren los análogos lentos algún efecto preventivo frente a la acetoacidosis?

Se trata de un trabajo sencillo con el que demostrar si los análogos lentos protegen contra una de las complicaciones agudas típicas pero infrecuentes del diabético tratado con insulina, la acetoacidosis. Para esto analizan la incidencia de esta complicación (DKA) en 48,110 diabéticos jóvenes tipo 1 entre el 2001 y el 2008 en centros de Alemania y Austria que utilizaban NPH frente a aquellos que utilizaban algún análogo lento (glargina o detemir).
Encontraron que el tratamiento con análogos lentos se asociaba a mayor riesgo de DKA que la insulina NPH (p = 0.003, OR 1.639 [1.180−2.277]), independientemente que fuera glargina o detemir (p = 0.035, OR 1.268 [0.978−1.643] y OR 1.526 [1.092−2.133]). Decir que es un estudio prospectivo observacional, por tanto sin aleatorización y en donde la edad de los individuos, el peor control metabólico, donde las mayores dosis de análogos rápidos, se daban en los que consumian analógos lentos, y estos son factores que pudieran elevar el riesgo de DKA. No obstante, descartándolo al parecer no se modificaban los resultados. Sin embargo, otros factores confusionales no pudieron separarse (adherencia al tratamiento, nivel socioeconómico,...) y pueden ser causa de pérdidas de dosis de análogos rápidos e influir en la aparición de DKA. Aún así se concluye que los análogos lentos no estarían asociados a menor incidencia de DKA frente a la insulina NPH.
Interesante artículo que viene a decirnos que lo lógico a veces no es tan evidente.

Beate Karges et al. Long-acting insulin analogs and the risk of diabetic ketoacidosis in children and adolescents with type 1 diabetes. A prospective study of 10,682 patients from 271 institutions*. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 25, 2010
http://care.diabetesjournals.org/content/early/2010/02/11/dc09-2249.abstract