El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado” o efecto herencia, más apropiado en español, es aquel fenómeno por el cual un control estricto glucémico además de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares durante el tiempo que se hace el tratamiento intensivo, se prolonga más allá cuando este ya no se aplica; serían unos beneficios a largo plazo, unos réditos que nos depara unos objetivos y un tratamiento ad hoc en el momento que este ya no se aplica.

El documento que comentamos escrito por dos conocidos investigadores Rachel Folz y Neda Laiteerapong resume todas las evidencias al respecto, fueran ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios caso-control o cohortes en la vida real (estudios observacionales); intentando, sin conseguirlo, elucubrar cuales son las causas fisiopatológicas responsables de este fenómeno.

Este fenómeno surgió al investigar, al hacer un seguimiento, de aquellos pacientes de estudios sobre el control metabólico una vez que éstos habían finalizado, y a partir del momento en el que  su HbA1c era idéntica en aquellos que recibieron la intervención en los que se encontraban entre los controles, o sin intervención.

Los datos iniciales provienen de los principales ECA tanto en pacientes recién diagnosticados de  diabetes tipo 1 (DM1) como diabetes tipo 2 (DM2). El primero fue el  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) iniciado en el 1983 hasta el 1989 y seguido a su vez por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study; de los que hemos hablado en diversos post.

Se trato de un ECA en el que se aleatorizaron a 1.441 pacientes a recibir un tratamiento insulínico (INS) intensivo según objetivo de HbA1c o un control INS habitual. En este se demostró como el control intensivo reducía las tasas de complicacioines microvaculares pero no, o no significativas, las macrovasculares. Unas diferencias que se mantuvieron una vez finalizado el ECA y al año de converger los objetivos metabólicos de las dos ramas estudiadas. Las complicaciones macrovasculares sin embargo tuvieron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 42% (IC 95% 9-63,  p = 0,02)] en la enfermedad cardiovascular (ECV), que persistieron 17 años y algo menos hasta los 30 años RRR 30% (IC 95% 7- 48). 

El otro estudio importante, pero en pacientes recién diagnosticados de DM2 es el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ECA realizado sobre  4.209 pacientes (edad media 53 años) aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional que alcanzó al finalizar el mismo  una RRR  del 25% (IC 95% 7-49, p 0,0099) en las complicaciones microvasculares y un RRR del 16% en las macrovasculares sin alcanzar la significación estadística (p 0,052). Al año los HbA1c en ambos brazos eran similares sin embargo, la RRR del 24% (p  0,001) a los 10 años tras su finalización se mantuvo a nivel microvascular, un RRR del 15% en el infarto de miocardio (IAM) (p  0,01) y un RRR del 13% en la mortalidad por cualquier causa (MCC) (p  0,007).

Otro clásico de intervención multifactorial como es el clásico Steno-2 (Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes) con 160 individuos con albuminuria (edad media de 55 años) seguidos durante 13,3 años; tras la finalización se mantuvo un menor riesgo cardiovascular (RCV) hazard ratio (HR) 0,41 (IC 95% 0,25-0,67; p = 0,02) y menor mortalidad cardiovascular (MCV)  HR 0,43 (IC 95% 0,19-0,94; p = 0,04) y MCC HR 0,54 (IC 95% 0,32-0,89; p = 0,02).

El tema cambia cuando este fenómeno se aplica a pacientes con una DM ya consolidada, con FRCV y/o comorbilidad previa; si bien es cierto que los resultados son variados; así, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) en 11.140 participantes (edad media de 66 y una DM2 de 8 años de media) contrastando un control intensivo (HbA1c de 6,5%) frente a uno convencional fue capaz de reducir las  complicaciones microvasculares o un HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,97; p  0,01), básicamente debido a las tasas de nefropatía HR 0,79 (IC 95% 0,66-0,97; p  0,006). En este sentido, se mantuvieron las tasas de enfermedad renal terminal (ERCT) tras finalizar aún siendo la HbA1c  pareja entre las ramas, siendo el HR 0,54 (IC 95% 0,34-0,85; p 0,007).

El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), sin embargo, con  10.251 individuos (edad media de 62,2 años con una duración media de la DM2 de 10 años) y un brazo de control intensivo con un objetivo de HbA1c de  6 % tuvo que ser interrumpido precozmente (3,5 años) al aumentar las tasas de fallecimientos en el grupo de intervención, no existiendo diferencias en los objetivos CV HR 0,95 (IC 95% 0,87-1,04; p  0,27).  Si que es cierto, ya lo comentamos en otros post, que en un análisis por subgrupos posterior a la finalización (ACCORD Follow-on [ACCORDION] eye study), se demostró una reducción en un 45% en la progresión de la retinopatía diabética (RTDM) odds ratio ajustado (OR) 0,42 (IC 95% 0,28-0,63; p inferior a  0,0001), demostrando un cierto efecto legado microvascular.

El estudio Veterans Affair Diabetes Trial (VADT), por su parte, que ya comentamos,  en 1.791 individuos aleatorizados con DM evolucionada y también en dos ramas demostró una reducción significativa de los EvCV  en un HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99; p = 0,04) en la rama de control intensivo tras 10 años de seguimiento; pero a los 15 años no se encontraron diferencias en las complicaciones macrovasculares HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06; p = 0,23).

Con esto muestran como el efecto legado tras el seguimiento de ECA tras su finalización estaría relacionado con la duración de la DM y a su vez  más con las complicaciones microvasculares que con las macrovasculares.
En cuanto a los estudios en la vida real no hay muchos pero se destaca uno liderado por una de las autoras de esta revisión, un estudio de cohorte retrospectivo de Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición. 

Se trató del seguimiento de una  cohorte (1997 al 2003) de aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, con el objeto de evaluar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.  Se incluyeron a  34.737 pacientes en el estudio con un seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11 años). Según éste  entre  pacientes con 10 años de evolución se demostró que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente asociados con los resultados obtenidos. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.  Estudios parecidos en otros ámbitos (Japón, 1.547 individuos, 56 años y DM de 5,9 años de media, seguidos durante 22 años) llegaron a resultados parecidos (Takao T et al, 2019).

En fin, una revisión interesante sobre un tema que no deja lugar a dudas, y con la que tener una idea global de esta cuestión. De recomendable lectura.

Rachel Folz, Neda Laiteerapong. The legacy effect in diabetes: are there long-term benefits? Diabetologia 2021; 64, 2131–2137 

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el ADDITION- Europe en la siguiente década?

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el  ADDITION- Europe en la siguiente década?

En un post del junio pasado comentamos una mesa de American Diabetes Association sobre el “efecto legado” o herencia del buen control metabólico o de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) mantenidos en el tiempo. En ella se repasaron los datos provenientes de grandes cohortes de personas con diabetes (DM) recién diagnosticadas seguidas en el tiempo, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o la tipo 2 (DM2) con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.

Sin embargo, también se aportaron datos de pacientes con DM ya evolucionados y su relación con la comorbilidad cardiovascular (CV), concluyendo  estos resultados no siempre se cumplen, como en el Action in Diabetes and Vascular Disease Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-on) a los 9 años,  tras el estudio ACCORD. 

Como ya comentamos el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. ¿Ocurrirá lo mismo con el ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care) en la siguiente década?.

Hace pocos días hablamos en el blog de la redGDPS de nuevos datos a partir del estudio ADDITION  y concluíamos que el tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

Como recordamos el ADDITION se trataba de un estudio de intervención sobre pacientes recién captados y diagnosticados de DM2 mediante cribado a los que se aleatorizó  a un tratamiento multifactorial frente a uno convencional. Se cribaron a 3.057 pacientes entre 40-69 años sin DM2 provenientes de  343 consultas de Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Holanda y UK y fueron  sometidos a aleatorización  en un ratio 1/1. La intervención siguió el programa utilizado en el estudio Steno-2.

Al grupo de tratamiento intensivo (1.678) se de dio consejos sobre la modificación de los estilos de vida (dieta, ejercicio físico..), de la adherencia al tratamiento médico y del abandono del hábito tabáquico. Se inició el tratamiento médico cuando la HbA1c superó 6,5%, la presión arterial (PA) el umbral de 120/80 mmHg y el colesterol total los 3,5 mmol/l. A su vez se les dio material educativo y se hicieron encuentros educacionales según la práctica para los médicos.

La rama de tratamiento habitual (1.379) se basó en la Guías de Práctica Clínica (GPC) nacionales y las decisiones relacionadas con la medicación según la práctica habitual de los galenos.

Las características de los grupos fueron parecidas, la edad media fue de 60 años, el 95% eran raza blanca, y ligeramente más varones que mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 31,6 kg/m2, el 28% fumaban y el 6% tenían historia de infarto agudo de miocardio (IAM). Las condiciones de partida fueron parecidas, la HbA1c fue parecida 6,5 frente a 6,6% de grupo intensivo, PA sistólica (PAS)  149,8 frente a 148,5 mmHg, y el colesterol medio de 5,6 frente a 5,5 mmol/l.

El objetivo primario estuvo compuesto por  eventos CV (EvCV) que incluían mortalidad cardiovascular (MCV), IAM, accidente vásculocerebral (AVC), revascularización y amputación no traumática.

El estudio tuvo un seguimiento medio de 9,6 años aunque la intervención duró 5 años.

Los resultados no fueron los esperados pues solo se llegó a una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad CV  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en ambos cortes no se llegó a la significación estadística. 

Este post no aporta nuevos datos, solo recalca lo que sus investigadores presentaron en el reciente congreso virtual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y recogido por agencias como medscape.

En este se recalca por parte del Dr Griffin de la Univesidad de Cambridge y del Dr Boulton, de la  Universidad de Manchester que el tratamiento intensivo de los diversos FRCV en individuos con DM2 diagnosticada precozmente tendría implicaciones en el manejo posterior del paciente habida cuenta su repercusión en los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad con esta patología a largo plazo, aún no habiendo llegado en el estudio en cuestión a la significación estadística. 

Se apunta que la falta de significación estadística podría ser debido a la mejora de la práctica médica habitual. Así a los 10 años el 30,4% de la rama del tratamiento convencional y el 42,3% del intensivo tomaban aspirina, del mismo modo que los antihipertensivos se prescribieron un 82,4% en el grupo convencional y un 86,4% en el intensivo. En general el 78% tomaban estatinas y el 76% antidiabéticos orales, básicamente metformina (MET). Aún así Los objetivos primarios a los 10 años se manifestaron en el 15,3% de los pacientes del grupo convencional frente al 13,8% del intensivo. 

Tras 5 años de haber acabado la intervención (10 años del inicio) se mantuvo una reducción del riesgo de EvCV del 13% o un  HR 0,87 (p 0,14) aunque no significativo. Una reducción no significativa de la MCV del 10% a los 10 años (HR 0,9), 219 (15,9%) pacientes del grupo convencional frente a 246 (14,7%) de intensivo fallecieron.

Con todo, se esperan los datos en la siguiente década, que es cuando se deben apreciar las diferencias CV,  para determinar si esta intervención mejora los resultados o si por el contrario desaparecen, como al parecer así ocurrió con el estudio con los veteranos americanos del VADT, y que comentamos en el blog.

En mi opinión viendo las escasa diferencias en tratamiento y objetivos conseguidos entres las ramas las diferencias si existen serán mínimas.

EASD Annual Meeting. Presented September 23, 2020.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Becky McCall. Call to Action for Screening, Early Treatment of Diabetes. Medscape October 01, 2020

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Del estudio ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in PrimaryCare) hemos hablado en diversas ocasiones. Se trató de un estudio que analizó si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 recién diagnosticados por cribado. 

Se realizaron dos fases, una de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin DM2  con cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG). Y una segunda, al ser identificados y diagnosticados de DM2 cuando estos DM2 aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
El tratamiento multifactorial intensivo se realizó utilizando la metodología utilizada  en el estudio Steno-2.
El ADDITION- Europe, como vimos años atrás, se trató de un estudio en tres países europeos. Un estudio aleatorizado en 30.57 individuos  con DM2 captados ente el 2001-6,  en pequeños grupos (“clusters”, 343 consultas médicas) desde la Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Inglaterra y Holanda, finalizado a los 10 años (5 años tras acabar la intervención) en diciembre del 2014 (seguimiento medio de 9,6 DE 3 años), y que si bien mostró una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad cardiovascular (CV)  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en el grupo de tratamiento intensivo frente a un tratamiento habitual, en ambos cortes temporales no llegó a la significación estadística. En realidad los resultados fueron un poco descorazonadores.

Hoy hablamos de un tema distinto pero relacionado con los resultados psicológicos, la satisfacción,  el estrés psicológico relacionado con alcanzar un mejor control glucémico, las complicaciones y el hecho de aplicar un tratamiento intensivo multifactorial. Dos o tres situaciones distintas y antagónicas, el equilibro de los daños y del beneficio del diagnóstico temprano (ausencia de síntomas) con de la aplicación un tratamiento que haga modificaciones sustanciales de los estilos de vida y en  la carga de tratamiento médico y el hecho de la prevención de complicaciones de la DM,  no siempre son vividos por el paciente de la misma manera.

Para estudiar este aspecto,  la información trasmitida por el paciente, el conocido como “Patient reported outcome measures (PROMs)” son un buen indicador del estado de salud autopercibido por el paciente, de la satisfacción e incluso como predictor de mortalidad según diversos estudios.

Tras la evaluación a los 5 años ADDITION- Europe no se demostró diferencias en la situación general automanifestada de salud relacionada con la DM y la satisfacción entre una rama y otra, aun existiendo diferencias sustanciales en la carga de tratamiento, sugiriendo que un tratamiento intensivo en pacientes con DM2 detectada antes de sus manifestaciones clínicas no influiría en el PROMs.

Algo parecido se había encontrado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), pero en este si que se encontró una repercusión autoinformada a partir de la aparición de las complicaciones de la DM2. Algo parecido ocurrió en el estudio ACCORD a los 4 años de seguimiento.
La idea es conocer PROMs que se va produciendo largo plazo cuando las complicaciones de la enfermedad se van manifestando.
En este caso la situación de salud autoinformada del ADDITION‐Europe se evaluó tras 10 años,  cuando  a carga de tratamiento entre ambos grupos era prácticamente idéntica, mediante diferentes cuestionarios como el 36‐item Short‐Form Health Survey (SF‐36), el  EQ‐5D, el diabetes‐specific quality of life [Audit of Diabetes‐Dependent Quality of Life (ADDQoL)], y la diabetes treatment satisfaction [Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ)].

Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de efectos mixtos con los que estimar el efecto del tratamiento intensivo (análisis por intención de tratar) en la autopercepción de los resultados de salud del paciente de cada centro. Las estimaciones específicas de cada centro se combinaron utilizando una metodología en forma de metaanálisis de efectos fijos.

Según este análisis no se encontraron, al finalizar los 10 años de seguimiento,  diferencias en las manifestaciones autoinformadas por el paciente entre el tratamiento convencional frente al intensivo según los diferentes cuestionarios aplicados. El EQ-5D: -0,01 (IC 95%  -0.03 a 0.01); el Physical Composite Score (36-item Short-Form Health Survey): -0.27 (IC 95% -1,11 a 0,57), el Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life questionnaire: -0,01 (IC 95%  -0,11a 0.10); y el  Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire: -0,20 (IC 95%  -0.70 a 0,29)].

Concluyen que un tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

E-M Dalsgaard , A Sandbaek, S J Griffin, G E H M Rutten, K Khunti, M J Davies, et al. Patient-reported outcomes after 10-year follow-up of intensive, multifactorial treatment in individuals with screen-detected type 2 diabetes: the ADDITION-Europe trial. Diabet Med . 2020 Sep;37(9):1509-1518. doi: 10.1111/dme.14342. Epub 2020 Aug 8.

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reducir peso al diagnóstico mejora el pronóstico cardiovascular

Modificación del peso tras el diagnóstico de diabetes (DM) y la incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV) y mortalidad a lo largo de 10 años.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los adultos con diabetes tipo 2 (DM2) tienen un alto riesgo de desarrollar ECV. Se ha demostrado que la pérdida de peso mejora factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en personas con DM2 como la hemoglobina glucosilada (HbA1c), lípidos, tensión arterial (PA) etc... Sin embargo, pocos estudios han evaluado la repercusión de la pérdida de peso en la incidencia de ECV en adultos DM2.
En el ensayo Action for Health in Diabetes (Look AHEAD) los pacientes con DM obesos,  que perdieron al menos el 10% de su peso en un año redujeron su RCV un 21% a los 10 años, aunque globalmente no pareció reducir la incidencia de ECV. 
El ensayo Diabetes Care in General Practice en personas con diagnostico reciente con pérdida ponderal tras 6 años de intervención intensiva no demostró  beneficio en la incidencia de ECV a los 13 años.
En el estudio The Retrospective Study of Cardiovascular Events Related to the Use of Glucose-Lowering Drug Treatment in Primary Care (ROSE) realizado en atención primaria en Suecia, la pérdida de peso en los 18 meses posteriores al diagnóstico no tuvo una asociación protectora de ECV durante un seguimiento de 4,6 años; sin embargo, el aumento de peso si se asoció con un incremento del riesgo de ECV del 63%.
Hasta la fecha los resultados son confusos y por ello es necesario profundizar en este tema para determinar cuál es el impacto de la pérdida ponderal sobre la incidencia de ECV a largo plazo. 
Utilizando datos del estudio Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in PrimaryCare (ADDITION)-Cambridge, se evaluó la asociación del cambio de peso en el año siguiente al diagnóstico con la incidencia de eventos cardiovasculares (EvCV) y mortalidad por todas las causas (MCC) a los 10 años, así como el impacto del cambio de peso en los FRCV (PA, lípidos y HbA1) a 1 año y 5 años.
ADDITION-Cambridge es un ensayo aleatorizado que compara la atención multifactorial versus intervención convencional realizada por 49 médicos de familia (MF) con pacientes DM2 en Inglaterra. Este estudio es un análisis observacional de la cohorte del ensayo. Entre 2002 y 2006, 33.539 personas de alto RCV fueron invitadas a participar, aceptaron 24.654 (74%). En el grupo de tratamiento convencional se aconsejó a los MF que siguieran las directrices actuales del Reino Unido (UK) para el control de la DM2. El tratamiento intensivo incluyó un control exhaustivo, fomentándose el uso temprano de medicamentos que mejoren los FRCV. Se ajustó por edad, sexo, peso inicial, tabaquismo, estado socioeconómico, uso de la cardioprotectores y grupo de tratamiento.
Los objetivos de estudio fueron los EvCV, un compuesto que incluyó: mortalidad cardiovascular (MCV), infarto de miocardio (IAM) no mortal, accidente cerebrovascular (AVC) no mortal, amputación no traumática y revascularización, y MCC. Se determinó la incidencia de EvCV y MCC desde la fecha del diagnóstico de DM2 hasta el 31 de diciembre de 2014. 
El tiempo medio de seguimiento fue 9,8 años, el 62% eran hombres, el 97% eran blancos y la edad media era de 61 años. La reducción media de peso fue de 3,6 kg (5,5 kg) a 1 año y de 4,1 kg (7,1 kg) a 5 años. 
Ajustar los factores de confusión mejoró la validez interna del estudio, además participaron la mayor parte de los pacientes de alto RCV (74%) lo que permite generalizar los datos a gran parte de la población de atención primaria del este de Inglaterra. Pero las características de la  cohorte de ADDITION-Cambridge limitan la generalización de estos resultados a otras poblaciones: predomina la raza blanca, la mayoría tenían sobrepeso u obesidad y aun ajustando el peso, los resultados pueden no ser extrapolables a  personas con un peso normal.
Los participantes que redujeron su peso corporal un 5% mejoraron la HbA1c, PA  y lípidos al año pero pierden su efecto beneficioso con el paso del tiempo, de tal forma que a los 5 años, estas mejorías sólo eran evidentes en los que perdían más de un 10% de peso.
Una pérdida de peso corporal de 5% durante el primer año de diagnóstico se asoció con mejorías en los lípidos, HbA1 y un menor riesgo de EvCV a los 10 años en comparación con el mantenimiento del peso HR: 0,52(IC 95%: 0,32-0,86), mientras que una pérdida de peso de 10% se asoció con mejorías más tempranas: a los 5 años. Pero no hubo asociaciones entre la pérdida de peso y la MCC.
En comparación con el mantenimiento del peso, el aumento de peso tiene una asociación protectora con la incidencia de EvCV a los 10 años HR: 0,41(IC 95%: 0,15-1,11) y una asociación adversa con la MCC HR: 1,63 (IC 95%: 0,83-3,19). Estos resultados no fueron estadísticamente significativos y deben interpretarse con cautela. Considerando la literatura existente, no hay evidencia de que el aumento de peso proteja de los EvCV. En el estudio ROSE, el aumento de peso se asoció con un mayor riesgo de MCC a los 5 años. 
No hubo interacción con la edad. En los mayores de 65 años perder 5% del peso se asoció con un menor riesgo de EvCV en comparación con mantener peso HR: 0,39(IC 95%: 0,16-0,94) y no se asoció con reducciones en la MCC. En los mayores de 65 años el aumento de peso se asoció con un menor riesgo de EvCV (HR: 0,66(IC 95%: 0,20-2,15) y un mayor riesgo de MCC (HR: 2,07(IC 95%: 0,81-5,30) pero  los resultados tampoco fueron estadísticamente significativos (p> 0,05).
Al focalizar la pérdida de peso justo después del diagnóstico observamos fuertes asociaciones protectoras (reducción de riesgo de EvCV del 48% a los 10 años) con pequeñas pérdidas de 5% mientras en el ensayo Look AHEAD debido a que perdió peso a lo largo de 7 años precisó pérdidas de peso mayores del 10% para reducir el riesgo de EvCV 21% a los 10 años.
Como ya se observó con el control intensivo glucémico a corto plazo en el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) puede existir un efecto de memoria metabólica que apoya la hipótesis de que una pérdida de peso moderada en el año siguiente al diagnóstico puede conducir una reducción sustancial a largo plazo de los EvCV.
El momento del diagnóstico puede ser un momento crítico para establecer conductas saludables que controlen los FRCV y conduzcan a la reducción de la comorbilidad a largo plazo. Reducir peso al inicio del diagnóstico es un objetivo alcanzable que aporta beneficios indiscutibles por lo que es una medida con un indudable coste beneficio donde debiéramos centrar más nuestros esfuerzos.

Strelitz, J., Ahern, A.L., Long, G.H. et al. Moderate weight change following diabetes diagnosis and 10 year incidence of cardiovascular disease and mortality. Diabetologia (2019). https://doi.org/10.1007/s00125-019-4886-1.

Look AHEAD Research Group (2010) Long-term effects of a lifestyle intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look
AHEAD trial. Arch Intern Med 170(17):1566–1575

Bodegard J, Sundstrom J, Svennblad B, Ostgren CJ, Nilsson PM, Johansson G (2013) Changes in body mass index following newly diagnosed type 2 diabetes and risk of cardiovascular mortality: a
cohort study of 8486 primary-care patients. Diabetes Metab 39(4):306–313. https://doi.org/10.1016/j.diabet.2013.05.004

Koster-Rasmussen R, Simonsen MK, Siersma V, Henriksen JE,Heitmann BL, de Fine Olivarius N (2016) Intentional weight loss and longevity in overweight patients with type 2 diabetes: a
population-based cohort study. PLoS One 11(1):e0146889. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0146889

Mas sobre la mortalidad y los factores de riesgo en el paciente con diabetes

Mas sobre la mortalidad y los factores de riesgo en el paciente con diabetes

Está admitido que el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) tiene mayor riesgo de muerte que el que no tiene esta condición. Un mayor riesgo debido a la mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), a que estos se comportan de manera más agresiva en estos pacientes y a que la DM2 en sí supone un riesgo añadido. Las estrategias que se han aplicado para disminuir este riesgo han ido fundamentalmente en el control y tratamiento de estos FRCV.
Dentro de estos, no quedó claro si el control glucémico estricto (HbA1c inferior 7%) mejoraba la mortalidad por cualquier causa (MCC) o por mortalidad cardiovascular (MCV). Algo parecido ocurrió con el control tensional (TA), en donde se han estado cuestionando los umbrales a partir de los cuales se ha de instaurar tratamiento (140/ 90 mm Hg), y algo parecido  en el nivel de LDL-colesterol (inferior a 100 mg/dl).
Como vimos en el  Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe) ya comentado, un tratamiento intensivo multifactorial después de 5,3 años de seguimiento no tuvo impacto sobre los eventos cardiovasculares ni la mortalidad.En el Action for Health in Diabetes (Look AHEAD), a su vez, también comentado, una intervención intensiva sobre los estilos de vida, aun mejorando algunos FRCV no redujo la MCC ni la MCV. 
El estudio que comentamos trata de investigar prospectivamente, en escenarios reales, la relación entre los objetivos de hemoglobina glucosilada -HbA1c-, TA y LDL-colesterol en combinación, y la MCC en pacientes afectos de DM2.
Para ello, se estudiaron dos cohortes de pacientes con DM2 captados a nivel ambulatorio. El Gargano Mortality Study (GMS) incluyó a 1028 pacientes de Italia ( al final 810 los analizados) que fue seguido durante 7,40±2,15 años (rango 0,04–9,83), y cuya última información vital fue de noviembre del 2010. Y, el Foggia Mortality Study (FMS) con 1102  pacientes también italianos captados (929  analizados) entre enero del 2002 y septiembre del 2008 y seguidos 5,52 ±2,04 años (rango 0,03–10,83), con el último dato vital en marzo del 2013.
Se realizaron modelos de regresión de Poisson  con la edad y sexo, un logaritmo de seguimiento,… y se estableció un objetivo realizado a partir del sumatorio de las variables:  HbA1c inferior a 7% (53 mmol/mol), PAS inferior a 140 mmHg, PAD inferior a 80 mmHg y una LDL-C inferior a 100 mg/dl. Sin embargo, al ser un objetivo difícil de alcanzar con pocos paciente que cumplieran se reformuló en tres grupos.
Según este análisis, durante el período de seguimiento, 161 pacientes (19,9%) del  grupo de GMS y
220 (23,7%) del de  FMS murieron, representando una tasa de incidencia de mortalidad anual de 2,1 y de 2,8 por 100 personas/año respectivamente.
En ambos grupos el peso del riesgo de la puntuación determinado tendió a mostrar un comportamiento lineal con la MCC de modo que el  incremento de un punto mostró un (hazard ratio)  HR  de  1,30 (IC 95% 1,11-1,53, p = 0,001) y de 1,08 (IC 95%  0,95-1,24, p=0,243) respectivamente. Si las dos cohortes se analizaban conjuntamente existía una clara asociación entre el riesgo según la puntuación obtenida y la MCC, de modo que por cada punto de incremento el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,05-1,30, p=0,004). 
Si bien es cierto que esta asociación no se mantuvo en el tiempo si el modelo se ajustaba por  edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, tasa de filtrado glomerular, albuminuria, tratamiento antidiabético, antihipertensivo o dislipémico, en estos casos el HR por cada punto de incremento en la puntuación fue de 0,99 (IC 95% 0,87-1,12, p=0,852).
Con ello, podemos señalar que en un escenario habitual asistencial el riesgo de MCC sería lineal con una combinación de objetivos que incluya la HbA1c, la PAS. PAD y la LDL-c, pero no, en cambio cuando se ajusta por el resto de variables.

Pacilli A1, Lamacchia O2, Fontana A3, Copetti M3, Cignarelli M2, Trischitta V4, De Cosmo S1. Target values of cardiovascular risk factors are not associated with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2015 Apr 30;10(4):e0124536. doi: 10.1371/journal.pone.0124536. eCollection 2015.

Resultados de la utilización de estatinas en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticados

Resultados de la utilización de estatinas en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticados

Las evidencias de la utilización de estatinas en la supervivencia de los pacientes en prevención secundaria nadie lo discute, produciendo reducciones de hasta el 25% del riesgo relativo (RR) en eventos cardiovasculares (ECV) fatales y no fatales y con independencia de cual fuera el nivel  basal del colesterol. En prevención primaria, este tema es más controvertido.
La cuestión está en que hay amplias variaciones en la prescripción de estatinas en el primer nivel asistencial (AP) independientemente de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) y del riesgo cardiovascular (RCV) de los pacientes. Un tema especialmente importante en los pacientes afectos de DM2, donde las variaciones, señalan, son aún mayores.
El ADDITION, del que hemos hablado varias veces, fue un estudio multicéntrico aleatorizado que estudió si un tratamiento multifactorial intensivo mejoraba los resultados entre aquellos pacientes con DM2 detectados por cribado.  Participaron 175  consultas médicas (practices), de las cuales 85 fueron aleatorizadas a cuidados habituales, y 90 a un tratamiento intensivo en 5 países. Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Y una segunda fase de intervención propiamente dicha. La rama de tratamiento intensivo se asoció a una reducción no significativa del 17% de los ECV  a los 5 años. O sea escasos efectos a nivel macrovascular y también como vimos en otro post, a nivel microvascular. Concluyen que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  con metodología del  estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos macro ni microvasculares. Faltaba saber si las pequeñas diferencias iban agrandándose con el tiempo.
En esta entrega se analiza la información de los participantes de la rama Danesa, según el  Danish National Prescription Registry con las que mostrar las variaciones en el tratamiento hipolipemiante en las personas con DM2 detectadas por cribado y evaluar la asociación entre estos tratamientos, las características de los pacientes y los resultados a nivel CV y la mortalidad por cualquier causa (MCC) durante 6,5 años de seguimiento.
Según los resultados del  Heart Protection Study el algoritmo utilizado incluyó la recomendación de prescribir estatinas si el nivel de colesterol fue ≥ 3.5 mmol/l. En el grupo intensivo la recomendación fue prescribir estatinas dentro las 4 semanas del diagnóstico de la DM2. El grupo de tratamiento convencional utilizaron las recomendaciones habituales del manejo de los pacientes con DM2.
Se analizaron los datos de 1533 personas con DM2 (40-69 años) de 174 consultas de AP. De estos a 623 individuos se les controló de manera habitual, y a 910 de forma intensiva, y se estudió la asociación de la proporción de individuos de cada consulta que recibieron medicación hipolipemiante en los dos años siguientes al diagnóstico de la DM2 y un objetivo compuesto de ECV, ajustada por edad, sexo, enfermedades crónicas, FRCV al inicio, hábito tabáquico y medicación hipolipemiente. De ello resultó que la proporción de individuos tratados con hipolipemiantes varió ampliamente según las consultas (1-100%). Teniendo en cuenta que hubieron 118 ECV en 9431 personas/año de seguimiento, el riesgo de ECV fue significativamente más alto en el cuartil de las consultas con más baja prescripción de hipolipemiantes que en las de mayor prescripción, odds ratio ajustado (OR) 3.4 (IC 95%, 1,6–7,3). La misma tendencia se observó en la MCC. 
Concluyen, por un lado que existe una gran variación en la prescripción de estatinas (mayor en los pacientes con DM2 captados por cribado, pues el médico es reticente a su prescripción) en el primer nivel, y que la mayor prescripción de medicación hipolipemiante en individuos con DM2 se asociaba con menor incidencia de ECV y menor MCC

Simmons RK1, Carlsen AH, Griffin SJ, Charles M, Christiansen JS, Borch-Johnsen K, Sandbaek A, Lauritzen T. Variation in prescribing of lipid-lowering medication in primary care is associated with incidence of cardiovascular disease and all-cause mortality in people with screen-detected diabetes: findings from the ADDITION-Denmark trial. Diabet Med. 2014 Sep 3. doi: 10.1111/dme.12574. [Epub ahead of print]

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

El tratamiento intensivo en pacientes con diabetes tipo 2 recién diagnosticada no previene las complicaciones microvasculares

Hemos hablado en otras ocasiones del Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe). El ADDITION, como comentamos, se propuso estudiar si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) detectados por cribado.
Como vimos, se diseñaron dos fases, una de  cribado por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin DM2 diagnosticada. Según cuestionarios ad hoc, test de glucosa capilar o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) se cribo a la población y se le diagnosticó de DM2, en una primera fase. En una segunda fase, los 343 médicos del primer nivel que participaron  fueron aleatorizados a tratar sus pacientes (2861 de 3057 DM2 detectados por el cribado) o con un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), en un ratio 1/1, según a una metodología parecida al estudio Steno-2. En estos se les determinaron los valores de nefropatía (microalbuminuria, macroalbuminuria y la tasa de filtrado glomerular estimada (eFG) en el 94,7% (2710), las retinografías en  2.190 (76,6%) y mediante un cuestionario detectar la neuropatía diabética en 2.312 (80,9%) de los pacientes.
En unos primeros documentos, que ya comentamos, y durante 10 años se demostró que la intervención multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia  tras un diagnóstico precoz no se traducía en modificaciones claras a nivel cardiovascular (reducción no significativa de un 17% a los 5,3 años), ni a nivel general, ni generaba problemas psicológicos, si bien, se desconocía sus posibles repercusiones a nivel microvascular, lesiones patognomónicas y definitorias de la  DM2.  Con todo, y si bien el intervalo de tiempo para el primer objetivo eran insuficientes, no así lo eran para las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía, y neuropatía periférica).
A los 5 años tras el diagnóstico se detectó algún tipo de albuminuria en el 22,7% de los DM2 del tratamiento intensivo frente al 24,4% del convencional, el odds ratio (OR) fue de  0,87 (IC 95% 0,72–1,07).La eFG se incrementó desde el inicio en ambos grupos, 4,31 y 6,44 ml/minuto respectivamente.
Algún tipo de  retinopatía se mostró en el 10,2% del grupo intensivo frente al 12,1% del convencional, OR 0,84 ( IC 95% 0,64–1,10) y la retinopatía grave solo se encontró en un paciente del grupo intensivo y en 7 del tratamiento convencional. La neuropatía, por su parte, estuvo presente en el 4,9% del grupo intensivo frente al 5,9% del convencional OR 0,95 (IC 95% 0,68–1,34)
 Concluyen, que un control intensivo de los FRCV y de la glucemia  tipo estudio STENO-2, en pacientes con DM2 recién diagnosticados por cribado no se asocia con reducciones significativas en las tasas de eventos microvasculares. Falta ver si estas pequeñas diferencias van agrandándose con el tiempo.


Sandbæk A, Griffin SJ, Sharp SJ, Simmons RK, Borch-Johnsen K, Rutten GE, van den Donk M, Wareham NJ, et al. Effect of early multifactorial therapy compared with routine care on microvascular outcomes at 5 years in people with screen-detected diabetes: a randomized controlled trial: the ADDITION-Europe Study. Diabetes Care. 2014 Jul;37(7):2015-23. doi: 10.2337/dc13-1544. Epub 2014 May 1.

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Nueva entrega del ADDITION. Escasos beneficios del cribado de la diabetes tipo 2

Del cribado de la diabetes hemos hablado en otras ocasiones. Al margen de las evidencias, sabemos que la American Diabetes Association (ADA) recomienda se realicen pruebas diagnósticas en  todos los adultos con sobrepeso,  o en todos los  adultos  mayores de 45 años cada 1-3 años. Sin embargo, este como otros organismos se hacen eco que la justificación de la misma se encuentra en el diagnóstico precoz para a la sazón prevenir complicaciones. En este sentido, es lógico pensar que cuanto antes se actúe sobre la glucemia y  sobre los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), menor será su repercusión ulterior sobre la morbimortalidad del diabético tipo 2 (DM2).
Como vimos el año pasado, el estudio  Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe), siguiendo estos principios, estudió si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 detectados por cribado.
Para ello, como vimos, se diseñaron dos fases. Una fase de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin diabetes conocida en base a cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), con los que diagnosticar la DM2. Y una segunda, cuando estos DM2 fueron aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
La metodología del tratamiento multifactorial intensivo se hizo en base a las condiciones aplicadas básicamente en el estudio Steno-2, junto con un apoyo sanitario.
En este sentido, se acaban de publicar en Lancet por Simmons et al, los resultados del ADDITION británico (ADDITION-Cambridge), realizado en 33 centros de atención primaria (CAP) del este de Inglaterra.
En estos, los CAP fueron aleatorizados por centros de cribado y de no cribado (control) (5). Los de cribado se hizo un tratamiento focalizado en el control glucémico y de los FRCV,  pero de maneras distintas: o un tratamiento multifactorial intensivo (15) o un tratamiento convencional siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) (13). De los 16 047 individuos de alto riesgo entre 40-69 años (media 58 años), 15 089 fueron invitados al cribado entre 2001-6,  donde  466 (3%) fueron diagnosticados de DM2 y 4137  fueron seguidos como controles.
Durante 10 años se recabaron 184 057 personas/año en el seguimiento, donde hubieron 1532 defunciones en las CAP de cribado y 377 en las de control, hazard ratio de mortalidad (HRM) 1,06 (IC 95%, 0,90–1,25). No encontrándose reducción en los eventos cardiovasculares HR 1,02 (IC 95%, 0,75–1,38), ni del cáncer HR 1,08 (IC 0,90–1,30),  ni de la mortalidad relacionada con la DM2  HR 1,26 (IC 95% 0,75–2,10) en el grupo que se invitó al cribado. Todo ello parece indicar que el cribado de la DM2 en individuos de riesgo a los que se les realiza una intervención   multifactorial intensiva de los FRCV y de la glucemia tras el diagnóstico precoz no se traducen en beneficios claros en términos de salud. Queda abierto en cualquier caso, dado el escaso tiempo transcurrido, su influencia en las complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía…). Señalan que el grupo de intervención acusó levemente manifestaciones del tipo ansiedad, depresión, al tiempo que tuvo pocos efectos beneficiosos en los cambios de los estilos de vida, aunque si una leve mejoría en  los hábitos dietéticos. Se hacen eco de  la baja prevalencia de la DM2 no diagnosticada (3%), algo que influiría en la magnitud de los beneficios si los comparáramos con países de alta prevalencia en este aspecto.


Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.


Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

La neuropatía del diabético, una complicación frecuente y de difícil prevención

La neuropatía del diabético, una complicación frecuente y de difícil prevención


Podríamos decir que la neuropatía en el diabético (DM) es una de las complicaciones más precoces, frecuentes y menos diagnoticadas; por ello, todo lo que tenga que ver con la prevalencia de esta complicación y con las actuaciones para prevenirla es bien recibido. Adjuntamos dos estudios sobre el particular.
Uno sobre una comunidad de UK por Abbott et al y otro por Charles et al sobre datos del estudio ADDITION recientemente comentado en este blog.
El Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe) como vimos, estudió si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos diabéticos (DM2) detectados por cribado. La conclusión fue que el manejo intensivo de los DM2 diagnosticados mediante cribado tiene una traducción muy pequeña y no significativa en la incidencia de los eventos cardiovasculares. En este aspecto, uno de los dos estudios que comentamos examina la presencia de neuropatía diabética (NPD) y de enfermedad arterial periférica (EAP) a los 6 años del tratamiento multifactorial en el ADDITION. En este caso, 190 médicos de AP identificaron a 1533 DM2, de estos, unos recibieron un tratamiento intensivo multifactorial (TIM) y otros un tratamiento convencional (TC), y fueron seguidos durante los 6 años, tanto en NPD como en la EAP. La realidad es que no se encontraron diferencias entre ambas complicaciones entre el grupo TIM y el TC. El índice tobillo/brazo inferior a 0.9 fue de un 9.1% (IC 95%, 6.0–12.2) en el TC y del 7.3% (IC 95%, 5.0–9.6) en el brazo TIM. En cuanto al test de vibración fue anormal en el 34.8% (IC 95%, 26.7–43.0) en el TC y del 30.1% (IC 95%, 24.1–36.1) en el brazo TIM. Lo que nos muestra que la intervención intensiva multifactorial en los pacientes detectado por cribado no mejora la NPD (como complicación más precoz) y tampoco la EAP a los 6 años del seguimiento.
El estudio de Abbott CA, sin embargo, es un estudio distinto, de prevalencia de los síntomas de la NPD en pacientes DM (DM1, y DM2) ya conocidos de una cohorte del noreste de Inglaterra (n = 15,692). En este caso la NPD se estudió en base al dolor neuropático y para su evaluación se utilizó dos tipos de test, uno de valoración de los síntomas neuropáticos (NSS) y otro de incapacidad neuropática (NDS). En general la prevalencia de síntomas neuropáticos fue de un 34% en NSS y un 21% NDS. Señalan que los síntomas dolorosos ocurren el 26% de los DM sin neuropatía manifiesta y en el 60% con neuropatía severa. Mayor en las mujeres, pues tienen un 50% mas riesgo de síntomas dolorosos que en los hombres (odds ratio, OR = 1.5 (1.4–1.6). Y presentando un riesgo de neuropatía dolorosa el doble en el DM2 que en el DM1 (OR = 2.1 ,IC 95%, 1.7–2.4) sin estar relacionado con la severidad de la neuropatía, insulinoterapia, trastornos ortopédicos, o hábito tabáquico o enólico. Concluyen que un tercio de los DM se presentan síntomas dolorosos neuropáticos independientemente de la severidad de su neuropatía, que estos son más prevalentes en DM2, en mujeres y en pacientes del sur de Asia. Estos datos no son muy distintos de estudios previos con prevalencias de polineuropatía que iban de 23 al 29%, aunque en DM2 evolucionados como en la cohorte de los 2368 DM2 del Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) con enfermedad coronaria la prevelencia llegó al 51%.
Ambos trabajos nos dejan un mal sabor de boca, pues nos nos muestran como el DM de por si tiene dolor e incapacidad debido a sus síntomas neuropáticos, y estos no siempre están relacionados con la severidad de su NPD. La NPD como nos muestra el ADDITION es precoz con una historia natural poco clara, y en buena medida debido una evolución temporal probablemente independiente –con todas la reservas- del tratamiento que se aplique.


Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, Boulton AJ..Prevalence and characteristics of painful diabetic neuropathy in a large community-based diabetic population in the u.k.
Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2220-4. Epub 2011 Aug 18.


Charles M, Ejskjaer N, Witte DR, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A. Prevalence of Neuropathy and Peripheral Arterial Disease and the Impact of Treatment in People With Screen-Detected Type 2 Diabetes: The ADDITION-Denmark study.
Diabetes Care. 2011 Oct;34(10):2244-9. Epub 2011 Aug 4.

¿Es útil el tratamiento multifactorial intensivo en el diabético tipo 2 recién diagnosticado?

¿Es útil el tratamiento multifactorial intensivo en el diabético tipo 2 recién diagnosticado?

Intuimos que cuanto más precozmente se haga el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), tales como el colesterol, la tensión arterial o la glucemia de la diabetes menor será la morbimortalidad por esta patología a lo largo del tiempo. Sin embargo, siendo este un tema que se supone no ha sido por ahora demostrado. De ahí que el Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment In People with Screen Detected Diabetes in Primary Care (ADDITION-Europe) se propusiera estudiar si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos diabéticos (DM2) detectados por cribaje.
Para ello, se diseñaron dos fases, una fase de cribaje por un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK en pacientes entre 40-69 años sin diabetes conocida en base a cuestionarios y un test de glucosa capilar o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), con los que se diagnosticaron los DM2. Y una segunda cuando estos fueron aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1. La metodología del tratamiento multifactorial intensivo se hizo en base a las condiciones aplicadas básicamente en el estudio Steno-2 junto con un apoyo sanitario consistente en tres visitas de 10 minutos por el médico de familia (MF) y tres de 15 minutos por la enfermera al año y durante 3 años. Se prescribieron IECAs cuando la presión superó 120/080 mm Hg y aspirina 75 mg/d cuando el riesgo cardiovascular (RCV) lo aconsejaba o el DM2 presentaba un evento cardiovascular (ECV) anterior. La prescrición de estatinas estuvo condicionada por la publicación del Heart Protection Study de tal modo que se recomendaron cuando el colesterol total superó los 3,5 mml/l. Los objetivos primarios fueron la aparición de ECV incluyendo mortalidad y morbilidad cardiovascular (IAM, AVC no fatal, revascularización...) y como secundarios cualquier causa de mortalidad y cada uno de los factores implicados en el objetivo primario.
De 1312 MF invitados a participar solo 379 (29%) accedieron, excluyendo al 9% (36). De estos 343 (91%), a 176 se les administraron un tratamiento convencional y a 167 un tratamiento multifactorial intensivo. Los 3055 pacientes DM2 detectados mediante cribado tuvieron una edad media de 60.3 años y fueron seguidos durante 5.3 (DS 1.6) años, durante los cuales ocurrieron 238 ECV. Tras ello se encontraron ligeras mejorías aunque significativas en los FRCV tipo HbA1c, colesterol total y TA en el grupo de tratamiento multifactorial intensivo, y una incidencia de eventos cardiovasculares del 7.2% (13.5 por 1000 personas y año) en el tratamiento intensivo frente al 8.5% (15.9 por mil personas y año) en el grupo de tratamiento convencional (HR 0,83, IC 95% 0,65–1,05). Al tiempo que la mortalidad por cualquier causa se manifestó en un 6.2% (11.6 por persona y año) frente al 6.7% (12.5 por 1000 personas y año) respectivamente, con un HR de 0.91 (IC 95% 0.69-1.21-nótese que se incluye el 1). No obstante, cabe señalar que las tasas de ECV parecieron divergir a partir de los 4 años al tiempo que los efectos adversos tipo hipoglucemia no parecieron incrementarse, lo que parece sugerir que este intervalo de tiempo estudiado es aún corto para establecer diferencias entre los grupos.
Comparado este estudio con otros en DM2 recién diagnosticados, tal es el caso del UKPDS la incidencia de ECV en el grupo de tratamiento convencional (8.5%) fue inferior a este estudio lo que nos lleva a pensar que el tipo de pacientes seguidos no eran exactamente los mismos.
La conclusión es que el manejo intensivo de los DM2 diagnosticados mediante cribado tiene una traducción muy pequeña y no significativa en la incidencia de los eventos cardiovasculares.


Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.