¿Estatinas para todos en diabetes?

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Esta es una cuestión incómoda, pero que no podemos eludir en la consulta: ¿realmente benefician las estatinas a todos los pacientes con DM2, incluso a aquellos pacientes con bajo riesgo cardiovascular a 10 años? Y, más aún, ¿hasta qué punto debemos guiarnos por umbrales rígidos como la exigencia de reducir los niveles un 10% que a veces parecen más cómodos para las guías que para la vida real?

El estudio que hoy os traemos utiliza una emulación de ensayo clínico (“target trial emulation”) con datos de atención primaria del Reino Unido (base IQVIA-THIN), incluyendo adultos de 25 a 84 años con DM2 sin enfermedad cardiovascular previa. Estratificaron a los pacientes según el riesgo a 10 años calculado con QRISK3: bajo riesgo (<10%), riesgo intermedio (10–19%), alto riesgo (20–29%) y muy alto riesgo (≥30%). Tras emparejamiento por propensity score, analizaron más de 400.000 “person-trials”. El seguimiento medio rondó los 6–7 años. (Sigue leyendo...)

Metaanálisis sobre la relación entre el uso de estatinas y la diabetogénesis ¿Debemos evitarlas?

 

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de muerte en el mundo. Por ello, prevenirla, detectarla precozmente e iniciar el tratamiento más adecuado cuanto antes son acciones imprescindibles, siendo especialmente relevante el papel del médico de familia en la promoción de la salud y la prevención de la enfermedad. El principal objetivo en la prevención de la ECV establecida (arteriopatía coronaria, accidente cerebrovascular -ACV- o arteriopatía periférica) es la reducción de las lipoproteínas aterogénicas, centrándose las guías de práctica clínica (GPC) actuales en el control del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL). 

Las estatinas son los fármacos clásicos utilizados para alcanzar estos objetivos, ya que son seguros y eficaces. Estudios importantes han demostrado que reducen la incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM) y de ACV. No obstante, al considerar los efectos adversos, se observa una relación desfavorable con la diabetes mellitus (DM), basada en un aumento de su incidencia en comparación con placebo. (Sigue leyendo...)

Eficacia del ácido bempedoico en personas con y sin DM2

Comentario de Carlos Hernández Teixidó (@carlos_teixi)

Que el tratamiento de la hipercolesterolemia debe formar parte del tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) es una realidad desde que entendimos que la DM2 es una enfermedad cardiovascular (EVC). Todas las guías de práctica clínica (GPC) posicionan las estatinas como el primer escalón en el tratamiento de la dislipemia (DLP), pero en ocasiones no son toleradas o no se alcanza el objetivo lipídico con ellas. De ahí que entren en juego otros fármacos como la ezetimiba, los inhibidores de la PCSK9 (iPCSK9) o el ácido bempedoico.

El ácido bempedoico, del que hablamos hace unos meses, actúa inhibiendo la ATP-citrato liasa, y consecuentemente la biosíntesis de colesterol, lo que se traduce en el aumento de la expresión de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), incrementando el aclaramiento de LDL-c, y por tanto bajando los niveles sanguíneos. El estudio CLEAR Outcome (Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid) demostró que el ácido bempedoico reducía el riesgo relativo (RR) de los eventos cardiovasculares (EvCV) en prevención primaria hasta un 30% en aquellos pacientes que no toleraban estatinas a las dosis que marcan las GPC. (Sigue leyendo…)

¿Cuáles son los efectos de las estatinas en la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2?

¿Cuáles son los efectos de las estatinas en la mortalidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los pacientes con diabetes mellitus (DM) presentan tasas de mortalidad mayores al resto de la población. Por ello cualquier aspecto que ayude a reducir los riesgos de mortalidad siempre es bienvenido. Está demostrado que las estatinas juegan un papel fundamental en la prevención de la mortalidad. Por este motivo, en este blog dedicado a la DM, con frecuencia hablamos sobre las estatinas.

En el estudio que hoy comentamos  se buscó examinar el impacto de las estatinas en la reducción de la mortalidad por cualquier causa(MCC) en individuos con DM2. 

Esta investigación exploró las posibles correlaciones entre la dosis, el tipo de estatina y la intensidad de uso con los resultados de MCC observados. 

El uso de estatinas se determinó como un uso frecuente durante un mínimo de un mes tras el diagnóstico de DM2 definido como dosis diarias por año (DD-año).

Durante el periodo de estudio, que abarca de 2008 a 2020, un total de 849 787 pacientes fueron diagnosticados de DM2. La edad media en el momento del diagnóstico fue de 56,92 años para los usuarios de estatinas y de 56,85 años para los no usuarios de estatinas. 

La atorvastatina fue la estatina prescrita con más frecuencia (35,88%), seguida de la simvastatina (19,89%) y la rosuvastatina (19,55%). 

Un total de 118.765 (27,79%) individuos que no utilizaban estatinas y 50.804 (12,03%) que si las usaban murieron durante el periodo de estudio.
El Hazard Ratio ajustado (HRa) para la MCC fue de 0,32 (IC 95%: 0,31-0,33), lo que indica que los usuarios de estatinas tenían tasas de mortalidad más bajas que los no usuarios. Respecto a los diferentes tipos de estatinas, todas demostraron una reducción significativa de MCC.
El efecto protector fue mayor con  pitavastatina, seguida de rosuvastatina, pravastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina y, por último, lovastatina, con un HR (IC 95%) de 0,06 (0,04-0,09), 0,28 (0,27-0,29), 0,29 (0,28-0,31), 0,31 (0,30-0,32), 0,31 (0,30-0,32), 0,36 (0,35-0,38) y 0,48 (0,47-0,50), respectivamente. 

En cuanto a la intensidad de uso de estatinas, la dosis óptima de estatinas fue de 0,86 DD-año.
 Los efectos protectores sobre la mortalidad y las relaciones dosis-respuesta mostraron relaciones dosis-respuesta en forma de U, lo que significa que una mayor DD-año no siempre se asocia  a un menor riesgo de mortalidad.

En conclusión: en pacientes diagnosticados de DM2, la utilización constante de estatinas (28 dosis diarias acumuladas al año) demostró tener un efecto beneficioso sobre la MCC. 

Además, el riesgo de MCC disminuía a medida que aumentaba la dosis diaria acumulativa por año de estatina.

Este es el primer estudio que aporta pruebas realizadas en vida real de que el uso persistente de estatinas, en particular dosis acumuladas por año, se asocia a una reducción de la MCC en pacientes con DM2. 

Varios grupos de fármacos antidiabéticos han demostrado reducciones de mortalidad en el paciente con DM2, pero no podemos olvidar que también estamos obligados a abordar el exceso de mortalidad que otros factores de riesgo aportan a estos pacientes. Debemos tratar la dislipemia en la DM2, y tenemos herramientas para ello.

Yu JM, Chen WM, Chen M, Shia BC, Wu SY. Effects of Statin Dose, Class, and Use Intensity on All-Cause Mortality in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Mar 29;16(4):507. doi: 10.3390/ph16040507. PMID: 37111264; PMCID: PMC10144141. 

 

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Tratamiento individualizado en la intolerancia a las estatinas. La clave del éxito.

Fátima Victoria Villafañe Sanz @FatimaVillaf

Las estatinas, a pesar de ser un grupo de fármacos fácilmente disponibles, baratos, seguros y efectivos utilizados para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en prevención primaria y secundaria y para disminuir el riesgo residual, están infrautilizadas, situación que los autores del artículo consideran una pena. La mala adherencia a estos medicamentos puede alcanzar, a los 2 años de iniciar el tratamiento, el 60% y su retirada se ha visto asociada a un aumento significativo de ECV. Entre las causas del cese de uso de estatinas destaca la mala prensa de estos fármacos entre los documentos científicos y las redes sociales, fomentando la percepción de que sus EA son limitantes.

Teniendo en cuenta lo comentado, actualmente se aconseja un manejo individualizado centrado especialmente, en el control de las lipoproteínas unidas al colesterol de baja densidad (LDL-c).
Se buscará alcanzar la cifra más baja propuesta en el menor tiempo posible utilizando el fármaco más apropiado, en definitiva, se apuesta por conseguir un LDL-c “cuanto más bajo mejor, cuanto antes mejor y durante el mayor tiempo posible”. Para lograr estos objetivos existe un considerable número de hipolipemiantes entre los que se encuentran las estatinas, pero no debemos mantener el foco solo en este grupo, pues disponemos de otros (fibratos, ácido bempedoico, inhibidores del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 -PCSK9-, inclisirán, productos con enzima Q-10, fitoesteroles, ácidos grasos omega-3, etc...) también eficaces y seguros.
De cualquier manera ,no debemos olvidar de que para alcanzar el éxito será inexcusable que el sujeto cumpla adecuadamente el tratamiento; es decir, que la adherencia terapéutica sea la deseada. De hecho, aunque el fármaco prescrito sea el mejor del mercado y, en definitiva, el que más baja las cifras de la lipoproteína mencionada, si la persona no lo toma, el riesgo cardio-vascular (RCV) persistirá. Por tanto, no debemos centrar nuestra atención en un único hipolipemiante e independientemente del prescrito, aseguraremos la adherencia terapéutica.

En esta línea, hablando del hipolipemiante más conocido, las estatinas, nos encontraremos con cuatro situaciones en función de los EA que puedan relacionarse con estos fármacos en los sujetos que la utilizan. En primer lugar, puede que el EA no guarde ninguna relación con el fármaco. Por ejemplo, la persona sufre una lesión musculoesquelética como una fractura o un traumatismo y asocia las algias al fármaco. Otra posibilidad es que el fármaco no esté generando ninguna causa orgánica pero que los síntomas se deban exclusivamente a las expectativas preconcebidas de la persona a que va a ocurrir. Es lo que se conoce como efecto nocebo.
La segunda posibilidad es que el EA se asocie a una situación reversible. Un ejemplo, una comorbilidad o interacción medicamentosa.
En tercer lugar hacemos referencia a lo que se conoce como intolerancia parcial a estatinas. Lo que ocurre en este caso es que el individuo desarrolla EA a ciertas estatinas o a dosis elevadas de las mismas.
Finalmente, la cuarta situación es la intolerancia completa a estatinas. En este caso, el paciente no tolera ninguna de estas moléculas independientemente de la dosis. Se incluiría también, en este grupo, a aquellas personas que aun no habiendo desarrollado EAs con estatinas, las rechazan.

Las posibles soluciones que podemos poner en marcha son: en los escenarios 1 y 2 son abordar las causas reversibles del EA. En el tercer escenario se podría poner en marcha un tratamiento combinado utilizando la dosis máxima tolerada de la estatina en cuestión asociada a un fármaco hipolipemiante con diferente mecanismo de acción. Un ejemplo, para alcanzar reducciones de LDL-c del 50-60% podremos utilizar o bien a) atorvastatina 40-80mg en monoterapia, o b) una combinación de atorvastatina 10-20mg con ezetimiba de 10mg. Si se precisaran reducciones mayores (entre un 60-80%), se podría potenciar el tratamiento asociando ácido bempedoico 180mg diarios. Finalmente, en el escenario 4, la solución sería poner en marcha un esquema terapéutico sin estatinas.
La combinación de ácido bempedoico 180mg y ezetimiba 10mg (disponible en un solo comprimido), podría alcanzar una reducción de LDL-c de un 40%.
Otras opciones poco disponibles en Atención Primaria (AP) pero al alcance de otros médicos que realizan la atención en centros hospitalarios son los PCSK9 entre los que destacan alirocumab y evolocumab, y el ácido ribonucleico (ARN) de interferencia anti-PCSK9 como inclisirán, los cuales, por sí solos permitirían reducciones de un 50-60% de LDL-c.

Para que el todo el proceso terapéutico sea individualizado, las recomendaciones del Panel Internacional de Expertos en Lípidos (ILEP) exponen que es esencial establecer un enfoque centrado en el paciente, asegurar buena relación con él, escucharle, poner en práctica actividades educativas haciendo del mismo modo énfasis en las medidas no farmacológicas como cambios en la dieta, realización de ejercicio físico y otros estilos de vida como abandono del hábito tabáquico. Aconsejan abordar las causas reversibles de la intolerancia a estatinas para evitar que el sujeto conjeture sobre sus síntomas y el tratamiento farmacológico.

En definitiva, se considera que la atención individualizada y centrada en el paciente es esencial para asegurar que el abordaje del RCV sea lo más adecuado posible. Tras explicar al paciente la necesidad de realizar un tratamiento farmacológico para disminuir el riesgo de enfermedad CV establecida mediante la optimización de las cifras de LDLc es imprescindible acordar el manejo, el objetivo que se desea alcanzar y seleccionar, entre las dos partes, el fármaco a utilizar. Si lo hacemos así es muy posible que alcancemos el éxito y que la mayoría de las personas se mantengan dentro de los objetivos previstos.

Maciej Banach, Christopher P Cannon, Francesco Paneni, Peter E Penson; endorsed by the International Lipid Expert Panel (ILEP).  Individualized therapy in statin intolerance: the key to success. Eur Heart J . 2023 Feb 14;44(7):544-546. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac556

Tratamiento hipolipemiante en ancianos y el riesgo cardiovascular

Tratamiento hipolipemiante en ancianos y el riesgo cardiovascular

Hoy traemos aquí una revisión sobre el tratamiento hipolipemiante en las personas mayores; un tema en continua discusión. En discusión, habida cuenta la falta de evidencias por la falta de cohortes que permitan aplicar tablas de riesgo cardiovascular (RCV) válidas, como por la eficiencia (coste-efectividad) y seguridad de la aplicación de dichas medidas farmacológicas. El tema es pertinente pues la esperanza de vida está haciendo que en la actualidad el 15% de la población en EEUU (parecido en nuestro país) tiene más de 65 años que llegará a los 22% en el 2050 y la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa) sigue y probablemente seguirá siendo la principal causa de muerte.
Mucho de lo expresado en este documento tiene que ver con las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica (GPC) del American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) del 2018 para el manejo de colesterol sanguíneo aunque razonado y actualizado por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que lo fundamentan.

Hay que recordar que no hace mucho ya comentamos que según la US Preventive Services Task Force (USPSTF) las evidencias son aún hoy insuficientes para determinar el balance de beneficios y daños de la utilización de las estatinas en la prevención de eventos cardiovasculares (EvCV) y en la mortalidad por cualquier causa (MCC) en adultos de 76 años o más sin historia previa de ECVa. En realidad ya existen tablas de RCV entre 20 y 79 años pues ya existen algunas cohortes al respecto que permiten hacer ecuaciones de RCV, pero no a partir de los 79 años; pues faltan.

Si que es cierto que el principal condicionante del RCV, como no podría ser de otra forma, es la edad, de modo que la crítica que se les hace es que dentro de estas haya muchos ancianos sanos con pocos FRCV que puedan falsear o complicar el cálculo del RCV, máxime cuando a esta edad otros factores se añaden a la esperanza de vida (fragilidad, comorbilidad no CV...). Esta incertidumbre en el RCV  hace que  la prescripción de estatinas a partir de los 75 años sea menor de la que probablemente correspondiera (comentan en el texto).

En este sentido la GPC del 2018 ACC/AHA valora como una recomendación IIb en personas entre 76-80 años medir el calcio coronario (CC) para excluir del tratamiento estatínico a aquellos con una puntuación de 0 en este parámetro. Otros autores (Mortensen et al) incluyen a la placa carotídea en esta valoración (BioImage Study).

A su vez se han propuesto (Saeed et al) añadir biomarcadores para calcular el RCV en estas edades, como las N-terminal pro-hormone B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), high-sensitivity cardiac troponin T (hs-cTnT), y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, en la predicción enfermedad coronaria (ECC), del accidente vásculocerebral (AVC) y en la  insuficiencia cardíaca (IC) durante un período de 4 años. Las lipoproteínas por su parte, como la hipertrigliceridemia también se han propuesto introducir para la evaluación de este riesgo, al relacionárselas en el  ECC (EPICNorfolk study) con el RCV y que de alguna manera modifican (reducen el valor) el cálculo de la low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) ( en la ecuación de Friedewald )..

Otro aspecto de los ancianos mayores de 75 años es la alta prevalencia (3%) de estenosis aórtica que empeora el pronóstico al condicionar una disfunción ventricular izquierda.
En este documento, que recomiendo encarecidamente su lectura, se analizan todos los fármacos hipolipemiantes que se pueden o deberían usar en estas personas, así desde los inhibidores de las 

HMG-CoA reductasa (estatinas), en la actualidad las menos costosas y mejor toleradas (sorprenden ambas afirmaciones, pero en la actualidad es así), los inhibidores de la absorción del colesterol (ezetimibe), los inhibidores del proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) (evolocumab,  alirocumab), y el  etil icosapent. Y otra medicación más reciente en la reducción de la LDL-c como el ácido  bempedoic, el incliseran, y el evinacumab. Todas ellas con una revisión pormenorizada. 

Otros hipolipemiantes como los secuestradores de los ácidos biliares, la niacina, y los fibratos tienen escasas evidencias en el tratamiento del RCV a estas edades.

Una revisión muy recomendable.

Lauren J. Hassen, Steven R. Scarfone and MichaelWesley Milks *Lipid-Targeted Atherosclerotic Risk Reduction in Older Adults: A Review. Geriatrics (Basel) . 2022 Mar 25;7(2):38. doi: 10.3390/geriatrics7020038. PMID: 35447841 PMCID: PMC9028818  DOI: 10.3390/geriatrics7020038  

US Preventive Services Task Force. Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement  August 23/30, 2022. JAMA. 2022;328(8):746-753. doi:10.1001/jama.2022.13044

Últimas recomendaciones de la USPSTF en la utilización de estatinas en prevención primaria

Últimas recomendaciones de la USPSTF  en la utilización de estatinas en prevención primaria 

En enero del 2017 presentamos las recomendaciones de la United States Preventive Services Task Force (USPSTF) del 2016 en la utilización de estatinas en prevención primaria cardiovascular (CV), ahora se acaban de publicar (on line el 23 de agosto) una nueva actualización de las mismas, aunque con muy pequeños cambios.

En este caso las recomendaciones provienen del análisis de 23 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y tres estudios observacionales en la comparación de las estatinas con el placebo o la no ingesta de estatinas. 

Como señalamos desde hace tres décadas las estatinas serían los fármacos más importantes en la prevención de la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa) pues han demostrado sobradamente que reducen el riesgo cardiovascular (RCV) y la mortalidad cardiovascular (MCV) debido a su acción potente sobre los lípidos sanguíneos al tiempo de poseer unas  acciones antiinflamatorias y de estabilización de la placa arteriosclerótica. 

Existen, por tanto,  pocas dudas sobre sus acciones, beneficios y efectos secundarios; sin embargo aún hoy se discrepa sobre  su efectividad en la prevención del RCV en pacientes sin eventos cardiovasculares (EvCV) previos (prevención primaria). En ésta las recomendaciones difieren según en las Guías de Práctica Clínica (GPC) a partir de qué nivel de RCV (calculado por tablas de RCV), a que población (con diabetes –DM-, enfermedad renal crónica –ERC), en que intervalo de edad prescribirlas y según las características de estos fármacos en base a su potencia (fármaco específico y la dosis). 

Y es que en la actualidad la ECVa sigue siendo la causa principal de morbimortalidad en la mayoría de países occidentales, representando una de cada 4 defunciones y la enfermedad coronaria (ECC) la principal dentro de las ECVa representando el 43% de las muertes debidas a ECVa.
De ahí que la USPSTF tenga claro que existan evidencias de que la utilización de las estatinas en la prevención de los EvCV y de la mortalidad por cualquier causa (MCC) en los adultos entre 40-75 años sin historia de ECVa que poseen al menos un RCV (sea dislipemia, DM, hipertensión arterial –HTA- o hábito tabáquico) y un RCV a los 10 años de al menos un 10%, lo que generarían al menos un beneficio neto moderado. (recomendación B)

Es decir las recomendaciones se aplicarían en adultos mayores de 40 años sin historia de ECVa y sin síntomas o signos sugestivos de ECVa.
Y para tomar esta decisión   se utilizaría en este caso la ecuación de cohortes americana de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) a los 10 años, que ha sido testada y validada únicamente en poblaciones americanas. 
Esta tabla de riesgo está separada en ecuaciones según sexo, raza negra o no, y en ella influirían factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la edad, niveles de colesterol, presión arterial sistólica (PAS), el tratamiento antihipertensivo, la presencia de DM, el hábito tabáquico; al tiempo que focalizaría su predicción en EvCV del tipo infarto agudo de miocardio (IAM), muerte por ECC, accidente vásculo cerebral (AVC) isquémico y muerte por AVC.
La edad en la tabla de riesgo de la ACC/AHA es determinante pues es el FRCV más potente a los 10 años a la hora de determinar el riesgo de un EvCV. Un riesgo que aumenta con la edad.

En el caso los adultos entre 40-75 años sin historia de ECVa que poseyeran al menos un RCV (sea dislipemia, DM, hipertensión arterial –HTA- o hábito tabáquico) y un RCV a los 10 años de un 7,5% o inferior al 10%, el beneficio neto en la prevención de la EvCV y de MCC sería pequeño (recomendación C).

En estos casos la decisión de la iniciación del tratamiento estatínico dependería de la decisión individual del paciente teniendo en cuenta la obligación de tomar un medicamento diariamente y éste les genere un beneficio pequeño en la prevención de la ECVa.
Por otro lado,  la USPSTF apunta que las evidencias son aún hoy insuficientes para determinar el balance de beneficios y daños de la utilización de las estatinas en la prevención de EvCV y de la MCC en adultos de 76 años o más sin historia previa de ECVa.

Recalcan que estas recomendaciones no se aplicarían en adultos con low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) mayores de 190 mg/dl o con hipercolesteronemia familiar, pues sería una población de alto RCV y las recomendaciones corresponderían a otro tipo de Guías de Práctica Clínica (GPC).

Según esto el USPSTF se reafirma en el análisis de la evidencia que hizo en el 2016 (consultar post) manteniendo sus recomendaciones en  la utilización de estatinas de baja o moderada intensidad en la prevención de los ECV y la MCC y MCV en personas adultas sin historia de ECV cuando se cumplan estos criterios:
1.-Cuando la edad se encuentre entre 40-75 años
2.- Tengan uno o más FRCV (dislipemia, DM2, HTA o hábito tabáquico)
3.- Un RCV de ECV según la tabla de la ACC/AHA a los 10 años igual o superior al 10% (recomendación B)

Con un RCV inferior al 10% de ECV dado que el cálculo predictivo en buena medida es incierto el beneficio es más pequeño. Así entre el 7,5-10% de RCV la recomendación sería “C”.  En cuanto a los  mayores de 75 años la USPSTF concluye que faltan evidencias sobre los beneficios o daños de iniciar las estatinas en la prevención primaria de ECV o en MCV.

US Preventive Services Task Force. Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. US Preventive Services Task Force Recommendation Statement  August 23/30, 2022. JAMA. 2022;328(8):746-753. doi:10.1001/jama.2022.13044

Steve Stiles. 'Conservative' USPSTF Primary Prevention Statin Guidance Finalized. News- Medscape Medical News- August 24, 2022

Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):2008-2024. doi: 10.1001/jama.2015.15629.

US Preventive Services Task Force, Bibbins-Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, Davidson KW, Epling JW Jr, García FA, Gillman MW, Kemper AR, Krist AH, Kurth AE, Landefeld CS, LeFevre ML, Mangione CM, Phillips WR, Owens DK, Phipps MG, Pignone MP.  Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):1997-2007. doi: 10.1001/jama.2016.15450.

Se confirma que el ezetimibe es un fármaco seguro

Se confirma que el ezetimibe es un fármaco seguro

En las distintas Guías de Práctica Clínica (GPC) cuando se aborda el tema del riesgo cardiovascular (RCV) se recomienda añadir a las estatinas el ezetimibe si no se consigue el objetivo fijado por éstas. Sería un fármaco, que aún pudiéndose recetar en solitario, habitualmente es coadyuvante de las estatinas, habida cuenta que su potencia en descenso de la lipoproteína de baja densidad asociada al colesterol (LDL-c) y en eventos cardiovasculares (EvCV) es limitada. 

Su acción se circunscribe al colesterol exógeno, el ingerido al inhibir la absorción intestinal de este en el tubo digestivo, inhibiendo la proteína transportadora NPC1L1 que se encuentra en las microvellosidades intestinales y reduciendo la secreción del colesterol biliar consiguiendo, según leemos, una reducción del LDL-c de un 20%. 

Como vimos el estudio IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) mostró como el ezetimibe en combinación con la simvastatina, fue capaz de  reducir la LDL-c  un 16 mg/dl frente a placebo+simvastatina  que se tradujo en una reducción absoluta del 2% (6,4% de reducción relativa, p 0,016) en el objetivo primario compuesto por muerte CV (MCV), evento coronario mayor o accidente cerebrovascular (ACV) en un seguimiento de 6 años de pacientes que habían sufrido un síndrome coronario agudo (SCA).

En el caso del subgrupo de pacientes con diabetes (DM) como vimos, la reducción de eventos en el objetivo primario en la tabla de Kaplan-Meier a los 7 años fue de un 5,5%, o un hazard ratio (HR) del 0,85% (IC 95% 0,78-0,84), cuando la diferencia absoluta en pacientes sin DM solo fue el 0,7%, HR 0,98 (IC 95% 0,91-1,04, p 0,02). En este sentido, la reducción relativa mayor en pacientes con DM se produjo en el IAM (24%) y en el AVC isquémico (39%). O sea, eran buenos resultados.
En comparación con aquellos sin DM las reducciones relativas  en el objetivo primario fueron del 15% en los pacientes con DM y del 2% sin esta condición (p 0,023).
En este estudio, no se destacaron problemas de seguridad destacables de la sustancia frente al grupo placebo + estatina.

En general las GPC admiten que el ezetimibe reduce los EvCV con escasos problemas de seguridad. Sería un fármaco de 2º linea añadido a las estatinas cuando los objetivos LDL-c no se alcanzan con la estatina sola o ésta no se tolera.
Aunque el ezetimibe es bien tolerado existe la preocupación sobre sus efectos en el riesgo de cáncer, enfermedad neurocognitiva, fracturas, eventos gastrointestinales, mialgias, o la aparición de DM2. De ahí que se haya realizado esta revisión sistemática por pares con metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales con los que evaluar la seguridad de la molécula.

Una revisión con metaanálisis según las directrices de Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (known as PRISMA) y Meta-analysis of Observational Studies  in Epidemiology (known as MOOSE). Se eligieron estudios que compararan el ezetimibe con el placebo o con otros hipolipemiantes en personas que precisaran estos fármacos para el control de su dislipemia y todos ellos con una duración de al menos de 6 meses (o 24 semanas).

Se introdujeron en el análisis 48 ensayos clínicos aleatorizados con 28.444 individuos (seguimiento medio de 34 semanas, rango 24-312 semanas) y 4 estudios observacionales con 1.667 individuos (media de seguimiento 282 semanas, rango 72-400 semanas).

El metaanálisis de los ECA mostraron con un nivel de certeza entre moderada y alta de que el ezetimibe no se asoció con cáncer (riesgo relativo, RR 1,01 (IC 95% 0,92 a 1,11), fracturas RR 0,90 (IC 95%  0,74 – 1,10), interrupción por efectos adversos tipo mialgias.. RR 0,87 (IC 95% 0,74 – 1,03), interrupción por efectos gastrointestinales (GI) RR 0,82 (IC 95% 0,51-1,33), eventos neurocognitivos RR 1,48 (IC 95% 0,58 -3,81), o nuevos casos de DM2  RR 0,88 (IC 95% 0,61- 1,28).

El análisis de los estudios observacionales mostró que los resultados encontrados eran consistentes.
Queda claro, pues, que no existen diferencias en efectos adversos secundarios al ezetimibe cuando se le compara con el placebo u otros fármacos hipolipemiantes. La realidad es que al ser una sustancia que no interactúa directamente con el metabolismo lipídico en el hígado o en otros órganos es biológicamente seguro, afirman en la discusión, salvo en los casos que se ingiera muy poca cantidad de colesterol en la dieta, un tema que aún queda en discusión.

A parte de este metaanálisis existen 6 anteriores, uno de ellos (Zhao et al) apuntó un aumento de los eventos neurocognitivos odds ratio (OD) 3,94, y posiblemente esta era la preocupación inicial de la sustancia en  los casos de LDL-c muy bajos, sin embargo, este metaanálisis recientemente publicado lo descarta, tanto en ECA como en estudios observacionales con duraciones superiores a los 7,7 años, aunque el número de eventos neurocognitivos fue muy bajo para dejar una conclusión clara. 

Yang Wang, Shipeng Zhan, Heyue Du, Jing Li, Safi U Khan, Bert Aertgeerts, Gordon Guyatt, et al. Safety of ezetimibe in lipid-lowering treatment: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and cohort studies. BMJMED 2022;0. doi:10.1136/bmjmed-2022-000134

Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, et al ; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10;137(15):1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950. Epub 2017 Dec 20.

Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, Harrington RA, Peterson JL, Sisk CM, et al; IMPROVE-IT Investigators. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J.  2008;156:826–832. doi: 10.1016/j.ahj.2008.07.023.

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Pueden las estatinas influir en la evolución de la diabetes

Un tema que pensaba que había quedado aparcado habida cuenta el efecto desproporcionado de los beneficios de las estatinas frente al riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en aquellos que tienen prescritas las estatinas vuelve a estar entre nosotros.

El macroestudio (por número de pacientes incluídos) "Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin"  (JUPITER) con la rosuvastatina mostró en su día que existía un 9% en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) en las 90.000 personas que tomaban la rosuvastatina. Metanálisis ad hoc como el de Sattar N et al añadiendo a éste otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) no tan numerosos (13 ECA y  91.140 personas) mostró como que había que tratar a 255 pacientes con estatinas  (IC 95% 150–852)  durante cuatro años para detectar un caso de DM2; pero que este riesgo se compensaba por el hecho que en el  mismo período temporal se  evitarían 5,4 muertes por eventos cardiovasculares (EvCV). 

El mecanismo por el que las estatinas incrementarían el riesgo de presentar DM2 se sugirió que tendría que ver con el aumento de la insulinorresistencia al tiempo que  una leve pero progresiva alteración del funcionamiento de las células beta pancreáticas. Todo ello en grado variable según el tipo de estatina. De modo que la simvastatina y la rosuvastatina reducirían la sensibilidad insulínica pero por el contrario la pravastatina la mejoraría.

El tema no es baladí en el paciente con DM2 pues como sabemos los Standards Medical Care (SMC) de la American Diabetes Association (ADA) y otras Guías de Práctica Clínica (GPC) como la American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) recomiendan prescribir estatinas a todo paciente con DM2 en prevención primaria, o sea sin EvCV previos, entre 40-75 años y que tuvieran un ≥ LDL-c (low-density lipoprotein) 70 mg/dl lo que incluye prácticamente a todos los pacientes con esta enfermedad en dicho margen de edad.

Y es que, como hemos adelantado, las estatinas incrementarían, aunque inicialmente poco, la insulinorresistencia, los niveles de HbA1c y la glucosa basa (GB); que incluso en algún estudio observacional las estatinas lo elevarían a  una reducción de hasta un 24% de la sensibilidad a la insulina (INS). Un análisis secundario del JUPITER (Ridker PM et al, 2010) mostró un incremento de 0,3% de la HbA1c  en el grupo de la rosuvastatina frente a un 0,22% del grupo control (p inferior a 0,001), pero no en la GB.

De ahí que tengamos la preocupación de que este incremento de la insulinorresistencia pudiera incrementar en la vida real en personas con DM (no distingue tipos) la progresión de su DM (medido en forma de cambios en las dosis de INS, número de antidiabéticos no insulínicos –ADNI-, complicaciones hiperglucémicas…) tras el inicio del tratamiento estatínico en una cohorte de pacientes del  US Department of Veterans Affairs (VA) americano.

Se trata por tanto de un estudio de una gran cohorte retrospectiva de pacientes de más de 30 años que habían sido diagnosticados de DM durante el período de estudio y se les había prescrito estatinas o  un comparador activo en pacientes cubiertos por el VA entre los años 2003-15. La información clínica, demográfica, de exploración física, de laboratorio y de la medicación se recabó del Veterans Affairs health system. 
La intervención tuvo que ver con la iniciación de la utilización de estatinas o de bloqueadores H2 o de inhibidores de la bomba de protones (IBP) que sería el comparador.

Se midió la progresión de la DM2 según la iniciación de la INS, el incremento del número de ADNI, la incidencia de más de 5 mediciones de glucemia ≥ 200 mg/dl o un nuevo diagnóstico de cetoacidosis o diabetes sin control. 
De los 705.775 pacientes elegidos, se crearon  83.022 parejas (77% sin EvCV previos) apareadas según diseño de propensión (propensity-matched design) según utilizaran estatinas o el comparador activo. La edad media de las parejas seguidas fue de 60,1 (11,6) años, el 94,9% (78.712) fueron varones, y el 68,2% de raza blanca.

La progresión de la DM2 ocurrió en el 55,9% de los pacientes que utilizaban estatinas frente al 48,0% del comparador activo o una tasa aleatoria de riesgo odds ratio (OR) de 1,37 (IC 95% 1,35-1,40; P inferior a 0,001).  El OR fue dependiente de la potencia de la estatina, siendo de 1,8 en estatinas de alta potencia, 1,55 en de media, y de 1,45 las de baja potencia.

Cada componente del objetivo primario fue significativamente más alto entre los tratados con estatinas, así el OR según el incremento del número de ADNI fue de  1,41 (p inferior a 0,001), la frecuencia de nuevos tratamientos con INS OR 1,16 (p inferior a 0,001), episodios de hiperglucemia persistente OR 1,13 (p inferior a 0,001) y de nuevos casos de cetoacidosis o de DM no controlada de OR 1,24; p inferior a 0,001.

El análisis secundario demostró que la relación de dosis/respuesta entre la reducción de la LDL-c y la mayor progresión de la DM2.

Concluyen que  la utilización de las estatinas en la vida real en pacientes con DM se asociaría con una mayor progresión de la misma frente a comparador activo en la iniciación del tratamiento con INS, hiperglucemia significativas, complicaciones hiperglucémicas y en el incremento del número de prescripciones de ADNI. Se ha calculado que el número de personas con DM necesarias expuestas a las estatinas para que un paciente altere la progresión de su DM es de trece, lo que no es baladí.
Por ello, en el ratio de riesgo/beneficio de la utilización de las estatinas en pacientes con DM deberían tenerse en cuenta sus efectos metabólicos.

Ishak A. Mansi; Matthieu Chansard; Ildiko Lingvay; et al. Association of Statin Therapy Initiation With Diabetes Progression.  A Retrospective Matched-Cohort Study.  JAMA Intern Med. Published online October 4, 2021. doi:10.1001/jamainternmed.2021.5714

Cederberg H, Stančáková A, Yaluri N, Modi S, Kuusisto J, Laakso M. Increased risk of diabetes with statin treatment is associated with impaired insulin sensitivity and insulin secretion: a 6 year follow-up study of the METSIM cohort. Diabetologia. 2015 Mar 10. [Epub ahead of print]

Ridker PM, MacFadyen J, Cressman M, Glynn RJ. Efficacy of rosuvastatin among men and women with moderate chronic kidney disease and elevated high-sensitivity C-reactive protein: a secondary analysis from the JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) trial.J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273. doi:10.1016/j.jacc.2010. 01.020

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

A veces hay artículos que nos sorprende sus conclusiones, y lo hacen por que éstas están en contra de las ideas que uno tiene. Unas ideas fundamentadas en evidencias anteriores y recomendaciones hechas a partir de las mismas por las Guías de Práctica Clínica (GPC).

Una de estas ideas afianzadas desde siempre es que el control de la presión arterial (PA), el control de la hipertensión arterial (HTA) reduce el riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) en pacientes sin eventos cardiovasculares (EvCV) previos, es decir en prevención primaria. Y,  2ª idea, que las estatinas serían más efectivas en la prevención de la cardiopatía isquémica, incluso en prevención primaria, que en el AVC, en el que  su uso pudieran dar resultados encontrados.
También que en términos absolutos el número necesario para tratar (NNT) para prevenir un EvCV es siempre mayor en prevención primaria que en secundaria, de modo que en dicha situación los fármacos que se utilicen necesiten demostrar su eficacia y seguridad en amplias poblaciones a la hora de establecer recomendaciones.

El estudio HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation–3) evalúa la reducción de la PA y la utilicación de estatinas, así como su combinación, en la prevención primaria y secundaria de EvCV en 12.705 individuos sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa utilizando fármacos que han demostrado su perfil de seguridad y eficacia en prevención primaria. En éste se utilizó una terapia antihipertensiva junto con estatinas en la reducción de EvCV. Los resultados del HOPE-3 en infarto agudo de miocardio (IAM), AVC y mortalidad CV (MCV) ya han sido publicados previamente.

Según estos publicados en el 2016 el tratamiento con rosuvastatina a dosis de 10 mg por día reduce el riesgo de EvCV frente a placebo de una  manera significativa en población con un riesgo cardiovascular (RCV) intermedio y sin ECV previo. Y la terapia con candesartan a dosis de 16 mg día junto con hidroxiclorotiacida a dosis de 12,5 mg por día no se asociaría a menores tasas de EvCV que placebo en el mismo perfil de individuos.
Esta entrega sería un análisis secundario del mismo predefiniendo los resultados sobre el AVC, según los subtipos de éste, los predictores independiente, efectos sobre subgrupos y las reducciones absolutas del riesgo.

Se trató por tanto de un estudio con diseño factorial 2x2 en 12.705 individuos de 21 países con factores de RCV (FRCV) sin ECV aleatorizados a recibir candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg frente a placebo y rosuvastatina 10 mg diariamente frente a placebo y su efecto sobre los diferentes subtipos de de AVC.
Los pacientes incluidos tenían más de 66 años y el 46% eran mujeres durante un seguimiento de 5,6 años. La  PA basal era de 138/82 mm Hg que fue reducida en 6,0/3,0 mmHg y la LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) de 3,3 mmol/l que se redujo en 0,9 mmol/l tras el tratamiento.

En dicho período temporal se produjeron 169 AVC, de los cuales 117 fueron isquémicos, 29 hemorrágicos, y 23 sin determinar.
Lo que sorprendió es que la reducción de la PA no se tradujo de manera significativa en una reducción del AVC, tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio -HR-)  0,80 (IC 95% 0,59–1,08), el AVC isquémico HR 0,80 (IC 95% 0,55–1,15), el AVC hemorrágico HR, 0,71 (IC 95% 0,34–1,48) o aquellos AVC de origen indeterminado HR 0,92 (IC 95% 0,41–2,08). 

La rosuvastatina por su parte, redujo de manera significativa el AVC HR 0,70 (IC 95% 0,52–0,95), el AVC isquémico HR 0,53 (IC 95%  0,37–0,78), pero no afectó de manera significativa al AVC hemorrágico (lo que es una buena noticia) HR 1,22 (IC 95% 0,59–2,54) ni a los AVC de origen indeterminado HR 1,29 (IC 95% 0,57–2,95).

Sin embargo, lo verdaderamente novedoso es que la combinación de ambas intervenciones frente al placebo redujo de manera sustancial y significativa el AVC HR 0,56 (IC 95% 0,36–0,87) y los AVC isquémicos HR 0,41 (IC 95% 0,23–0,72).

Concluyen que en individuos con un RCV intermedio sin EvCV previos o ECV la rosuvastatina a dosis de 10 mg día reduce significativamente el AVC hasta en un 30%. Ahora bien, la combinación de esta con un tratamiento antihipertensivo compuesto por candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg es capaz de reducir el riesgo de AVC isquémico por encima del 44%. 

En números absolutos se necesitarían tratar con esta combinación a 108 personas con un RCV intermedio durante 5,6 años para evitar un caso de AVC.

En contexto, un metaanálisis al respecto, como el de Mihaylova B  et al  sobre 27 estudios con estatinas (135.000) incluyendo individuos con ECV (prevención secundaria)  y aquellos sin ECV (primaria) demostró como por cada 1 mmol/l de reducción del LDL-c el riesgo de AVC se reducía un 21% (IC 95% 0,77–0,81), en el HOPE-3 por cada reducción de 0,9 mmol/l con rosuvastatina se reducía el riesgo de AVC en un 30%, y sin efectos sobre los AVC hemorrágicos.

Artículo accesible libremente desde medscape.

Jackie Bosch, Eva M Lonn, Gilles R Dagenais, Peggy Gao, Patricio Lopez-Jaramillo, Jun Zhu, et al Antihypertensives and Statin Therapy for Primary Stroke Prevention: A Secondary Analysis of the HOPE-3 Trial. Stroke . 2021 Aug;52(8):2494-2501. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030790. Epub 2021 May 14. PMID: 33985364 DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030790

Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, Diaz R, Xavier D, Sliwa K, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2009–2020. doi: 10.1056/NEJMoa1600175

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P, López-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1600176

Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2032–2043. doi: 10.1056/NEJMoa1600177

Lonn E, Bosch J, Pogue J, Avezum A, Chazova I, Dans A, Diaz R, Fodor GJ, Held C, Jansky P, et al; HOPE-3 Investigators. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants' baseline characteristics. Can J Cardiol. 2016;32:311–318. doi: 10.1016/j.cjca.2015.07.001

Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

COVID-19: factores asociados al pronóstico en el paciente con diabetes ingresado por la COVID-19

En diversas ocasiones hemos hablado  por infección por la “severe acute respiratory syndrome coronavirus-2” [SARS-CoV-2] (en adelante la COVID-19) en pacientes con diabetes mellitus (DM), habida cuenta que ésta es un factor de riesgo de contagio, gravedad y de fallecimiento. Otras infecciones víricas también se ha demostrado que aumenta estos riesgos, como la gripe 2009 (H1N1) y otros coronavirus como el Middle East Respiratory Syndrome-Related Coronavirus (MERS-CoV). Sería por tanto una comorbilidad asociada a la infección por la COVID-19 que causa el 20% de los fallecimientos en los pacientes con DM ingresados por esta infección en EEUU, según se señaló en la última reunión de la ADA (American Diabetes Association) de la que dimos cuenta.

La realidad es que la DM empeora el pronóstico del paciente con DM ingresado teniendo éste una prevalencia de  hasta 2-3 veces más de ingreso en las unidades de cuidados intensivos (UCI) en comparación con otras patología, y teniendo mayor mortalidad.

Para estudiar este tema comentamos el estudio CORONADO (Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes) del que hemos hablado en otras ocasiones. En base a los datos de 1.317 personas con DM ingresadas en una publicación anterior Cariou B et al mostraron como los malos resultados entro los primeros 7 días del ingreso se asociaron de forma independiente con el índice de masa corporal, las complicaciones de  la DM, del síndrome de apnea obstructiva nocturna, u otras características biológicas.  

El estudio que comentamos se refiere a una  muestra mayor y con mayor duración del estudio; los resultados completos del estudio CORONADO,  un estudio francés multicéntrico que evaluó las características clínicas y biológicas asociadas con la gravedad y mortalidad de pacientes ingresados por la COVID-19 pero con DM; especialmente focalizado en las características de los pacientes dados de alta fuera para su domicilio u otros establecimientos para tratamientos a largo plazo a partir del día 28.  

Los pacientes fueron ingresados entre el 10 de marzo y 10 de abril del 2020 y evaluados en el alta el día 28 o en el fallecimiento.

En esta entrega se analizaron a 2.796 pacientes (63,7% varones, con edad media de 69,7 ± 13,2) y un indice de masa corpoal IMC (percentil entre el 25-75) de 28,4 (25,0–32,4) kg/m2, reclutados de 68 centros durante 28 días del ingreso. En cuanto a las complicaciones de los pacientes, las  microvasculares se destacaron en el 44,2%  y las macrovasculares 38,6%.
Dentro de los 28 días a 1.404 de les dio de alta del hospital  (50,2%; IC 95% 48,3 a 52,1%) siendo la duración media de 9 (5-14) días mientras 577 individuos fallecieron (20,6%, IC 95% 19,2-22,2%).

El modelo multivariante aplicado mostró que ser más joven, tener de tratamiento la metformina (MET) y una duración mayor de los síntomas al ingreso se asociaban positivamente con el alta hospitalaria.

La historia de complicaciones microvasculares, la presencia de terapia anticoagulante rutinaria, la disnea al ingreso, tener la aspartato aminotransferasa (GOT), leucocitosis o niveles de proteína C reactiva (PCR) elevadas redujeron la posibilidad del alta hospitalaria. Sin embargo, el IMC, la HbA1c y otras comorbilidades no se asociaron con estos resultados.

La tasa de mortalidad fue del 11,2% a los 7 días que alcanzó el 20,6% a nivel global a los 28. Que contrasta con otros estudios EEUU en la ciudad de Nueva York (1.126 pacientes) cuya tasa de mortalidad alcanzó el 33,1%, y que achacan a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) y renal (ERC) de esta serie.

El estudio CORONADO sería, según los autores, el primer estudio que describe las características fenotípicas y los factores pronósticos de pacientes con DM ingresados por la infección de la COVID-19 a los 28 días.

Como aspecto destacable el control glucémico previo al ingreso, la HbA1c no tuvo impacto en el pronóstico de muerte o el alta hospitalaria del paciente con COVID-19; sin embargo, el nivel de glucemia plasmática al ingreso fue un fuerte predictor de muerte y de una baja posibilidad de alta hospitalaria. Por otra parte, la MET estuvo asociada con resultados favorables, como menor riesgo de muertes y mayor posibilidad de alta en los 28 días estudiados; y no así en cambio las estatinas o la terapia anticoagulante, que sorprendentemente fueron en sentido contrario. 

Con todo, cabría resaltar como factor limitante los tratamientos concomitantes para la COVID-19, sean corticosteroides, inmunoterapia o antivirales que pudieron influir en el pronóstico durante la hospitalización.

Matthieu Wargny, Louis Potier, Pierre Gourdy, Matthieu Pichelin, Coralie Amadou, Pierre-Yves Benhamou, et al. Predictors of hospital discharge and mortality in patients with diabetes and COVID-19: updated results from the nationwide CORONADO study. Diabetologia . 2021 Apr;64(4):778-794. doi: 10.1007/s00125-020-05351-w. Epub 2021 Feb 17. 

Cariou B, Hadjadj S, Wargny M et al (2020) Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study. Diabetologia . 2020 Aug;63(8):1500-1515. doi: 10.1007/s00125-020-05180-x. Epub 2020 May 29. 

Kamlesh Khunti, Peter Knighton, Francesco Zaccardi, Chirag Bakhai, Emma Barron, Naomi Holman, Partha Kar, Claire Meace, Naveed Sattar  et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study in England. The Lancet Diabetes & Endocrinology Published: March 30, 2021 . DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Andrew Crouse, Tiffany Grimes, Peng Li, Matthew Might, Fernando Ovalle, Anath Shalev METFORMIN USE IS ASSOCIATED WITH REDUCED MORTALITY IN A DIVERSE POPULATION WITH COVID-19 AND DIABETES. medRxiv . 2020 Jul 31;2020.07.29.20164020. doi: 10.1101/2020.07.29.20164020. Preprint

COVID-19: El “gozo en un pozo”, las estatinas no mejoran la mortalidad de los pacientes con diabetes y COVID-19

COVID-19: El “gozo en un pozo”, las estatinas no mejoran la mortalidad de los pacientes con diabetes y COVID-19

Hace escasos días afirmamos que  las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes (DM) y Coronavirus disease 2019 (COVID-19)  a raíz de los resultados de un estudio observacional retrospectivo (Omar Saeed et al) realizado en el Montefiore Medical Centerin del Bronx (Nueva York) sobre pacientes ingresados con  el diagnóstico de infección de COVID-19 entre marzo y mayo del 2020. Los pacientes se diferenciaron entre aquellos que recibieron estatinas y aquellos que no y se determinó la mortalidad de ambos grupos durante dicho período. 

Se utilizaron diversos métodos estadísticos para asegurar los resultados dentro de los cuales se utilizó un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score matching”) y un sistema de ponderamiento de la posibilidad tratamiento inverso (IPTW) con los que evaluar la asociación entre la utilización de estatinas y el fallecimiento durante el período de ingreso.

Se estudiaron a 4.252 pacientes con COVID-19, de éstos 983 tenían DM2 y utilizaban estatinas. Según el sistema de emparejamiento por propensión el hazard ratio (HR) fue de 0,88 (IC 95% 0,83-0,94, p 0,01) y el IPTW de HR 0,88 (IC 95% 0,84-0,92, p inferior a 0,01). Destacando con ello un 12% menor riesgo de muerte en ingreso de los pacientes con DM y COVID-19 de aquellos que utilizaban estatinas frente a los que no, algo que no se demostró en los ingresados con COVID-19 pero sin DM. Tras estos resultados concluimos que para dejar el tema sentado se debería realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA). 

Un día después de publicar este comentario nos dimos cuenta que a la vez que este artículo salió  otro estudio (Cariou et al), en este caso francés y multicéntrico, con resultados completamente distintos. Por lo que quedamos en hacer un análisis y comentario de éste.

Comentamos como la gravedad de la infección por el COVID-19 se relaciona con un estado proinflamatorio con distres respiratorio y fallo multiorgánico que se manifiesta con la elevación de marcadores serológicos de inflamación general del tipo proteína C reactiva, interleuquina -6, ferritina… marcadores que son predictivos de la evolución del proceso.  Las estatinas en este sentido, dado que tienen propiedades antiinflamatorias, pleiotrópicas y antioxidantes, a la vez que actúan sobre la actividad plaquetar, podrían tener un efecto beneficioso en la infección por la COVID-19, si bien es cierto, que comentamos,  que se había demostrado  en modelos animales que incrementarían los receptores de membrana plasmática, los ACE1 (angiotensin-converting enzyme) lo que facilitaría la entrada de la COVID-19 en las células.  

Es en este sentido que el trabajo de Bertrand Cariou et al, en la línea del ya comentado trabajo de Omar Saeed et al, evaluó la asociación entre la utilización rutinaria de estatinas en pacientes con DM2 con infección COVID-19 provenientes del estudio “Coronavirus–Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 and Diabetes Outcomes” (CORONADO).

Como aquel se trata de un estudio observacional en este caso multicéntrico nacional que describe las características fenotípicas y el pronóstico de los pacientes con DM ingresados con la infección con COVID-19 entre el 10 de marzo al 10 de abril de este año en 68  hospitales de Francia.

El objetivo compuesto primario combinó la intubación traqueal con ventilación respiratoria asistida y/o el fallecimiento dentro de los 7 días del ingreso, con un seguimiento adicional de 28 días tras el mismo. 
Solo se introdujeron en análisis aquellos pacientes del estudio CORONADO que tuvieran DM2 con información sobre el uso rutinario de estatinas.

Para minimizar la influencia de factores confusores en el análisis se utilizó, al igual que en el estudio de Omar Saeed et al, un sistema de puntuación mediante emparejamiento por propensión. A su vez aplicó un modelo de regresión logística combinando variables seleccionadas según su relevancia en la práctica clínica y/o relevancia estadística y un IPTW.

De los 2.449 pacientes con DM2 analizados (881 mujeres y 1568 varones, con edad media de 70,9± 12,5 años, 1192 (49%) utilizaban estatinas antes de ser ingresados.
Según el análisis las tasas del objetivo primario fueron parecidas entre aquellos que utilizaban y los que no estatinas, así 29,8% frente a  27,0%, siendo la  p  0,1338, a los 7 días y de 36,2% frente a 33,8%, p  0,2191 a los 28 días de seguimiento tras el ingreso respectivamente, sin alcanzar en ambos casos la significación estadística.

Sin embargo, lo más importante es que las tasas de mortalidad fueron significativamente más altas en el grupo de la utilización de estatinas a los 7 días 12,8 del grupo de estatinas frente al   9,8% de los controles sin ellas,  p  0,02;  y a los 28 días del ingreso 23,9 frente a  18,2% respectivamente p inferior a 0,001 a los 28 días del ingreso.

Tras aplicar la IPTW, las asociaciones estadísticas se mantuvieron en el grupo de las estatinas frente al que no, en los objetivos primarios a los 7 días, odds ratio (OR) 1,38  (IC 95% 1,04–1,83) y en la mortalidad en ambos espacios temporales, a los 7 días OR 1,74  (IC 95% 1,13–2,65) y a los 28 días del ingreso OR 1,46 (IC 95% 1,08–1,95).

Concluyen, al contrario del los resultados de Omar Saeed et al el tratamiento rutinario con estatinas se asociaría con un incremento de  la mortalidad en pacientes con DM2 en pacientes ingresados por COVID-19.

Las diferencias entre los estudios tendrían que ver con el tipo de pacientes ingresados, más graves en el estudio francés (42% de complicaciones CV), señalan.

Un jarro de agua fría sobre unas conclusiones inicialmente esperanzadoras que nos deja sumidos en la duda hasta que un ECA bien diseñado nos las despeje.

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot , Antoine Rimbert , Sandrine Boullu , Cédric Le May , Philippe Moulin , et al CORONADO investigators. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study.  Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

Omar Saeed , Francesco Castagna , Ilir Agalliu , Xiaonan Xue , Snehal R Patel , Yogita Rochlani , et al. Statin Use and In-Hospital Mortality in Diabetics with COVID-19. J Am Heart Assoc . 2020 Oct 23;e018475. doi: 10.1161/JAHA.120.018475. Online ahead of print.

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

La epidemia por el Coronavirus disease 2019 (COVID-19) cuyo acrónimo inicial Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene que ver con la principal complicación  que produce tiene una gran contagiosidad y gravedad entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La gravedad de la enfermedad se relaciona con un estado inflamatorio (tormenta de citoquinas) que se manifiesta con la elevación de marcadores serológicos de inflamación general del tipo proteína C reactiva, interleuquina -6, ferritina…unos marcadores que son predictivos de la gravedad e incluso del riesgo de fallecimiento. En este sentido, está recomendado para los pacientes con DM2 dado su riesgo cardiovascular (RCV) unos fármacos con propiedades antiinflamatorias, pleiotrópicas, antioxidantes, y que reducen la actividad plaquetar como son las estatinas; propiedades que ha sido demostradas en situaciones agudas como en el infarto agudo de miocardio (IAM), lo que a priori podrían tener un efecto beneficioso en la infección por la COVID-19. A su vez, al parecer las estatinas limitan la actividad vírica sobre el endotelio reduciendo la endotelitis.
En sentido contrario, las estatinas incrementarían en modelos animales los receptores de membrana plasmática, los ACE1 (angiotensin-converting enzyme) pudiendo facilitar la entrada de la COVID-19 en las células.  Lo que hace su papel controvertido.

De ahí que el estudio del comportamiento de estos fármacos en los DM2 con COVID-19 es importante , pues  a la vez que tienen más riesgo de infección y evolución adversa con la COVID-19, la utilización de los mismos en estos pacientes está recomendado por las Guías de Práctica Clínica (GPC) y por tanto muy extendido en nuestro medio. Sin embargo, en EEUU, según leemos, aunque existe la recomendación de su prescripción (Standards de la American Diabetes Association) en adultos entre 40-75 años con DM, solo se utilizan entre el 40-50% de los pacientes.

El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de las estatinas estaría asociada con la supervivencia durante la infección por la COVID-19, determinando la asociación de la mortalidad intrahospitalaria con el tratamiento con estos fármacos.

Se trata de un estudio observacional retrospectivo realizado en un solo centro, sobre todos los pacientes ingresados en el Montefiore Medical Centerin del Bronx (Nueva York) con el diagnóstico de infección de COVID-19 entre marzo y mayo del 2020. Todos los pacientes habían sido confirmados en su infección mediante la RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) ad hoc tomada por mediante hisopo nasofaríngeo u orofaríngeo.

Los pacientes fueron distribuidos entre aquellos que recibieron estatinas y aquellos que no durante su hospitalización en el centro sanitario, determinando de ambos grupos la mortalidad durante dicho período. Se calculó mediante un sistema de variables continuas la media con su desviación estándar (DS) y mediana con su rango intercuartil (IQR) 25-75% entre aquellos que utilizaban las estatinas y los que no utilizando el test de Students o el test de suma de rangos de Wilcoxon. En  los datos categóricos se compararon los porcentajes mediante el test de Chicuadrado. Las diferencias entre las incidencias acumuladas de mortalidad se compararon separadamente entre aquellos con DM y los que no utilizando un método de Fine y Gray.

Asi mismo se utilizó un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score matching”) y un sistema de ponderamiento de la posibilidad tratamiento inverso (IPTW) con los que evaluar la asociación entre la utilización de estatinas y el fallecimiento durante el período de ingreso.

Se introdujeron a 4.252 pacientes (un número considerable para un solo hospital) con COVID-19, de éstos 983 tenían DM2 y utilizaban estatinas y 1283 no. Eran algo más viejos que el grupo control (69±11 frente a 67±14 años, p inferior a 0,01) y tenía los marcadores de inflamación más bajos; así la proteína C reactiva fue de 10,2, IQR 4,5-18,4 frente a 12,9, IQR 5,9-21,4 mg/dl del grupo control (p inferior a 0,01)  y una menor mortalidad hospitalaria acumulada (24% frente a  39% del grupo sin estatinas, p inferior a 0,01).

Utilizando el sistema de emparejamiento por propensión el hazard ratio (HR) fue de 0,88 (IC 95% 0,83-0,94, p 0,01) y el IPTW de HR 0,88 (IC 95% 0,84-0,92, p inferior a 0,01). Esto muestra un 12% menor riesgo de muerte en ingreso de los pacientes con DM y COVID-19 de aquellos que utilizaban estatinas frente a los que no.

Sorprendentemente la mortalidad hospitalaria no se diferenció en aquellos con COVID-19 sin DM, siendo del 20% frente a  21%, (p 0,82).

Se concluye que el tratamiento mediante estatinas en pacientes con DM sugeriría que reduce la mortalidad intrahospitalaria, pero no en aquellos sin DM. Con todo, para mantener unas  conclusiones firmes al respecto, se debería realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA)

Estos datos tienen la fuerza de una cohorte importante en un solo hospital y diferenciar entre pacientes con y sin DM, al margen de tratarse de un estudio observacional y retrospectivo. La metodología con emparejamiento por propensión redujo variables confusoras aunque no las eliminó, de modo que la diferencia en las conclusiones entre pacientes con o sin DM reforzarían la fiabilidad de las conclusiones.*

Los marcadores de inflamación, aunque ya más bajos al ingreso, serían congruentes con la mortalidad lo que sería un punto a su favor, además de que la población estudiada eran más vieja y con más comorbilidad (hipertensión arterial –HTA-, enfermedad cardiovascular –ECV- previa…)

Omar Saeed , Francesco Castagna , Ilir Agalliu , Xiaonan Xue , Snehal R Patel , Yogita Rochlani , et al. Statin Use and In-Hospital Mortality in Diabetics with COVID-19. J Am Heart Assoc . 2020 Oct 23;e018475. doi: 10.1161/JAHA.120.018475. Online ahead of print.

* Tras la publicación de este comentario nos hemos percatado que concomitantemente ha salido publicado otro estudio (Cariou et al), en este caso francés y multicéntrico, con resultados completamente distintos.
Por ello, nos vemos obligados a hacer un análisis y comentario de éste esta semana.

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot, Antoine Rimbert, Sandrine Boullu, Cédric Le May, Philippe Moulin. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study. Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

EAS 2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

EAS  2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

En alguna ocasión hemos hablado de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), unos hipolipemiantes recogidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para utilizar en general junto a las estatinas en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (RCV). Son fármacos que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de muy alto RCV en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados. Unos enfermos con dislipemias familiares y  que en muchas ocasiones tiene concomitantemente a la diabetes mellitus (DM). 

Como vimos la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency's (EMA) aprobó el alirocumab y el evolocumab en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
En la historia de esta familia el bococizumab fue suspendido precozmente dado que creó anticuerpos neutralizantes. Un tema que preocupa en este tipo de fármacos.

Ya hablamos del estudio Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) –el 40% de los pacientes tenían DM- con el evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV. Los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con DM de alto RCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
Esta asociación reduce el LDL-c entre un 36-59%. 

En el FOURIER el evolocumab redujo de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2 y no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM ni empeoró la glucemia. Y lo más importante en los paciente con DM2 tuvo una reducción del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares (EvCV) de un 50%, lo que no es baladí, un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 37 en pacientes con DM2. 

Hoy comentamos una comunicación presentada el 5 de octubre en el European Atherosclerosis Society (EAS) 2020  también celebrado on line, sobre una molécula de la que ya se habló el año pasado en este mismo evento, el LIB003; un agente de fusión recombinante con una alta afinidad en la unión con el  PCSK9 y el receptor de las LDL-c con la albumina del suero humano (vida media entre 12-15 días, que permite inyección cada mes). El LIB003 reduce de manera importante las LDL-c durante 52 semanas en pacientes que estaban tomando dosis máximas tolerables de estatinas. 

En el año pasado se presentó un estudo en fase 2 con 81 pacientes aleatorizados a diversas dosis, 150 mg, 300 mg y 350 mg durante 12 semanas y  se comunicó como con 300 mg cada 4 semanas en pacientes con dosis máximas de estatinas reducía el LDL-c en un 77% y los niveles de PCSK9 de 88% frente a placebo. Este ECA en fase 2º a las 12 semanas comparando tres dosis mostró como no existían ventajas con dosis mayores, 350  mg frente a 300 mg  por lo que se eligió esta dosis para utilizarlo en estudios abiertos. 

Se comunicó como el estudio en abierto con 32 pacientes (44% con DM, 31% hipercolesterolemia familiar, 28% con enfermedad cardiovascular -ECV) mostró a las 52 semanas como LIB003 redujo de manera mantenida el LDL-c hasta un 64,1% (IC 95% 72,1% - 57,1%; p inferior a  0,0001) de media que se alcanzó al mes de tratamiento; los niveles de PCSK9 de 83,4% (IC 95% 94,4% - 72,1%; p inferior a 0,0001) y de la apolipoproteína B en un 31,5% (IC 95%  42,3% - 25,8%; p inferior a 0,0001). Hay que apuntar que no todos los pacientes respondieron igual habiendo aquellos con reducciones de las LDL-c de no más del 30% a otros que llegaron al 90%.

Según la Dra Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center de Cincinnati el LIB003  se tolera bien no tiene efectos adversos ni alteraciones bioquímicas  significativos. Se detectó alguna reacción leve en el lugar de la inyección y en dos pacientes anticuerpos neutralizantes para este fármaco. Un tema éste que habrá que valorar a más largo plazo pues puede ser un problema. Otro, al igual que el FOURIER con el evolocumab, será el evaluar si los resultados intermedios se corresponden con una reducción de los EvCV acordes con éstos. 
Lo que si es innegable es que la administración mensual mejorará el cumplimento terapéutico de los pacientes frente a los fármacos orales.

En este momento están en marcha ECA ya en fase 3º con el LIB003 300 mg en un mililitro inyectado cada 4 semanas con los que evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco anti-PCSK9.

European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.

Liam Davenport. Steep, Sustained Lipid Reductions Over Statins With LIB003. Medscape Medical News - EAS 2020 October 09, 2020

Liam Davenport. Novel Anti-PCSK9 Fusion Protein Slashes LDL-C Levels. Medscape Medical News Conference News-EAS 2019. June 03, 2019

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.

Masatsune Ogura. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol . 2018 Jan;71(1):1-7. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.07.002. Epub 2017 Aug 5.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

Las mujeres y los pacientes mayores están infrarepresentados en los estudios de lípidos

Las mujeres y los pacientes mayores están infrarepresentados en los estudios de lípidos


Hoy traemos aquí al blog un tema que lleva coleando mucho tiempo y a partir del que se ha comentado sobre la validez de ciertos tratamientos hipolipemiantes en mujeres, habida cuenta la limitada significación estadística. Y es que tanto las mujeres como los pacientes ancianos suelen estar infrarrepresentados en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que tienen que ver con las terapias hipolipemiantes. Sin embargo, tanto uno como otro colectivo tiene una morbimortalidad cardiovascular (CV) importante.
La generalización de los tratamientos a estos colectivos no tienen en cuenta que tanto las mujeres (hormonas, metabolismo..) como los ancianos (alteraciones en la absorción, metabolismo…) tienen particularidades que influyen de alguna manera en estos tratamientos.
La US Food and Drug Administration (FDA) a instado a instado a tener en cuenta y a notificar en los resultados el sexo y otras variables demográfica de los distintos ECA. De ahí que en los últimos años la industria farmacéutica tenga en cuenta la inclusión de mujeres y de personas mayores en sus ECA.
La terapia hipolipemiante es fundamental para la prevención de la enfermedad CV (ECV), tanto en su vertiente de prevención primaria (solo factores de riesgo CV –FRCV) como secundaria (cuando ya existen). Sin embargo, a pesar de los esfuerzos en los recientes ECA persiste la sospecha de que hay un sesgo en la representación de ambos subgrupos en los ECA dedicados al estudio de los diferentes fármacos hipolipemiantes.
En este sentido, comentamos esta revisión sistemática de ECA entre el 1990 y el 2018 con el objetivo de determinar los patrones de inclusión de la población en dichos estudios, sobre todo de mujeres y personas mayores (mayores de 65 años). Se hizo según las características de los ECA, tendencias temporales de estos grupos demográficos y comparando los resultados de dichos estudios. 
La revisión sistemática se hizo siguiendo los postulados de la Guía de Práctica Clínica PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic and Reviews and Meta-analyses).
Los estudios se extrajeron a partir de bases de los motores de búsqueda MEDLINE/PubMed  y el ClinicalTrials.gov entre enero del 1990  y diciembre del 2018.  Se incluyeron términos como “
lipid, statin, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, ezetimibe,  bile acid sequestrants, fibrates, niacin, diet, omega 3 fatty acids, y LDL-C”. Los ECA seleccionados tuvieron un mínimo de 1000 pacientes y un seguimiento mínimo de un año. Se determinó la tasa de participación en la prevalencia (TPP) para estimar la representación de las mujeres según su representación en el montante de la enfermedad.
Un total de 60 ECA con 485.409 individuos se introdujeron en el análisis; la mediana (rango intercuartil) del número de participantes por ECA fue de 5.264 (1.062-27. 564).  Globalmente la representación de las mujeres fue del 28,5% (IC 95% 24,4-32,4%).  Según las tendencias temporales se percibió un incremento en la inclusión de mujeres en los estudios entre los períodos 1990 al 1994 (19,5%; IC 95% 18,4-20,5%) a entre  2015 a 2018 (33,6%; IC 95% 33,4%-33,8%) (p por tendencia  0,01).
Los factores limitantes en el rechazo de las mujeres fueron ser mujer postmenopáusica o mujer quirúrgicamente estéril (28,3%; IC 95% 18,5-40,7%), embarazo (23,3%; IC 95% 14,4-35,4%) o lactancia (16,6%; IC 95% 9,3-28,1%).
Según la representación de las mujeres según la carga de la patología que presentan los ECA de estudio de hipolipemiantes en diabetes (DM) el TPP fue de 0,74, de 0,27 en la insuficiencia cardíaca (IC), de 0,48  en la enfermedad coronaria estable, y de 0,51 en el síndrome coronario agudo.

Solo 23 ECA  (263 628 individuos) informaron sobre la proporción de pacientes mayores.
Globalmente la representación de pacientes mayores fue del 46,7% (IC 95% 46,5%-46,9%) que se fue incrementando progresivamente desde los períodos de entre 1995 al 1998,  31, 6% (IC 95% 30,8 -32,3%) al período del 46,2%(IC 95% 46,0-46,5%) entre el 2015 y el  2018 (p por tendencia 0,43).
Un total del 53.0% (IC 95% 41,8-65,3%) de los ECA informaron sobre los resultados en relación con el sexo, y solo un 36,6% (IC 95% 25,6- 49,3%) sobre los pacientes mayores. Unos datos que no mejoraron con el tiempo.
Concluyen que según esta revisión sistemática los ECA sobre terapias hipolipemiantes el porcentaje de inclusión de pacientes mujeres o ancianos mejoró con el tiempo, del 19,5 al 33,6% en las mujeres y del 31,6 al 46,2 en los ancianos; sin embargo ambos grupos permanecieron infra representados en los ECA (28,5% en mujeres y 46,7% en ancianos), lo que limita las conclusiones sobre la eficacia y seguridad de dichos fármacos en estos colectivos.
En lo que nos ocupa la prevalencia de ECV con un 24% y del la DM con un 25% de los pacientes mayores de 65 años que se estuvieron representado en los ECA con esta edad en un 48,1 y un 46,0% respectivamente.

Safi U Khan , Muhammad Zia Khan , Charumathi Raghu Subramanian , Haris Riaz , Muhammad U Khan , Ahmad Naeem Lone , Muhammad Shahzeb Khan , Eve-Marie Benson , Mohamad Alkhouli , Michael J Blaha , Roger S Blumenthal , Martha Gulati , Erin D Michos . Participation of Women and Older Participants in Randomized Clinical Trials of Lipid-Lowering Therapies: A Systematic Review. JAMA Netw Open . 2020 May 1;3(5):e205202. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.5202.