La cirugía bariátrica reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes con obesidad

La cirugía bariátrica reduce la mortalidad cardiovascular en pacientes con obesidad

En el anterior post hablamos de los beneficios de perder más de un 10% del peso corporal en pacientes afectos de obesidad, y comentamos cuales son las alternativas para su implementación. En este sentido se comentó como la estrategia más costosa pero sorprendentemente más costeefectiva es la cirugía bariátrica (CB) o metabólica (en la diabetes mellitus –DM). 

Y es que la obesidad entendida como un índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m2 ya afectaba al 40% de los adultos en el 2015 en EEUU incrementándose progresivamente, de modo que se prevé que llegue hasta el 50% en el 2030. Comentan como la obesidad estuvo asociada con 4 millones de defunciones anuales en el 2016 en dicho país.

Su relación con la enfermedad cardiovascular (ECV) está bien documentada a través de diversos mecanismos relacionados con la adiposopatía, sea la inflamación general, los factores de riesgo cardiovascular (FRCV), la compresion por ésta de diversas estructuras, la apnea obstructiva del sueño … Dentro las ECV, la fibrilación auricular (FA), insuficiencia cardiaca (IC), enfermedad coronaria, infarto agudo de miocárdio (IAM) y el accidente vásculocerebral (AVC) estarían de alguna manera relacionadas con la obesidad.

El tratamiento clásico de la obesidad se basa en dieta y ejercicio, y más recientemente con tratamiento farmacológico, sin embargo estos aún hoy tiene pocas alternativas. Tanto unos como otros tiene éxitos muy limitados en la consecución de pérdidas moderadas del peso -entre un 5-10%-, como vimos en el anterior post, al tiempo que no están exentos de efectos secundarios.

La CB por su parte es una alternativa cada vez más aceptada en pacientes con IMC superior a 40 Kg/m2, y en superior a 35 Kg/m2 cuando exista alguna comorbilidad asociada, dado sus éxitos en la pérdida ponderal (pérdidas medias de alrededor de un 25% según ciertos estudios), escasos riesgo de complicaciones quirúrgicas, en la mortalidad postoperatoria a los 30 días (inferior al 0,5%) y en efectos secundarios tras ella.  Los efectos de la CB en la mortalidad CV (MCV) han sido estudiados en diversos metaanálisis relativamente recientes, que no habíamos comentado en este blog y  que referenciamos (con sus enlaces); el comentario que hacemos hoy es de otro más reciente con más estudios incluidos y más recientes y publicado, avalado por  la European Society of Cardiology (ESC).

Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis según las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC) Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) incluyendo estudios identificados por las bases de datos médicas Pubmed y Embase hasta el 28 de agosto 2021 en los que se valoraba la CB en pacientes obesos mayores de 18 años frente a controles sin esta estrategia quirúrgica y que evaluaran la MCV, la mortalidad por cualquier causa (MCC), la incidencia de ECV, de FA, de IC, de IAM, de  AVC y de estenosis aórtica. Se excluyeron en este análisis a estudios con pacientes con DM2.

Se incluyeron 39 estudios, desde estudios controlados de estudios prospectivos a cohortes retrospectivas. 
Según éste metanálisis la CB estaría asociado con una reducción de la MCC, tasa de riesgo global en forma de hazard ratio (HR)  0,55 (IC 95% 0,49–0,62, p 0,001 frente a controles), de la MCV  con un HR 0,59 (IC 95% 0,47–0,73, p 0,001). 

Además la CB estaría asociada con una reducción de la incidencia de IC HR 0,50 (IC 95% 0,38–0,66, p 0,001), del IAM HR 0,58 (IC 95% 0,43–0,76, p 0,001), y del AVC HR 0,64 (IC 95% 0,53–0,77, p 0,001). Si bien es cierto que en la FA no se llegó a la significación estadística HR 0,82 (IC 95% 0,64–1,06, p 0,12). 

Según esta revisión sistemática con metaanálisis, y en relación con análisis anteriores, la CB en pacientes con obesidad sin DM estaría asociada con una reducción entre un 25-58% de los eventos CV (EvCV), aunque no en la FA, y entre un 35-40% en  la MCC y MCV. Por todo ello la CB estaría indicada de manera clara en este tipo de pacientes.

La realidad es que los efectos beneficiosos de la CB no son solo debidos a la pérdida ponderal, superior al tratamiento médico, si no a los cambios hormonales (incretínicos), de la sensibilidad a la INS, y de la microbiota intestinal que se generan y  que hacen que sus efectos sean aún más pronunciados de lo esperado. Si que se muestra en este estudio que para llegar a estos resultados se precisa pérdidas ponderales de al menos de un 20%.

Por todo esto recientemente la GPC de la ESC recomienda (cambio de la GPC previa del 2016) (“considered”) aplicar esta técnica en pacientes obesos de alto riesgo cuando la pérdida ponderal no es suficiente con los cambios en los estilos de vida (MEV) (recomendación 2A ). Algo que ya se recomendaba en pacientes con obesidad y DM2.

Sophie L. van Veldhuisen, Thomas M. Gorter, Gijs van Woerden, Rudolf A. de Boer, Michiel Rienstra, Eric J. Hazebroek et al. Bariatric surgery and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal, ehac069, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac069.

Wiggins T, Guidozzi N, Welbourn R, Ahmed AR, Markar SR. Association of bariatric surgery with all-cause mortality and incidence of obesity-related disease at a population level: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2020;17:e1003206.

Pontiroli AE, Ceriani V, Tagliabue E. Compared with controls, bariatric surgery prevents long-term mortality in persons with obesity only above median age of cohorts: a systematic review and meta-analysis. Obes Surg 2020;30:2487–2496.

Cardoso L, Rodrigues D, Gomes L, Carrilho F. Short- and long-term mortality after bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2017;19:1223–1232.

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

Efecto combinado de la rosuvastatina con antihipertensivos en la prevención del ICTUS

A veces hay artículos que nos sorprende sus conclusiones, y lo hacen por que éstas están en contra de las ideas que uno tiene. Unas ideas fundamentadas en evidencias anteriores y recomendaciones hechas a partir de las mismas por las Guías de Práctica Clínica (GPC).

Una de estas ideas afianzadas desde siempre es que el control de la presión arterial (PA), el control de la hipertensión arterial (HTA) reduce el riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) en pacientes sin eventos cardiovasculares (EvCV) previos, es decir en prevención primaria. Y,  2ª idea, que las estatinas serían más efectivas en la prevención de la cardiopatía isquémica, incluso en prevención primaria, que en el AVC, en el que  su uso pudieran dar resultados encontrados.
También que en términos absolutos el número necesario para tratar (NNT) para prevenir un EvCV es siempre mayor en prevención primaria que en secundaria, de modo que en dicha situación los fármacos que se utilicen necesiten demostrar su eficacia y seguridad en amplias poblaciones a la hora de establecer recomendaciones.

El estudio HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation–3) evalúa la reducción de la PA y la utilicación de estatinas, así como su combinación, en la prevención primaria y secundaria de EvCV en 12.705 individuos sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa utilizando fármacos que han demostrado su perfil de seguridad y eficacia en prevención primaria. En éste se utilizó una terapia antihipertensiva junto con estatinas en la reducción de EvCV. Los resultados del HOPE-3 en infarto agudo de miocardio (IAM), AVC y mortalidad CV (MCV) ya han sido publicados previamente.

Según estos publicados en el 2016 el tratamiento con rosuvastatina a dosis de 10 mg por día reduce el riesgo de EvCV frente a placebo de una  manera significativa en población con un riesgo cardiovascular (RCV) intermedio y sin ECV previo. Y la terapia con candesartan a dosis de 16 mg día junto con hidroxiclorotiacida a dosis de 12,5 mg por día no se asociaría a menores tasas de EvCV que placebo en el mismo perfil de individuos.
Esta entrega sería un análisis secundario del mismo predefiniendo los resultados sobre el AVC, según los subtipos de éste, los predictores independiente, efectos sobre subgrupos y las reducciones absolutas del riesgo.

Se trató por tanto de un estudio con diseño factorial 2x2 en 12.705 individuos de 21 países con factores de RCV (FRCV) sin ECV aleatorizados a recibir candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg frente a placebo y rosuvastatina 10 mg diariamente frente a placebo y su efecto sobre los diferentes subtipos de de AVC.
Los pacientes incluidos tenían más de 66 años y el 46% eran mujeres durante un seguimiento de 5,6 años. La  PA basal era de 138/82 mm Hg que fue reducida en 6,0/3,0 mmHg y la LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) de 3,3 mmol/l que se redujo en 0,9 mmol/l tras el tratamiento.

En dicho período temporal se produjeron 169 AVC, de los cuales 117 fueron isquémicos, 29 hemorrágicos, y 23 sin determinar.
Lo que sorprendió es que la reducción de la PA no se tradujo de manera significativa en una reducción del AVC, tasa aleatoria de riesgo (hazard ratio -HR-)  0,80 (IC 95% 0,59–1,08), el AVC isquémico HR 0,80 (IC 95% 0,55–1,15), el AVC hemorrágico HR, 0,71 (IC 95% 0,34–1,48) o aquellos AVC de origen indeterminado HR 0,92 (IC 95% 0,41–2,08). 

La rosuvastatina por su parte, redujo de manera significativa el AVC HR 0,70 (IC 95% 0,52–0,95), el AVC isquémico HR 0,53 (IC 95%  0,37–0,78), pero no afectó de manera significativa al AVC hemorrágico (lo que es una buena noticia) HR 1,22 (IC 95% 0,59–2,54) ni a los AVC de origen indeterminado HR 1,29 (IC 95% 0,57–2,95).

Sin embargo, lo verdaderamente novedoso es que la combinación de ambas intervenciones frente al placebo redujo de manera sustancial y significativa el AVC HR 0,56 (IC 95% 0,36–0,87) y los AVC isquémicos HR 0,41 (IC 95% 0,23–0,72).

Concluyen que en individuos con un RCV intermedio sin EvCV previos o ECV la rosuvastatina a dosis de 10 mg día reduce significativamente el AVC hasta en un 30%. Ahora bien, la combinación de esta con un tratamiento antihipertensivo compuesto por candesartan 16 mg más hidroxiclorotiacida 12,5 mg es capaz de reducir el riesgo de AVC isquémico por encima del 44%. 

En números absolutos se necesitarían tratar con esta combinación a 108 personas con un RCV intermedio durante 5,6 años para evitar un caso de AVC.

En contexto, un metaanálisis al respecto, como el de Mihaylova B  et al  sobre 27 estudios con estatinas (135.000) incluyendo individuos con ECV (prevención secundaria)  y aquellos sin ECV (primaria) demostró como por cada 1 mmol/l de reducción del LDL-c el riesgo de AVC se reducía un 21% (IC 95% 0,77–0,81), en el HOPE-3 por cada reducción de 0,9 mmol/l con rosuvastatina se reducía el riesgo de AVC en un 30%, y sin efectos sobre los AVC hemorrágicos.

Artículo accesible libremente desde medscape.

Jackie Bosch, Eva M Lonn, Gilles R Dagenais, Peggy Gao, Patricio Lopez-Jaramillo, Jun Zhu, et al Antihypertensives and Statin Therapy for Primary Stroke Prevention: A Secondary Analysis of the HOPE-3 Trial. Stroke . 2021 Aug;52(8):2494-2501. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.030790. Epub 2021 May 14. PMID: 33985364 DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030790

Lonn EM, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Liu L, Pais P, Diaz R, Xavier D, Sliwa K, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2009–2020. doi: 10.1056/NEJMoa1600175

Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, Zhu J, Xavier D, Liu L, Pais P, López-Jaramillo P, Leiter LA, Dans A, et al; HOPE-3 Investigators. Cholesterol lowering in intermediate-risk persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2021–2031. doi: 10.1056/NEJMoa1600176

Yusuf S, Lonn E, Pais P, Bosch J, López-Jaramillo P, Zhu J, Xavier D, Avezum A, Leiter LA, Piegas LS, et al; HOPE-3 Investigators. Blood-pressure and cholesterol lowering in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med. 2016;374:2032–2043. doi: 10.1056/NEJMoa1600177

Lonn E, Bosch J, Pogue J, Avezum A, Chazova I, Dans A, Diaz R, Fodor GJ, Held C, Jansky P, et al; HOPE-3 Investigators. Novel approaches in primary cardiovascular disease prevention: the HOPE-3 trial rationale, design, and participants' baseline characteristics. Can J Cardiol. 2016;32:311–318. doi: 10.1016/j.cjca.2015.07.001

Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, Voysey M, Gray A, Collins R, Baigent C; Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012;380:581–590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5

ESC CONGRES 2020: la Guía para el diagnóstico y manejo de la Fibrilación Auricular

ESC CONGRES 2020: la Guía para el diagnóstico y manejo de la Fibrilación Auricular 

Hoy comentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) para el diagnóstico y manejo de la fibrilación auricular (FA) de la European Society of Cardiology (ESC) en colaboración de la European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) y que ha sido presentada y publicada simultaneamente el 29 de agosto en el congreso de la ESC. La anterior fue del 2016. En ésta se resume y evalúa la evidencia disponible hasta el momento con el objetivo de dar unas recomendaciones a los clínicos que atendemos a estos pacientes. Esta GPC puede descargarse libremente desde la web de la ESC. 

Se trata de GPC muy bien diseñada con un formato muy atractivo (gráficos, tablas, recomendaciones) y útil: Se inicia al margen con el preámbulo e introducción, con dos capítulos muy prácticos: la relación de acrónimos (algo que se descuida en muchas GPC, y nos vuelve locos) y unas tablas de las principales recomendaciones y los cambios en las recomendaciones con respecto a la anterior, la del 2016. Al margen de la revisión sistematizada de la evidencia con una gradación ad hoc de las recomendaciones se incluye la información de la ESC con respecto a su registro de enfermedades cardiovasculares (ECV) e intervenciones sobre ellas, el “Eur Observational Research Programme of international registries of cardiovascular diseases and interventions”, que informa cual es la realidad del manejo de las ECV en Europa y en el mundo desde la práctica habitual.  Del mismo modo genera una serie de indicadores de calidad con las que evaluar la aplicación de esta GPC. Como no podía ser de otra forma los revisores y autores de la misma realizaron una declaración de conflictos de interés y la misma no ha sido sufragada por ningún laboratorio.

La definición del FA es la de una taquiarritmia supraventricular con una activación descoordinada de la aurícula que produce una contracción auricular inefectiva.

Las características del electrocardiograma (ECG)  deberían incluir:

-intervalos RR del ECG irregularmente irregulares (cuando la conducción auriculoventricular –AV- no está alterada)
- Ausencia de ondas P repetidas y distintas
- Activaciones auriculares irregulares

Clásicamente se ha distinguido, en este sentido:
-FA sintomática o asintomática documentada por el trazado del ECG
-La duración mínima del trazado del ECG para establecer el diagnóstico de FA clínica es de al menos 30 segundos en un ECG de superficie de 12 derivaciones ( recomendación I).

- El episodio auricular de frecuencia alta (AHRE) subclínico se refiere a individuos sin síntomas atribuibles a la FA en los que la FA no había sido detectada previamente. Los AHRE son detectados mediante catéteres intracavitarios que permiten monitorizar el ritmo auricular  

En cuanto a la FA no diagnosticada antes, independientemente de su duración y de la presencia y gravedad de los síntomas relacionados con la FA, pueden ser:

- FA paroxística, o aquella que termina espontáneamente o con una intervención dentro de los 7 días siguientes.
- FA persistente:- que es continua más allá de 7 días, incluidos episodios finalizados por cardioversión  (fármacos, o cardioversión eléctrica) después de ≥ 7 días.
-FA persistente de larga duración.- FA continua de más de 12 meses cuando se decide adoptar una estrategia de control del ritmo.
- FA permanente.- o aquella que es aceptada por el paciente y el médico y sobre la que no se intentará restaurar o mantener el ritmo sinusal. Se trata de una actitud terapéutica de ambos no un atributo fisiopatológico de la FA, señalan.

Si se adopta  la estrategia de control del ritmo, la FA debe ser reclasificada como FA persistente de larga duración. Dejan claro que la clasificación clínica de la FA no influye en la indicación de la tromboprofilaxis (III).
El esquema que se adopta en esta GPC con respecto a la clasificación de la FA tendrá en cuenta el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC), gravedad de los síntomas, gravedad de la carga de la FA y el sustrato de la misma. En este sentido plantea un camino de tres puntos (ABC Pathway) en el tratamiento integrado del paciente con FA: 
A Anticoagulación /evitar el AVC.
B Control óptimo de los síntomas (Better) y
C optimización del los factores de riesgo cardiovascular (RCV) y la comorbilidad (Comorbidity/Cardiovascular).

Esta GPC se continúa apostando, dada su sensibilidad y especificidad, por el cribado oportunístico mediante la toma del pulso y la realización del ECG en aquellos pacientes de al menos 65 años de edad (I, nivel de evidencia B). Si bien es cierto que se recomienda practicar ECG de cribado en individuos de al menos 75 años y en aquellos con alto riesgo de AVC (IIa, B).

Se hace hincapié en la evaluación del riesgo de sangrado en todos los pacientes utilizando la puntuación del HAS-BLED (puntuación ≥3) con la que identificar y modificar aquellos factores que incrementan el riesgo de hemorragia y aquellos pacientes de alto riesgo sobre los que hacer un seguimiento más próximo. (IIa). El riesgo de hemorragia, en ausencia de una contraindicación absoluta de utilización de anticoagulantes, no condiciona la decisión de utilizar anticoagulantes en prevención  del AVC (III). Recalcan, algo que no se hace, como es la evaluación regular tanto de los factores de riesgo de AVC como los de hemorragia, habida cuenta que van cambiando con la edad y la comorbilidad añadida en el tiempo. (I)

El control de la presión arterial (PA) es fundamental habida cuenta influye tanto en el riesgo de AVC como en el de hemorragia (I, IIa).
La GPC no recomienda unos anticoagulantes ( NOAC-los no antagonistas de la vitamina K) frente a  otros (dicumarínicos), si bien es cierto que recomiendan el cambio de éstos por aquellos en los pacientes con bajo rango terapéutico si son capaces de asegurar una buena adherencia y persistencia en el tiempo (I) con los que mejorar dicho rango terapéutico (IIa).

En cuanto a la cardioversión farmacológica solo se indicaría si el paciente está hemodinámicamente estable y tras considerar el riesgo tromboembólico (I). Y no en pacientes con enfermedad del seno, alteraciones auriculoventriculares, QT prolongado...(III)
La ablación mediante catéter se recomienda tras el fallo del tratamiento antiarrítmico  en la mejora de los síntomas por FA, la recurrencia de los mismos en pacientes con FA paroxística o FA persistente sin factores de riesgo de recurrencia. Sería la primera opción terapéutica en aquellos con FA con alta probabilidad de que taquicardia induzca cardiomiopatía y con ello se mejoraría la función ventricular izquierda. Sin embargo, la ablación tras el fallo de la terapia farmacológica solo estaría indicada si se han modificado factores concomitantes como el síndrome de apnea del sueño, la pérdida de peso, la PA, el consumo excesivo de alcohol, o la mala condición física. A su vez se recomienda la pérdida de peso en todos aquellos pacientes que se encuentren en período de evaluación para proceder a una ablación. (I, IIa). En el caso de la ablación mediante catéter se puede optar siempre que se tengan en cuenta los riesgos del procedimiento y los factores de riesgo de recurrencia de la FA, y una vez discutidos con el pacientes (I) Debe considerarse la ablación con aislamiento de las venas pulmonares para el control del ritmo cardíaco tras el fallo o intolerancia del tratamiento mediante betabloqueantes en el tratamiento de los  síntomas en pacientes con FA paroxística y persistente (IIa).

La flecainida, propafenona o el sotalol deberían considerarse para prevenir la FA si los fármacos bloqueadores del nodo auriculoventricular fallan (IIa).  La digoxina o el verapamilo deberían considerarse para el control de la frecuencia si los betabloqueantes fallan (IIa).  Recomiendan que la amiodarona no se utilice como de primera intención en control a largo plazo del ritmo en pacientes con FA, incluido aquellos con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) habida cuenta su toxicidad sistémica (I, anteriormente IIa -2016).

Un documento interesante para consultar.

2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in  collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS)

ESC website:  https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Guidelines-development/Writing-ESCGuidelines

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020. Presented August 29, 2020.

https://www.escardio.org/The-ESC

La pioglitazona previene los accidentes vásculo-cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona previene los accidentes vásculo -cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona parecía ser un fármaco amortizado. Sus efectos sobre la vejiga y la insuficiencia cardíaca lo habían relegado a un segundo término. De un tiempo a esta parte vuelve a ser noticia al ponerse en duda sus efectos sobre la vejiga y por el hecho de poder ser una asociación eficaz con las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO) sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4  (inh DPP4 y fundamentalmente los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2. 
Hoy traemos aquí un tema colateral que tiene su importancia, y es el de la posible influencia en el accidente vásculo-cerebral (AVC), y concretamente en el ataque isquémico transitorio (AIT).
El mecanismo por el que actúa la pioglitazona disminuyendo la resistencia a la insulina (RI) podría ser útil en estas situaciones, pues señalan que el 50% de los pacientes con antecedentes de AIT, sin tener DM2, tiene RI. En los pacientes con DM2 la RI es un hecho habitual.
La presencia de RI incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) al estar asociado con la hipertensión arterial (HTA), la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la dislipemia, la disfunción endotelial, la hipercoagulabilidad, y la inflamación. La sensibilidad a la insulina se incrementa con el ejercicio físico, la dieta, la pérdida de peso y con cierta medicación. Dentro de éstas, las más potentes son las glitazonas que actúan activando los receptores de  los" peroxisome proliferator activated receptor" ( PPAR-γ). La pioglitazona, por su parte, la única comercializada en nuestro medio, ha mostrado que reduce  los eventos cardiovasculares (ECV) incluido el AVC en pacientes con DM2. 
El tema que estudia este ensayo clínico aleatorizado (ECA) es si la pioglitazona podría reducir las tasas de AVC e infarto de miocardio (IAM) en individuos sin DM2 con IR tras un AIT.
Se trata de un ECA multicéntrico en el que se aleatorizó a 3.876 pacientes que habían sufrido recientemente AVC isquémico o AIT a recibir pioglitazona 45 mg/d o placebo. Se eligieron pacientes no DM2 pero con criterios de RI o una puntuación superior a 3 en el índice de evaluación de RI (HOMA-IR). 
El objetivo primario fueron los casos de AVC o IAM fatales o no fatales.
El objetivo primario tras 4,8 años de seguimiento se produjo en 175 de 1939 pacientes (9,0%) del grupo de la pioglitazona y en 228 de 1937 (11,8%) del grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la pioglitazona fue de 0,76 (IC 95%  0,62 -0,93, p 0,007).
Por otro lado, en este tiempo 73 pacientes debutaron como DM2 (3,8%) en el grupo de la pioglitazona y 149 (7,7%) en el grupo control, de tal modo que el HR fue de  0,48 (IC 95% 0,33 – 0,69; p inferior a 0,001).
En otro aspecto, no menos importante, no hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,93 (IC 95% 0,73 -1,17; p 0,52), pero sí estuvieron asociadas con una ganancia ponderal de más de 4,5 kg con respecto al placebo (52,2 frente a 33,7%, p inferior a 0,001), edemas (35,6 frente a  24,9%, p inferior a 0,001) y fracturas óseas que requirieron cirugía o hospitalización  (5,1 frente a
3,2%, p 0,003).
Concluyen que en pacientes sin DM2 pero con RI que habían tenido una historia reciente de AVC o AIT el riesgo de AVC o IAM fue inferior en aquellos que utilizaron la pioglitazona. No son desdeñables, sin embargo, los efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas o fracturas. 

Inzucchi SE1, Viscoli CM2, Young LH2, Furie KL3, Gorman M4, Lovejoy AM2, Dagogo-Jack S5, Ismail-Beigi F6, Korytkowski MT7, Pratley RE8, Schwartz GG9, Kernan WN2; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease. Diabetes Care. 2016 Oct;39(10):1684-92. doi: 10.2337/dc16-0798. Epub 2016 Jul 27.

Revitalización de la pioglitazona

Revitalización de la pioglitazona

La pioglitazona es la única glitazona que queda en el mercado español, que no europeo, pues fue retirada en Francia hace algunos años por el riesgo probable de producir cáncer de vejiga. Sobre este tema hemos hablado en distintas ocasiones y si se quiere se puede seguir en este blog clicando la etiqueta  “pioglitazona” en el  margen derecho. Sí que es cierto que los últimos estudios despejan bastante el panorama en relación a este riesgo, y en un seguimiento, como vimos, según  los datos provenientes del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de EEUU realizado a instancias de la FDA mostró que  el consumo de pioglitazona no se asoció con un mayor riesgo de presentar cáncer de vejiga. Recientemente se ha vuelto a dar un espaldarazo a la molécula con la comercialización de esta molécula asociada a inhibidores de los inhibidores DPP-4 (alogliptina-pioglitazona) y la publicación por expertos en el tema como  DeFronzo RA et al de algún artículo de opinión sobre su posible asociación a los inhibidores de los GLT-2, tras la publicación de los resultados del EMPA-REG, dado los efectos beneficiosos cardiovasculares de ambos, y la complementariedad de los inhibidores de los GLT-2 con la pioglitazona,  al promover la pérdida de líquidos y de peso, un efecto secundario de ésta. El efecto de la pioglitazona sobre los accidentes vásculo-cerebrales (AVC) al actuar estos sobre la resistencia periférica a la insulina, de algún modo también complementaría a los inhibidores GLT-2 (efecto contrario en el EMPA-REG, hazard ratio –HR- 1,24). De este efecto relacionado con la insulinoresistencia y la pioglitazona va este post.
Se trata de demostrar mediante un ensayo clínico aleatorizado (ECA), el Insulin Resistance
Intervention after Stroke (IRIS), de que la pioglitazona es capaz de reducir  las tasas de AVC y de infarto agudo de miocardio (IAM)  tras un AVC o ataque isquémico transitorio (AIT) en pacientes sin diabetes (DM) que presentaban insulinorresistencia. Un ECA multicéntrico sobre 3.876 pacientes sin DM pero con insulinorresistencia demostrada (test de HOMA-IR) que recientemente habían tenido o una AIT o un AVC a los que se les aleatorizó a recibir pioglitazona (45 mg) o placebo. El objetivo primario fueron las tasas de AVC o AIT.
Al año el índice de HOMA-IR y la proteína C reactiva fueron más bajos en el grupo de la pioglitazona del mismo modo que la glucosa basal, los triglicéridos y la presión arterial sistólica (PAS), y la diastólica (PAD) a partir del primer año. Sin embargo,  los niveles de HDL-colesterol, el colesterol, el LDL,  fueron más altos en el grupo de la pioglitazona que en el placebo.
 A los 4,8 años el objetivo primario (AVC+ IAM) se manifestó en 175 de los 1939 pacientes del grupo de la pioglitazona (9,0%) y en 228 de los 1937 (11,8%) del grupo placebo, lo que generó un HR de 0,76 (IC 95%  0,62 a 0,93, p=0,007). A su vez, y de alguna manera confirmando las conclusiones del ACT NOW, que ya comentamos hace 5 años, el HR fue de 0,48 (IC 95% 0,33 a 0,69; p inferior a 0,001). 
Con todo, no hubo diferencias en mortalidad por cualquier causa (MCC) entre los grupos HR 0,93 (IC 95% 0,73 a 1,17; p=0,52). Y como era de esperar la pioglitazona se asoció con una mayor ganancia ponderal de 4,5 kg frente al placebo (52,2% frente a 33,7%, p inferior a 0,001), lo que no es un asunto baladí, de edema (35,6% frente a 24,9%, p inferior a 0,001) y de fracturas óseas que requirieron hospitalización y cirugía (5,1% frente a 3,2%, p=0,003).
Se concluye que en pacientes sin DM pero con insulinoresistencia con eventos de AVC o AIT previos, la utilización de pioglitazona reduce el riesgo de AVC y de IAM, al tiempo que redujo la aparición de nuevos casos de DM2. Sin embargo, se constataron sus efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas y fracturas óseas.

Kernan WN, Viscoli CM, Furie KL, Young LH, Inzucchi SE, Gorman M, et al; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone after Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med. 2016 Feb 17. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA1, Chilton R2, Norton L1, Clarke G3, Ryder RE4, Abdul-Ghani M1. 
Revitalization of Pioglitazone: The Optimal Agent to be Combined with an SGLT2 Inhibitor. Diabetes Obes Metab. 2016 Feb 25. doi: 10.1111/dom.12652. [Epub ahead of print]

DeFronzo RA, Tripathy D, Schwenke DC, Banerji MA, Bray GA, Buchanan TA, et al, for the ACT NOW Study .Pioglitazone for Diabetes Prevention in Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2011;364:1104-15.

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes (PD) ya hablamos hace poco, y comentamos como con el cambio del intervalo diagnóstico de la American Diabetes Association (ADA) en el 2003 de 110-126 a 100-126 mg/dl en la glucosa basal alterada (GBA) hizo que la prevalencia de PD se disparara hasta tasas del 35% en USA, tres veces la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2).
Sea como fuere, la realidad es que la PD comparte los mismos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que la DM2 lo que le haría tener mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en general. Este trabajo trata de determinar si presentar PD aumentaría el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) y si esta relación varía según el límite diagnóstico de GBA en la PD.
En el blog amigo Qui pro quo, ya señalamos como en la DM2  el riesgo de AVC isquémico ajustando por FRCV   aumenta de forma continua con la duración de la DM2, triplicándose cuando la duración de esta es mayor de 10 años, según un reciente estudio publicado en Stroke.
Con respecto a la PD, y para determinar el riesgo de AVC  en el PD se hizo una búsqueda en PubMed, Embase,  y la Cochrane Library  desde el año 1947 hasta 2011,  sobre estudios de cohortes o ensayos clínicos prospectivos con criterios específicos. En éstos se definió a la PD como una GBA, tanto de 100-125 mg/dl, como de 110-125 mg/dl, o una intolerancia a la glucosa (ITG), como una glucemia (GLU) tras un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG)  a las dos horas de entre 140-199 mg/dl. Los grupos de referencia mostraron una GLU  basal (GB) inferior a 110 o a 100 mg/dl, o a 140 mg/dl a las dos horas de la SOG.
De los 62 artículos encontrados al final quedaron 15 cohortes prospectivas  y 760 925 individuos, sobre los que se hizo un metaánalisis, que evaluó mediante un modelo de efectos aleatorios y en subgrupos, el riesgo de padecer AVC en individuos con PD. En 8 estudios la PD se definió como GBA entre 100-125 mg/dl, y  en estos no se encontró  aumento alguno de riesgo de AVC, tras ajustarlo por FRCV,  RR 1.08, (IC 95%  0,94- 1.23; P=0.26). En los 5 estudios en los que la PD se definió como GBA 110-125 mg/dl, el incremento relativo de riesgo fue del  1.21, (IC 95%, 1.02 -1.44; P=0.03), aunque existió una cierta heterogeneidad entre los estudios. En los 8 estudios en los que se combinó la información de la ITG con la de la GBA, el incremento de riesgo para AVC, tras ajustarlo por FRCV, no varió excesivamente, siendo del 1.26, (IC 95%, 1.10-1.43; p inferior a 0.001). Y de la misma forma, cuando en los estudios se descartaron los individuos DM2 no diagnosticados, quedando solo ITG, o ITG junto con GBA, el riesgo se mantuvo en 1.20, (IC 95%,1.07 -1.35; P=0.002).
Si nos ceñimos al intervalo entre 100 y 109 mg/dl, intervalo de discordia entre las distintas definiciones, no se encontró aumento relativo del riesgo de AVC, RR  0.94, (IC 95%, 0.73 -1.20; P=0.61).
Concluyen que los distintos subgrupos correspondientes al concepto de PD están asociados con un modesto aumento en el riesgo de AVC, que no puede sustraerse de la influencia de factores confusionales.


Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B.  Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ. 2012 Jun 7;344:e3564. doi: 10.1136/bmj.e3564.