¿Estatinas para todos en diabetes?

Comentario del Dr. Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

Esta es una cuestión incómoda, pero que no podemos eludir en la consulta: ¿realmente benefician las estatinas a todos los pacientes con DM2, incluso a aquellos pacientes con bajo riesgo cardiovascular a 10 años? Y, más aún, ¿hasta qué punto debemos guiarnos por umbrales rígidos como la exigencia de reducir los niveles un 10% que a veces parecen más cómodos para las guías que para la vida real?

El estudio que hoy os traemos utiliza una emulación de ensayo clínico (“target trial emulation”) con datos de atención primaria del Reino Unido (base IQVIA-THIN), incluyendo adultos de 25 a 84 años con DM2 sin enfermedad cardiovascular previa. Estratificaron a los pacientes según el riesgo a 10 años calculado con QRISK3: bajo riesgo (<10%), riesgo intermedio (10–19%), alto riesgo (20–29%) y muy alto riesgo (≥30%). Tras emparejamiento por propensity score, analizaron más de 400.000 “person-trials”. El seguimiento medio rondó los 6–7 años. (Sigue leyendo...)

EASD 2025.- Demencia en personas con diabetes: motivos para tener esperanza o preocupación

Dementia in diabetes: reasons for hope or concern Wednesday, 17 Sep Sofia Hall 

Comentario del Dr. Manuel Antonio Ruiz Quintero (@maruizquintero)

Sesión dirigida y participada como ponente por la Dra. Alice Cheng (Universidad de Toronto), junto con la Dra. Gill Livingston (Division of Psychiatry, University College London, UK) y el Dr. Thomas van Sloten (Maastricht University Medical Centre, Netherlands). La Dra. Gill comenzó recordando que la demencia es el mayor desafío global para la salud y los servicios sociales en el siglo XXI, la más temida por personas >50 años. Se prevé que el número de personas con demencia se triplique para 2050, relacionado con la mayor esperanza de vida. La demencia no solo afecta al individuo, también a su familia y a la sociedad en general.

Ha habido una reducción en la incidencia de demencia en países occidentales y de altos ingresos, de más del 25% en los últimos 20 años (el número por cada 100.000 habitantes es menor), pero está aumentando en América del Sur y en Asia del Sur y del Este. (Sigue leyendo...)

A vueltas con la metformina y la demencia

Comentario de Fátima Villafañe Sanz (@FatimaVillaf)

El artículo que hoy comentamos desde el equipo del Blog de Mateu trata sobre la posible relación entre la incidencia de demencia y la interrupción precoz de la metformina (MET). Como saben, la MET es un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) del grupo de las biguanidas que actúa sobre la resistencia a la insulina (RI), utilizado desde hace años en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), siendo concretamente el aconsejado en las Guías de Práctica Clínica (GPC) como primera elección en personas con DM2 desde el año 2006. 

Numerosos son los estudios que se han realizado con este fármaco, destacando sobre todos ellos el UKPDS, del que hemos hablado muchas veces aquí. En esta línea de trabajos se ha observado, además de beneficios glucémicos, mejoría en las complicaciones de la DM a largo plazo así como de la mortalidad por cualquier causa (MCC). Adicionalmente, otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales demostraron que MET mejoraba el estado cognitivo y reducía el riesgo de demencia en personas con DM2. (Sigue leyendo...)

¿Cuántos pasos diarios debemos recomendar para disminuir la mortalidad en nuestros pacientes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro (@Enriq_Carretero)

El ejercicio físico regular y adecuado tiene numerosos beneficios para la salud cardiovascular (CV) y para la salud en general de las personas con diabetes mellitus (DM). La inactividad física aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y empeora la salud en general. La utilidad de contar pasos está demostrada ya que ayuda a mantener un estilo de vida (EV) más saludable. Contar pasos es una forma sencilla de medir la actividad física diaria. Existen numerosos dispositivos que pueden ser útiles para llevar un registro de la actividad física diaria. Sin embargo, el número óptimo de pasos, tanto los puntos de corte a partir de los cuales se observan beneficios como el límite superior (si lo hay), y su papel en la salud siguen sin estar claros. 

En este metaanálisis se propusieron evaluar la relación entre el número de pasos y la muerte por cualquier causa (MCC) y la muerte de causa cardiovascular (MCV). Se trata del primer análisis que evalúa el efecto de la actividad física, medida de forma fiable en pasos/día a través de cuenta-pasos, sobre la MCC y la MCV. (Sigue leyendo...)

ARVO 2023: Relación entre el pie diabético y la retinopatía. Más evidencias

ARVO 2023:  Relación entre el pie diabético y la retinopatía. Más evidencias 

En algún estudio anterior que comentamos se apuntó que existía una   fuerte asociación entre la severidad de la retinopatía diabética (RDM) y la función renal una vez ajustado por  factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de RDM. Con ello se sugería que los mismos cambios microvasculares  a nivel ocular se manifestarían  a nivel renal, dando cuenta que los  mismos mecanismos etiológicos estarían involucrados en la RDM y la Enfermedad Renal Crónica (ERC). En dicho estudio no se pudo evaluar si la   presencia de RDM sería un factor pronóstico de la progresión a ERC o de la enfermedad cardiovascular (ECV). (Grunwald JE et al -2012).

Sin embargo, hoy hablamos de la RDM pero en  su relación con el pie diabético y de una comunicación en el último congreso de  “Association for Research in Vision and Ophthalmology” (ARVO) americana celebrado en Nueva Orleans de la que hemos tenido conocimiento a partir de Medscape Medical News (15 de mayo), por si su comportamiento es parejo al ERC al modo del trabajo de Grunwald JE et al.

Ya sabíamos algo de ello por la revisión sistemática de la literatura  de Dragos Serban et al (2021) sobre 648 artículos entre 1975-2020 de los que se analizaron 9 y que evaluaron específicamente esta cuestión. En todos los casos la RDM preferentemente la RDM proliferativa (RDMP) fue significativamente más prevalente en presencia de úlcera diabética en el pie (UDP), aunque la frecuencia de RDM tuvo un alta variabilidad (del 22,5 al 95,6%). Existiendo una alta correlación entre estados avanzados de UDP y el aumento de RDM y sobre todo de RDMP. Así mismo se observó una progresión acelerada de la RDM en los casos en lo que la  UDP no curara sugiriendo un estado de inflamación crónica a partir de ésta que pudiera afectar a la RDM, por todo ello los autores recomendarían acudir al oftalmólogo en casos de UDP resistentes.

La comunicación de Christopher T. Zhu et al del UT Health San Antonio en el  ARVO 2023 viene a aportar nuevos datos que correlacionen las UDP con la RD y sus posibles causas subyacentes.

Analizaron 426 ojos de 213 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que habían tenido al menos dos exámenes oftalmológicos entre el 2012-22, de éstos 72 tenían  UDP y fueron seguidos durante 4 años de media. Según este análisis los pacientes con UDP  tuvieron un mayor porcentaje de edema macular en su examen inicial  (32,6 frente a  28%) y mayor aún al final del seguimiento  (64,6 frente a 37,6%; p inferior a 0,0001). De la misma forma aquellos con una RDM no proliferativa (RDMNP) progresaron a RDMP en mayor proporción a aquellos con  UDP (50,6 frente a 35,6%; p 0,03) y éstos a su vez tuvieron mayores probabilidades de presentar una hemorragia vítrea (55,6 frente a 38,7%).

En otro sentido y en aquel país comunicaron que este tipo de pacientes parecen tener menor atención de su RDM y menos inyecciones intraoculares de factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF), 6,9 de media frente a 4,3 en los UDP. 

Al parecer existiría un nexo causal común relacionada con la patología microvascular (reducción de la perfusión tanto en el pie y la retina), la inflamación general y la alteración neurológica común en ambos procesos. De ello se desprende que ante UDP deberíamos revisar el estado oftamológico de nuestros pacientes.

Jake Remaly. Foot Ulcers Red Flag for Eye Disease in Diabetes. News-Medscape Medical News- Conference News -ARVO 2023. May 15, 2023

https://www.arvo.org/annual-meeting/

Dragos Serban, Nikolaos Papanas, Ana Maria Dascalu, Daniela Stan, Vanessa Andrada Nicolae, et al Diabetic Retinopathy in Patients With Diabetic Foot Ulcer: A Systematic Review. Int J Low Extrem Wounds . 2021 Jun;20(2):98-103. doi: 10.1177/1534734620982237. Epub 2020 Dec 22.

Grunwald JE, Alexander J, Ying GS, Maguire M, Daniel E, Whittock-Martin R, Parker C, et al Retinopathy and chronic kidney disease in the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) study. Arch Ophthalmol. 2012 Sep 1;130(9):1136-44.

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Ya sabemos que la diabetes tipo 2 (DM2) duplica o triplica el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en comparación con individuos sin esta enfermedad metabólica. La ECV es causa de incapacidad, de alteración de la calidad de vida, de muerte, aumentando con ello los costes sanitarios.  

Por ello se recomienda evaluar el RCV intentando prevenir la ECV. Desde hace algunos años en los Standards of Medical Care de la American Diabetes Association (ADA) en el apartado de los  nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con efectos beneficiosos CV, sean las familias de los  iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón), dentro del capítulo de  prevención CV, cobran más importancia habida cuenta sus resultados en la prevención de dichas enfermedades.

Si que es cierto que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan el cálculo periódico del RCV en base a la prescripción de los hipolipemiantes, antihipertensivos, y antiagregantes (aspirina) al tiempo que el cese del hábito tabáquico,  pero no en la utilización de esta nuevas familias de ADNI.
En general los metaanálisis que han analizado los resultados del uso de ambas familias de fármacos en pacientes con DM2 e historia de ECV muestran reducciones del riesgo de resultados CV mayores del orden de un 15% con los aGLP1 y del 11% con los iSGLT2 frente a placebo.

Hoy presentamos la evaluación de un modelo prectivo del RCV, el “diabetes lifetime-perspective prediction (DIAL)” en pacientes con DM2 aplicado en la cohorte CAPTURE ajustado a la mortalidad no CV como un riesgo competivo con el que evaluar los efectos temporales libres de ECV en dichos pacientes. El modelo DIAL se eligió por qué es de los más contemporáneos, realizado y validado externamente en dos importantes cohortes poblacionales actuales de varias regiones y permite calcular la reducción absoluta de riesgo y los años de vida ganados libres de ECV mediante un tratamiento CV preventivo.

El CAPTURE, por su parte, es un estudio transversal sin intervención que recabó a partir de visitas del médico de atención primaria (AP) o del especialista las características clínico demográficas de 9.823 individuos adultos de 13 países en el 2019 con el objetivo de evaluar el RCV a 10 años y estimar los patrones de tratamiento. (Mosenzon O et al, 2021). 

Esta entrega resume los resultados secundarios (posthoc) del mismo en forma de la ganancia potencial de los años de vida libres de ECV (recurrente) aplicando el cálculo periódico del RCV tras la iniciación con las nuevas familias de ADNI de probados beneficios CV.

Como el modelo DIAL es fiable (Berkelmans GFN et al, 2019) en la predicción del RCV de pacientes con DM2 de entre 30-85 años con un filtrado glomerular (FGe) superior 30 ml/min/1,73m2 se excluyeron los pacientes que no cumplían estas condiciones, en total se evaluaron a 9.416 pacientes, de los que 2.901 tenían historia de ECV y 6.515 no.
Los individuos fueron estratificados según su riesgo (moderado, alto, muy alto) según la definición de la GPC de prevención CV del  European Society of Cardiology (ESC) del 2021.

Los resultados fueron algo sorprendentes pues  no difirieron mucho entre aquellos pacientes con ECV o sin ésta, si bien es cierto que la utilización de hipolipemiantes, antihipertensivos y aspirina fue más frecuente en pacientes con ECV previa. Así el beneficio medio en términos de ganancia vital libre de ECV con evaluación óptima del RCV a 10 años fue de 3,9 (3,0) en pacientes con ECV y de 1,3 (1,9) años en aquellos sin.

De modo que la adicción al tratamiento de un aGLP-1 o un iSGLT2 a pacientes con ECV añadían, según calculan, una media una supervivencia media de 1,2 (0,6) años de vida libres de ECV.

Concluyen que si bien tanto los GLP1 como los iSGLT2 se utilizaron menos de lo recomendado en aquellos con ECV previa en la cohorte CAPTURE (se refiere a datos del 2019),  los años de vida libres de ECV recurrente siguiendo una evaluación óptima del RCV a los 10 años tras añadir o aGLP-1 o iSGLT2 al tratamiento depende del estatus ECV al inicio, no existiendo grandes diferencias entre aquellos con ECV previa  o no, pero, en cualquier caso, en mi opinión menor de lo esperado a priori.

Como limitaciones se apunta que la cohorte actual del CAPTURE probablemente pudiera incluir población con DM2 tanto de la AP como del especialista pudiera haber tenido un RCV mayor y utilizado mas medicación preventiva que no fuera del todo representativa de cada población (sesgo de selección). Tampoco permite en dicho estudio el DIAL hacer predicciones sobre el riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) ni hacer predicciones más allá de 10 años.

Helena Bleken Østergaard, Valerie Humphreys, Ellen Margo Hengeveld, Julie Broe Honoré, François Mach, Frank L J Visseren, et al. Cardiovascular risk and lifetime benefit from preventive treatment in type 2 diabetes: A post hoc analysis of the CAPTURE study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb;25(2):435-443. doi: 10.1111/dom.14887. Epub 2022 Oct 24.
PMID: 36199242 DOI: 10.1111/dom.14887

Mosenzon O, Alguwaihes A, Leon JLA, et al. CAPTURE: a multinational, cross-sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):154

Berkelmans GFN, Gudbjörnsdottir S, Visseren FLJ, et al. Prediction of individual life-years gained without cardiovascular events from lipid, blood pressure, glucose, and aspirin treatment based on data of more than 500 000 patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Heart J. 2019;40(34):2899-2906.

Online interactive calculator (www.u-prevent.com). 

La esperanza de vida y el control de los factores de riesgo cardiovascular

La esperanza de vida y el control de los factores de riesgo cardiovascular 

La diabetes tipo 2 (DM2) genera una serie de complicaciones micro y macrovasculares en su evolución, es de todos conocido. De la misma manera sabemos que el control metabólico y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) es capaz de evitarlas o de enlentecerlas en su evolución como muchos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios de cohortes prospectivas  nos han mostrado. Y que también que el control de éstos es capaz de influir en la mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) y con ello en la esperanza de vida (EV). Una EV que se reduce en 6 años a los 50 años entre personas con o sin DM2.

El control del peso, de la presión arterial (PA), de los lípidos o a nivel metabólico, influye en la EV, como apuntó el  United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y la ecuación de riesgo CV (RCV) del Framingham, a ambos lados del Atlántico. 

El estudio que comentamos evalúa, cuantifica los años de vida ganados en EV cuando se alcanzan diferentes niveles de HbA1c, PA sistólica (PAS), LDL-c (low-density lipoprotein cholesterol ), índice de masa corporal (IMC) de una muestra representativa de la población adulta con DM2 de EEUU a partir del  National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)  (2015-2016) utilizando el modelo analítico microsimulado del  Building Relating, Assessing, and Validating Outcomes (BRAVO) y evaluado según los postulados del Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS). 

Para calcular los años ganados de EV se utilizaron además los datos de mortalidad del National Death Index (NDI) entre enero y octubre del 2021.

Para esto la población se agrupó en cuartiles según  los niveles de HbA1c, PAS, LDL-c, y IMC, calculando la EV y comparando el cuartil mayor con el menor.

De los  421 individuos estudiados 194 (46%) eran mujeres (edad media de 65,6 +8,9 años)
Según esto, en relación con el IMC, y cogiendo como comparador un IMC de 41,4 (media del cuarto cuartil) el hecho de tener un IMC inferior a 24,3 se asoció con 3,9 años de vida ganados, si fuera de 28,6 (segundo cuartil) de 2,9 años y si fuera de 33 (tercer cuartil) de 2 años de vida adicionales.

En la PAD, por su parte, tomando el nivel de 160,4 mmHg (cuarto cuartil) de referencia, en niveles inferiores a 114,1 mmHg la ganancia fue de 1,9 años de vida, con 128,2 mmHg (segundo) de 1,5 años, con 139,1 mmHg de 1,1 años de vida ganados.
Con la LDL-c, tomando el valor de 146,2 mg/dl (cuarto cuartil), el hecho de tener 59 mg/dl (primer cuartil) se saldó con 0,9 años de vida ganados, el nivel de 84 mg/dl  de 0,7 años, y  107 mg/dl de 0,5 años ganados. 
En cuanto a la HbA1c, tomando el cuarto cuartil (9,9%) el hecho de tener una HbA1c de 7,7% se saldó en 3,4 años de vida ganados. Sin embargo, la reducción a 6,8% (segundo cuartil) solo se saldó con 0,5 años y en el primer cuartil (5,9%)  no se asoció con beneficio en EV. Algo que a primera vista sorprende. Con todo, globalmente, una reducción del cuarto al primer cuartil se asoció con una ganancia en EV de 3,8 años.

Todo ello refuerza el valor del control de los FRCV y metabólico, sobre todo en jóvenes, habida cuenta que este valor, según este estudio,  se reduce con la edad.
Resultados, que comentan, contrastan con los del ya conocido Look Action for Health in Diabetes (AHEAD) study (pacientes más jóvenes, con una DM2 reciente y escasos FRCV, apuntan).

Resaltan que en individuos con altos niveles de HbA1c, PAS, LDL-c y IMC el control de éstos es capaz de aumentar la EV en 10 años, lo que no es baladí.

Hamed Kianmehr; Ping Zhang, PhD; Jing Luo; Jingchuan Guo, PhD; Meda E. Pavkov; Kai McKeever Bullard; Edward W. Gregg et al. Potential Gains in Life Expectancy Associated With Achieving Treatment Goals in US Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Network Open. 2022;5(4):e227705. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.7705

La desigualdad socioeconómica un importante factor de riesgo cardiovascular

La desigualdad socioeconómica un importante factor de riesgo cardiovascular 

En ocasiones hemos hablado de la desigualdad social, o socioeconómica (SSE) como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) habitualmente no contemplado en la valoración del riesgo cardiovascular (RCV) de nuestros pacientes. Comentamos como está relacionado con la enfermedad coronaria (ECC) y esta supone aún hoy una importante causa de  muerte en los países occidentales. Al inicio del estudio de Framingham ya se identificó a la SSE como un factor potente e independiente a nivel individual de ECC.

Y es que si bien el mayor control de los FRCV sea el tabaquismo, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la diabetes (DM) o la obesidad.. junto con una mejor y rápida atención de los eventos agudos (síndrome coronario agudo..) han mejorado las tasas de supervivencia por esta entidad aún hoy existen diferencias según el tipo de pacientes, que hacen sospechar que existiría una relación entre la SSE y la mortalidad por ECC.

Esta suposición ya la comentamos a raíz de un análisis simulado de Rita Hamad et al hace un par de años que cuantificó la contribución del SSE sobre la ECC prematura producida en adultos de EEUU entre los 35 y 64 años de edad utilizado un  modelo de “Cardiovascular Disease Policy Model” (modelo de transición de estado Markov) y cuantificando la proporción del exceso de eventos atribuibles a los FRCV tradicionales en comparación con aquellos atribuible a factores asociados con SSE, demostrando como en comparación con los individuos con altos SSE,  aquellos de bajo SSE tienen el doble de tasas de infarto agudo de miocardio (IAM)  y de muerte por ECC. Según este análisis la mayor carga de FRCV tradicionales en los adultos con SSE bajos explicaría el 40% del exceso de eventos cardiovasculares (EvCV), pero el  60% restante del riesgo sería atribuible exclusivamente a otros factores asociados con la baja SSE.

La explicación que se ha dado es que: 

1º- Existirían estresores psicosociales que serían causa de cambios biológicos ligados a la ateromatosis, sea por niveles elevados de catecolaminas, cortisol, marcadores inflamatorios, …el envejecimiento celular. 

 2º-Tener una menor capacidad económica y educacional influiría en el  acceso a comidas saludables, entornos seguros, y actividad física reglada. Y en el riesgo de hábitos tóxicos de riesgo (tabaquismo, alcohol..)

3º-Como contrapunto los individuos con altos SSE se asociaría con decisiones de estilo de vida más saludables.

Y otras que comentamos a raíz de la revisión de Powell-Wiley TM et al, relacionadas con el acceso a la atención médica (la necesidad de seguro sanitario de cobertura privada en ciertos países) y una Atención Primaria (AP)  equitativa y efectiva. Y  residir en unos entornos (vecindario) más saludables.

Y es que la privación socioeconómica (“socioeconomic deprivation” - DSSE) ha sido relacionada con una morbimortalidad CV demostrada que es la base de una inequidad en la manifestación de la enfermedad cardiovascular (ECV) en ciertos países. Sin embargo, no está contemplada como FRCV en los principales modelos de predicción de RCV de Europa o Estados Unidos, salvo en el Reino Unido (UK) que tanto la ASSIGN (Assessing Cardiovascular Risk Using SIGN) como la valoración por el  “QRISK3 risk scores” incorpora la  DSSE como una covariante en el cálculo del RCV.

En este sentido el trabajo que comentamos compara la capacidad predictiva de las puntuaciones que incluyen el ASSIGN o excluyen el SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation 2 Algorithm), y conjunto de ecuaciones de cohortes agrupadas (PSE) el estado de DSSE como covariante en la predicción de modelos utilizando una importante y actual cohorte poblacional durante más de 10 años de seguimiento. La DSSE fue definida en tres categorías mediante la puntuación del “Scottish Index of Multiple Deprivation score”. 
Por tanto, este estudio intenta evaluar si el estatus de DSSE afecta al desarrollo, capacidad predictiva a los 10 años de 3 ecuaciones de prevención primaria del riesgo CV. 

Para ello se utilizaron los datos de la base médica escocesa GS:SFHS (Generation Scotland Scottish Family Health Study) que incluía a 24.090 individuos entre 18-98 años. De éstos se identificaron a aquellos entre 35 y 65 años de consultas de AP entre febrero del 2006 y marzo del 2011, recogiendo todas sus características antropométricas, bioquímicas, antecedentes de ECV, artritis…

Al final se procesaron los datos de 15.506 individuos (60% mujeres con una  mediana de edad de 51 años). De éstos 1.808 (12%) se asignaron al grupo 1 (mayor DSSE), 8.119 (52%) al grupo 2 y 4.708 (30%) al grpo 3 (con menor DSSE) y 871 (6%) se desconocía su situación de DSSE.

Así según esto la puntuación en riesgo CV de los modelos que no incluían la situación de DSSE estuvieron significativamente por debajo del riesgo de aquellos si se tenía en cuenta la covariante con mayor DSSE (6,43% observado frente a un 4,63% calculado por el SCORE2 [p 0.001] y un  6,69% observado frente a un 4.66% predicho por el PCE [p inferior a 0,001). 

Y del mismo modo ambas puntuaciones sobreestimaban significativamente a aquellas obtenidas en el grupo con menos DSSE (3,97% observada frente a 4.72% calculada por SCORE2 [p 0,007] y 4,22% observada frente a 4,85% calculada en por  PCE (p inferior a 0,028).

En contraste, no existirían diferencias significativas entre predicciones cuando el riesgo era calculado por la ecuación del ASSIGN cuando se incluía la covariante del DSSE en el cálculo de la misma.

Queda claro por tanto que el DSSE sería un factor de riesgo muy importante en la prevención de la ECV, y que su presencia o ausencia en el cálculo del RCV puede sobre o infraestimar éste por lo que se debería tener en cuenta. En este sentido se reforzaría el valor de la ecuación del riesgo del ASSIGN frente al resto que si tiene en cuenta esta covariable.

En este sentido existe una experiencia previa (Franks P et al) con la ecuación de Framingham en EEUU en la que evaluada con la cohorte del Atherosclerosis Risk in Communities study al incorporarle el estatus socioeconómico el sesgo producido DSSE desaparecía.  

Dorien M Kimenai, Leah Pirondini, John Gregson, David Prieto, Stuart J Pocock, Pablo Perel, et al.  Socioeconomic Deprivation: An Important, Largely Unrecognized Risk Factor in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. Circulation . 2022 Jul 19;146(3):240-248. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060042. Epub 2022 Jun 24. PMID: 35748241 PMCID: PMC9287096 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060042

Rita Hamad, Joanne Penko, Dhruv S Kazi, Pamela Coxson, David Guzman, Pengxiao C Wei , Antoinette Mason, Emily A Wang , Lee Goldman, Kevin Fiscella, Kirsten Bibbins-Domingo. Association of Low Socioeconomic Status With Premature Coronary Heart Disease in US Adults. JAMA Cardiol . 2020 May 27;e201458. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1458. Online ahead of print.  

George A Mensah. Socioeconomic Status and Heart Health-Time to Tackle the Gradient. JAMA Cardiol . 2020 May 27. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1471. Online ahead of print.

Powell-Wiley TM, Baumer Y, Baah FO, Baez AS, Farmer N, Mahlobo CT, et al. Social Determinants of Cardiovascular Disease. Circ Res. 2022 Mar 4;130(5):782-799. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319811.

Yancy CW. Academic Medicine and Black Lives Matter: Time for Deep Listening. JAMA. 2020 Jun 30. DOI: 10.1001/jama.2020.12532. Epub ahead of print. PMID: 32602894.

Franks P, Tancredi DJ, Winters P, Fiscella K. Including socioeconomic status in coronary heart disease risk estimation. Ann Fam Med. 2010;8:447–453. doi: 10.1370/afm.1167

El poder discriminatorio de las tablas de riesgo en el paciente con diabetes

El poder discriminatorio de las tablas de riesgo en el paciente con diabetes 

El riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) es un tema complicado, pues la DM2 confiere un alto RCV que ha sido comparado como “equivalente coronario” hace algún tiempo (Haffner et al, N Engl J Med 1998) y es una realidad según las ecuaciones de riesgo actuales al cabo de unos años (superior a 10-15 años de su inicio). De ahí que existan tablas de riesgo dicotómicas, diferenciando a estos pacientes y otras en los que éstos históricamente estaban excluidos al considerarse como semejantes a individuos con un eventos cardiovascular (EvCV) previos o de prevención secundaria como el SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) inicial, del que hablamos el año pasado a consecuencia de una nueva recalibración y validación de la misma. 

Una ecuación o tabla de riesgo que se empezó a utilizar en Europa después de la segunda Task Force europea de prevención cardiovascular (CV) al ser conscientes éstos que la ecuación surgida de la cohorte original americana de Framingham sobreestimaba el RCV en los países europeos. La tercera Task Force, por tanto, recomendó el sistema SCORE (1986) o la aplicación de una ecuación que estima el riesgo de muerte CV a los 10 años según la edad, sexo, presión arterial sistólica (PAS), colesterol total, el colesterol HDL (HDL-c)   y el hábito tabáquico actual según los datos de 12 estudios de cohortes europeas de aquel entonces en pacientes entre 24 a 75 años. 

La  variabilidad del RCV dentro de los países europeos y sobre todo entre los países del norte de Europa y los países mediterráneos hizo necesario desarrollar dos modelos SCORE. Como vimos, la nueva SCORE2 que estima además el riesgo de muerte, el riesgo de ECV en individuos europeos entre 40-69 años sin ECV previa o diabetes mellitus (DM) a los 10 años a partir de los datos de 45  cohortes prospectivas (677.684 individuos de 13 países);  añadiendo una recalibración,  adaptando el modelo de riesgo a cada región europea según edad y sexo; la distribución de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV); y sobre todo una validación para que el modelo fuera generalizable. En este sentido, comentamos como  se utilizaron los datos de 25 cohortes prospectivas, un total de 1.133.181 individuos de 15 países europeos; con ello ha aumentado la estimación del riesgo a los EvCV no fatales (o sea la ECV) en individuos entre 40-69 años a los 10 años al tiempo que la recalibración distingue 4 regiones Europeas, en vez de dos. 

Sin embargo, en el Reino Unido (UK) las Guías de Práctica Clínica (GPC) del UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan utilizar la ecuación de predicción del RCV del QRISK2 tanto en personas con o sin DM2; en Estados Unidos (EEUU) la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) recomienda utilizar la ecuación de RCV a 10 años  de la Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) risk score.  Como contrapunto la European Society of Cardiology (ESC) en nuestro continente, tal vez por el antecedente del SCORE, no recomienda una herramienta de predicción del RCV específica simplemente estratifica a los individuos en 3 categorías según el RCV: la existencia de daño en algún órgano diana, el número de FRCV, la duración de la DM2 y la edad del paciente.

Con todo, en nuestro medio, en la Atención Primaria (AP), faltaba valorar la fiabilidad en el valoración del RCV según las ecuaciones de RCV utilizadas en el paciente con DM2, habida cuenta que se trata de un paciente de alto RCV, y que existen una alta heterogeneidad en el cálculo de RCV.

Puede sorprender, comentan, que  existan más de 300 herramientas de predicción de ECV publicadas y que la mayoría de ellas no están validadas en los pacientes con DM2 ni que  exista su comparación con  la población general sin DM2, por lo que no queda claro qué ecuación de riesgo sería mejor utilizar en este tipo de pacientes. Un RCV que en este colectivo en el que tanto la insuficiencia cardiaca (IC) como la enfermedad arterial periférica (EAP) son más frecuentes y el accidente vásculo cerebral (AVC) hemorrágico menos.

El objetivo de esta revisión es informar sobre la puntuación RCV cuantificando  la validez de las puntuaciones de riesgo de presentar ECV incluyendo AVC y sumándole la IC y la fibrilacion auricular (FA). A la vez que determinar el valor predictivo individual de las mismas en el AVC, la enfermedad coronaria, FA y la IC.

Para ello se hizo una búsqueda en medline de herramientas de evaluación del RCV en pacientes con DM2 (palabras: ‘CVD’, ‘type 2 diabetes’, ‘risk assessment’ or ‘risk score’) y se extrajo una cohorte de 168.871  personas con DM2 (mayores de 18 años con ECV previa al menos 30 días después del diagnostico de DM2) en UK del “Cardiovascular disease research using Linked Bespoke studies and Electronic health Records (CALIBER)”, del Hospital Episodes Statistics (HES) y del Office for National Statistics (ONS).

Se evaluaron 22 puntuaciones, 13 extraídas de la población general y 9 de individuos con DM2 con las que evaluar la capacidad de predicción de ECV en la cohorte de 168.871 con DM2.
En general, la capacidad discriminativa por debajo de 0,7 (estadístico C), las puntuaciones fueron pobres y se agravó en pacientes con DM2 o con ECV establecida (estadístico C cercano al 0,5). 

En cuanto a la puntuación en pacientes con DM2 no fue superior a los derivados de la población general, incluso fueron superadas en éstos con la regla de ecuación del SCORE CVD.
La recalibración, sin embargo, mejoró claramente la puntuación predictora dentro de la ECV y coronaria del AVC, FA e IC.

En concreto en el sistema de puntaje utilizado en UK (QRISK2 y el QRISK3) si  bien tuvo una buena puntuación discriminadora en la población general (estadístico C en QRISK2 de 0,82 en mujeres y 0,79 en varones, y en el  QRISK3 de 0,88 en mujeres y de 0,86 en varones) se atenuó su capacidad discriminativa de manera considerable cuando se aplicaba a individuos con DM2.
Las diferencias discriminatorias entre el SCORE CVD (0,69 IC 95% 0,69-0,70), el QRISK2 (0,68 IC 95% 0,68-0,69) y el QRISK3 (0,68 IC 95% 0,68- 0,69) fueron estadísticamente significativas (p inferior a 0,001 en ECV y en ECV+) aunque con escasa repercusión clínica.

Concluyen que las puntuaciones discriminativas de ECV en la población general funcionan mal o peor en las personas con DM2.

Katarzyna Dziopa   , Folkert W Asselbergs , Jasmine Gratton , Nishi Chaturvedi  , Amand F Schmidt. Cardiovascular risk prediction in type 2 diabetes: a comparison of 22 risk scores in primary care settings. Diabetologia. 2022 Apr;65(4):644-656. doi: 10.1007/s00125-021-05640-y. Epub 2022 Jan 15.

S M Haffner, S Lehto, T Rönnemaa, K Pyörälä, M Laakso. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med . 1998 Jul 23;339(4):229-34. doi: 10.1056/NEJM199807233390404.  PMID: 9673301 DOI: 10.1056/NEJM199807233390404

Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, O'Donnell CJ, Coady S, Robinson J, D'Agostino RB Sr, Schwartz JS, Gibbons R, Shero ST, Greenland P, Smith SC Jr, Lackland DT, Sorlie P, Levy D, Stone NJ, Wilson PW. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013 Nov 7. pii: S0735-1097(13)06031-2. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.005. [Epub ahead of print]

SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J . 2021 Jun 13;ehab309. doi: 10.1093/eurheartj/ehab309. Online ahead of print. PMID: 34120177 DOI: 10.1093/eurheartj/ehab309

Los eventos cardiovasculares en el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)

Los eventos cardiovasculares en el Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS)

Hoy comentamos unos datos recientes de un estudio clásico del que aún hoy se siguen extrayendo resultados que se vierten en los distintos congresos de diabetología. El estudio es el  Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) del que se han extraído cantidad de recomendaciones para la prevención secundaria de la diabetes tipo 2 (DM2). En este caso se comentan los resultados de la intervención sobre los estilos de vida (MEV) y de la metformina (MET) a largo plazo sobre los eventos cardiovasculares (EvCV).

Este estudio que se inició en 24 clínicas de EEUU entre los años 1996-2002, con un seguimiento medio de 3 años, en 3.234 individuos mayores de 25 años con prediabetes –PRED- (entonces con intolerancia a la glucosa -ITG),  y tras ello con glucosa basal alterada (GBA), o una glucosa basal (GB) entre 95-125 mg/dl y un IMC superior a 24 kg/m2 (raza caucásica). Finalizó en sensu estricto en el 2001. 
El estudio se inició con cuatro grupos, uno de MEV (1.079), otro MET (1.073), y otro troglitazona (585, una glitazona  que al dar problemas hepáticos fue interrumpida) y un grupo placebo (1.082). 

Las características del  grupo de MEV  fueron la de modificar la dieta (menos calorías y grasas),  y la actividad física (150 minutos semanales) con el objetivo de reducir y/o mantener el peso corporal al menos 7% más bajo.  Los primeros resultados a los 2,8 años (rango 1,8-4,6)  fueron que la MEV se produjo una reducción de la incidencia de la DM2 del 58% (IC 95%, 47- 66%), superior a la MET que fue de un 31% (IC 95% 17- 43%).  En ambos grupos el predictor de la incidencia de la DM2 fue la pérdida de peso.  

A los 2,8 años se continuó el estudio sobre aquellos individuos que quisieron en el  conocido como  DPP Outcomes Study (DPPOS) que duró más de 10 años. En éste  el 86% (n = 1.861) de los participantes del grupo de MET y placebo continuaron. En los pacientes mayores de 60 años en seguimiento  la MEV redujo el debut de DM2 en un 71%, en aquellas mujeres jóvenes, obesas o con antecedentes de diabetes gestacional (DG) la MET generó una reducción de la DM2 de un 54%.

A los 10 años con el DPPOS los resultados de la MEV y la MET en la prevención de la DM2  fueron 34 y 18% respectivamente, en el DPPOS  a los 15 años del 27 y 18% y tras 22 años  (DPPOS) del 25 y 18% respectivamente. 

De los resultados a los 20 años  de su inicio ya dimos cuenta en un post anterior.

Los objetivos en el DPPOS 1 (2002-8) y DPPOS 2 (2008-15) fueron determinar el debut de la DM2, de las complicaciones microvasculares (riñón, ojo y nervios) y las implicaciones económicas.  A partir del 2015 se desarrolla el DPPOS 3 que finalizará el 2021.
El DPPOS mostró una reducción de la retinopatía diabética (RD) en forma de odds ratio (OR) de 0,69 el 5º año, del 0,73 el 11º año, y de 0,43 el 16º años del DPPOS.  A los 20 años no se encontraron  diferencias entre los grupos. 

En cuanto a la  prevención del riesgo cardiovascular (RCV), estudiado a partir del 2008 (DPPOS 2) es de lo que se comenta en este post. Esta pretensión se fundamente en estudios anteriores, en época preestatínica, como el clásico UKPDS study (United Kingdom Prospective Diabetes Study), aunque no propiamente de prevención de la DM2,  que mejoró los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y del RCV y de calcificación coronaria.  La MET redujo inicialmente no significativamente, aunque sí tras la finalización del estudio,  el IAM en un 39%, el  AVC un 41% en personas con sobrepeso recientemente diagnosticadas de DM2. Y el Da Qing Diabetes Prevention Study que mostró como la MEV benefició la MCV a  los 23 años y los EvCV tras 30 años de seguimiento.

La cohorte que aún hoy fundamenta la DPPOS (2020) es de 2055 personas con una edad media de 72± 9 años y un IMC de 32 ± 7 Kg/m2 y el 47% toman MET;  de las cuales 681 (33%) no tienen DM2 y 1374 (67%) presentan DM2; como se ve la cohorte ha ido evolucionando.
Hay que informar que durante el DPPOS la aleatorización de la MET no fue enmascarada y se continuó hasta que la HbA1c fue superior al 7% a partir del que se interrumpió.

Los objetivos de esta entrega fueron la aparición de un primer episodio de EcCV o MACE (major
cardiovascular event) en forma de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC) o fallecimiento por dichas causas (MCV). También se incluyó la hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC), enfermedad coronaria, y revascularización arterial.

Según estos resultados ni la MET ni la MEV reducirían los objetivos primarios, así  la MET frente a placebo mostraría un hazard ratio (HR)  1,03 (IC 95% 0,78–1,37; p  0,81) y la MEV frente a placebo un HR de 1,14 (IC 95% 0,87–1,50; p 0,34).
Así ni la MEV ni la MET reducirían los EvCV a los 21 años del seguimiento de un estudio (HbA1c media de 6%) de prevención de la DM2, el DPPOS. Algo que iría en consonancia con los resultados en MEV del estudio Look AHEAD trial (Action for Health in Diabetes ) en pacientes con DM2.

Como contrapunto el Da Qing study, que hemos comentado, a los 30 años de seguimiento mostró como la MEV era capaz de reducir los EvCV HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92); la explicación que se encontró es que eran pacientes de mayor RCV con una mayor proporción de fumadores, con HTA y DM2 pero hiperglucemia y más EvCV.

Ronald B. Goldberg ; Trevor J. Orchard; Jill P. Crandall; Edward J. Boyko; Matthew Budoff; Dana Dabelea, et al ; on behalf of the Diabetes Prevention Program Research Group*. Effects of Long-term Metformin and Lifestyle Interventions on Cardiovascular Events in the  Diabetes Prevention Program and Its Outcome Study. Circulation. 2022;145:00–00. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056756 xxx xxx, 2022 3

Ma J, YankV, Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Rosas LG, Stafford RS. Translating the Diabetes Prevention Program Lifestyle Intervention for Weight Loss Into Primary Care: A Randomized Trial. Arch Intern Med. 2012 Dec 10:1-9. doi:10.1001/2013.jamainternmed.987. [Epub ahead of print]

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686.

Diabetes Prevention Program Research Group. Long-term Effects of Metformin on Diabetes Prevention: Identification of Subgroups That Benefited Most in the Diabetes Prevention Program and Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2019 Apr;42(4):601-608. doi: 10.2337/dc18-1970. https://doi.org/10.2337/dc18-1970

Los pasos diarios y la mortalidad

Los pasos diarios y la mortalidad

De vez en cuando hablamos del ejercicio físico y su relación con la diabetes (DM), con sus complicaciones y con la mortalidad; en general se admite, y recogen las Guías de Práctica Clínica (GPC), que un tiempo mínimo de 30 minutos al día de ejercicio leve o moderado durante al menos 5 días -150 minutos- semanales de actividad física serian capaces de reducir los  eventos cardiovasculares (EvCV) y en personas susceptibles, como son los que padecen prediabetes (PREDM)  retrasar o prevenir el debut de la diabetes tipo 2 (DM2).  En éstos el ejercicio físico se relaciona con una menor mortalidad cardiovascular (MCV) y mortalidad por cualquier causa (MCC), dado que éste permite aumentar la sensibilidad a la insulina (INS), mejorar el control glucémico, controlar los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y reducir y  mantener del peso corporal conseguido.

Los estudios al respecto se estudian relacionado el tiempo, el tipo de ejercicio a nivel subjetivo o utilizando un equivalente metabólico en valores MET (1 MET=1 kcal/ h por kg de peso corporal), asignando 2,5 en ejercicio suave, 4,5 moderado, 6,5 mediano-fuerte y 8,5 alto o ejercicio intenso, incluyendo la duración del mismo y habitualmente por semana (METS semanales). 

Según éste modelo, en un estudio  que comentamos hace algunos años con población de Taiwan (Chi Pang Wen et al), se demostró como los  individuos inactivos o de escasa actividad  tuvieron un incremento de riesgo un 17% para MCC, hazard ratio (HR 1,17, IC 95% 1,10–1,24) y un 11% incremento en la mortalidad por cáncer (HR 1,11, IC 95% 1,01–1,22). Según este  la cantidad de tiempo dedicado al ejercicio físico diario  en población asiática para obtener una mejoría en términos de salud (tanto en general como por cáncer) fue la mitad de la recomendada en las GPC. Según este con  2 horas a la semana de ejercicio de intensidad vigorosa produce el mismo beneficio que 4 horas a la semana de ejercicio de intensidad moderada.

Hoy sin embargo, hacemos un comentario sobre otro método de medir la actividad física y con resultados algo distintos, la de la monitorización de los pasos diarios, algo que se puso de moda hace algunos años con los podómetros y en la actualidad  mediante los smartphone y programas  (application, APP) al efecto.  En este sentido 10.000 pasos serían los pasos  diarios mínimos para mantener una salud óptima; una cifra que apuntan no tiene un respaldo científico, unas evidencias que lo avalen, y que se han puesto en evidencia por GPC como la Physical Activity Guidelines y la US 2018 Physical Activity Guidelines e incluso con las directrices ad hoc del  Wold Health Organization (WHO) 2020; al tiempo que, afirman, que el número de pasos y el riesgo de mortalidad estarían relacionados a su vez con características particulares del individuo, de su edad y de su sexo.

Revisiones sistemáticas anteriores encontraron que la cantidad de estudios con este sistema de conteo de pasos era demasiado pequeña para poder hacer un metaanálisis.

En este caso, un metaanálisis financiado por el Funding US Centers for Disease Control and Prevention americano se ha aplicado un sistema diferente con el que se pudieran introducir estudios aún no publicados que relacionaran la medición del número de pasos y la mortalidad. A éstos se les aplicó una evaluación de la calidad metodológica según la escala de Newcastle Ottawa.

Cada estudio debía garantizar que los participantes (mayores de 18 años) hicieran un conteo de sus pasos mediante un aparato ad hoc durante una semana y que éstos fueran seguidos hasta su fallecimiento por cualquier causa (MCC) identificados por su certificado de defunción (objetivo primario). 

Se relacionó la cantidad de pasos según cuartiles y la MCC, siendo la referencia el cuartil de pasos inferior, mediante un sistema de regresión aleatoria proporcional Cox, calculando  los riesgos aleatorios en forma de HR. A su vez se agruparon los pacientes en más jóvenes de 60 años y con edad superior a este nivel según la definición del WHO 2020 para personas mayores, a partir de los que se diseñaron dos modelos, uno por edad y sexo y otro por factores sociodemográficos, estilos de vida, e indicadores de salud.
Se identificaron 15 estudios, de los que siete estaban publicados (el anterior metaanálisis ad hoc solo incluyó a cinco) y 8 estudios sin publicar, todos ellos realizados entre los años 1999 y 2018.

En total se analizaron a 47.471 individuos adultos y a 3.013 fallecimientos (10,1 por 1000 participante años) durante 7,1 años (rango intercuartil IQR 4,3-9,9), o un sumatorio de seguimiento de 297.837 persona/años.

El cuartil medio de pasos diarios fue de 3.553 (cuartil 1º), de 5.801 en el cuartil 2º, 7.842 en el cuartil 3º, y de 10.901 para el cuartil 4º.
En comparación con el cuartil más bajo la HR por MCC fue de 0,60 (IC 95%  0,51–0,71) en el cuartil 2º, de 0,55 (IC 95% 0,49–0,62) en el cuartil 3º, y de 0,47 (IC 95% 0,39–0,57) para el cuartil 4º.
En mayores de 60 años se redujo la MCC cuando el número de pasos por día estuvo entre 6000-8000 y en menores de 60 años entre 8000-10000 por día.

En cuanto al esfuerzo, ajustando los pasos por el tiempo utilizado, comparando el cuartil 1º con el cuartil 4º las tasas de pasos por tiempo más altas y la MCC se atenuó pero se mantuvo significativamente según el tiempo en los 30 minutos (HR 0,67 IC 95% 0,56–0,83) y en los 60 minutos (HR 0,67 IC 95% 0,50–0,90), aunque no fue significativo el tiempo por día caminando en al menos 40 pasos por minuto (HR 1,12 IC 95% 0,96–1,32) y en al menos 100 pasos por minuto (HR 0,86 IC 95% 0,58–1,28).

Concluyen que cuanto más pasos se dan al día menor sería el riesgo de MCC, pero hasta un nivel que varía con la edad (≥60 años, se llega a una meseta a los 6.000-8.000 pasos diarios, y en menores de esta edad entre 8,000-10.000 por día), de ahí que habría una asociación curvilínea con la MCC. 

Amanda E Paluch, Shivangi Bajpai, David R Bassett, Mercedes R Carnethon, Ulf Ekelund, Kelly R Evenson, et al, on behalf of The Steps for Health Collaborative. Daily steps and all-cause mortality: a meta-analysis of 15 international cohorts. Meta-Analysis Lancet Public Health . 2022 Mar;7(3):e219-e228. doi: 10.1016/S2468-2667(21)00302-9.

Chi Pang Wen, Jackson Pui Man Wai, Min Kuang Tsai, Yi Chen Yang, Ting Yuan David Cheng, Meng-Chih Lee, Hui Ting Chan, Chwen Keng Tsao, Shan Pou Tsai, Xifeng Wu. Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study. thelancet.com Published online August 16, 2011 DOI:10.1016/S0140-6736(11)60749-6

SadaranganiKP1, Hamer M, Mindell JS, Coombs NA, Stamatakis E. Physical activity and risk of all-cause and cardiovascular disease mortality in diabetic adults from Great Britain: Pooled Analysis of 10 Population-Based Cohorts. Diabetes Care. 2014Apr;37(4):1016-23. doi: 10.2337/dc13-1816

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón sería superiores a los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 en la enfermedad renal terminal

No todos los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) son útiles en la enfermedad renal crónica (ERC) y menos cuando esta se encuentra en situación terminal (ERT). Unos están radicalmente contraindicados (sulfonilureas -SU) y otros pueden administrarse con reducción de la dosis o no (por ejemplo los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 -iDPP4); sin embargo, el hecho de poderse administrar o ser efectivos en el control glucémico no significa que sean útiles en la evolución de la ERT, en la mortalidad cardiovascular (MCV) o por la misma ERT o por otras causas (MCC), por ejemplo por infección (algo frecuente).

Por otro lado, existen fármacos de una misma familia que aun pudiéndose prescribir en estas situaciones no se sabe cuál sería su comportamiento, si existirían diferencias entre ellos. En este caso hablamos de los derivados incretínicos, de los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón ( aGLP-1) y los ya comentados iDPP-4. 

Los aGLP-1 y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) han demostrado sus bondades a nivel cardiovascular (CV), reduciendo el peso corporal, la presión arterial (PA), los eventos CV (EvCV) y la MCC en personas con DM2. 

En este sentido los aGLP1 estarían recomendados en los pacientes con DM2 con ERC si su filtrado glomerular estimado (FGe) es inferior de  60 ml/min/73 m² y riesgo de ECV según los Standars of Medical Care (SMC) de la American Diabetes Asociation (ADA), e inferior a este nivel en otras Guías de Práctica Clínica (GPC), llegando a los 15 ml/min/73 m2; sin embargo, no queda clara su utilización en situaciones de ERT, y si existe diferencias con los iDPP4, pues los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluyen muy pocos pacientes en dicha situación, insuficientes para extraer conclusiones. En este sentido tanto el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)  como el REWIND  (Researching Cardiovascular Events With a Weekly Incretin in Diabetes)  incluían muy pocos pacientes en esta situación. De ahí que hubiera una falta de evidencias en este sentido.

El comentario de este post tiene que ver con una evaluación de resultados entre ambos grupos de fármacos (iDPP4 y aGLP1) en pacientes en estadio 5º de ERC o ERT.
Se trata de un análisis retrospectivo en la vida real de la base de datos de la  National Health Insurance Research Database (NHIRD) de Taiwan, que cubre al 99% de la población de dicho país. Se realizó  entre enero del 2012 y diciembre el 2018, y fue analizado entre junio del 2020 y julio del 2021.

Se comparó la MCC, por sepsis, infección y MCV debida a EvCV y accidente vásculo cerebral (AVC) entre ambas familias de fármacos. Para ello se utilizó un sistema de emparejamiento que ponderara la propensión de los pacientes según características (“Propensity score”).
De los 27.279 incluidos en el estudio 26.578 habían recibido iDPP4 (54,3% varones, edad media 65 (13) años) y 701 aGLP1 (49,3 varones y edad media de 59 (13) años). 

Tras el emparejamiento ponderado la utilización de aGLP1 se asoció con una menor MCC, tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 0,79 (IC 95% 0,63-0,98) y de muerte por sepsis o infección HR 0,61 (IC 95% 0,40-0,91).
El análisis de subgrupos mostró un menor riesgo de mortalidad asociado a la utilización de los aGLP1 frente a los iDPP4 en pacientes que sufrieron AVC HR 0,33 (IC 95% 0,12-0,86) que en aquellos sin AVC HR 0,89 (IC 95% 0,71-1,12, p por interacción 0,04).

Según este análisis de datos de la práctica habitual en Taiwan los aGLP1 estarían asociados con una menor MCC, en mortalidad relacionada por sepsis pero no aquella relacionada con EvCV que los iDPP4 en los pacientes con una ERC avanzada o ERT. Algo que se añade a lo ya conocido de que los aGLP1 serían superiores a otros ADNI tradicionales como las SU y glitazonas (GTZ). Buenas noticias para los aGLP1 que ya sospechábamos.
Con todo, al ser un estudio retrospectivo observacional sería preciso un ECA de mayor calado que confirmara estos resultados en este tipo de pacientes.

Jia-Jin Chen, Chao-Yi Wu, Chang-Chyi Jenq, Tao-Han Lee, Chung-Ying Tsai, Hui-Tzu Tu, et al. Association of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist vs Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use With Mortality Among Patients With Type 2 Diabetes and Advanced Chronic Kidney Disease. JAMA Netw Open . 2022 Mar 1;5(3):e221169. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.1169.

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) muy interesante que recoge lo publicado hasta la fecha y nos informa y recomienda sobre si lo que utiliza el paciente con diabetes (DM) para el control de su glucemia es pertinente y seguro para su riñón y su situación metabólica general;  y si lo que pensamos prescribir es lo más conveniente según las características nefrológicas del paciente. ¿Es seguro en términos de daño renal, cardiovascular (CV) o metabólico? ¿es igual de efectivo para su nefropatía que para su control metabólico, que obligue a otra medicación suplementaria?. Un tema en evolución sobre el que no se ha dicho aún la última palabra.
Se trataría de una actualización de la revisión sistemática de la literatura que se hizo para la GPC del 2019 utilizando fuentes de búsqueda bibliográfica como la Cochrane Library,

PubMed/MEDLINE, Google Scholar y  Embase entre octubre del 2013 y diciembre del 2016 con una revisión adicional hasta junio del 2020 (con lo que puede haber algún estudio no contemplado).
Contemplaría, 

**¿Cuales son los objetivos glucémicos para la prevención y manejo de la enfermedad renal diabética -ERD-?
Lo primero que comentan es que los estudios sobre el control glucémico  no siempre son extrapolables a la vida real y el control de la ERD tiene otros componentes íntimamente relacionados como son el control de la hipertensión arterial (HTA) y de los lípidos que no pueden olvidarse. 

Lo segundo, es que las evidencias según los estudios publicados están separadas según el tipo de DM, sea tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) que traducen riesgos distintos (hipoglucemias) según el tipo de fármacos utilizados.

Lo tercero, es que aún existiendo diferentes objetivos según las características del paciente, la ERD condiciona factores (uremia, anemia, acidosis…) que influyen en la interpretación de los valores de la HbA1c, de la fructosamina...que hay que tener en cuenta en cada caso. Lo que nos lleva a que el autocontrol mediante tiras reactivas o los sistemas de monitorización continua (SMCG) tipo flash pudieran ser necesarios.

Y cuarto, que el deterioro con el tiempo de la función renal en la ERD obliga a la monitorización de los objetivos glucémicos, los fármacos y sus dosis. Siendo la ERD un factor que incrementa el riesgo de hipoglucemia que aumenta a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce.

**En la DM1 no podemos sustraernos de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) en adolescentes con DM1 seguidos 6,5 años en dos brazos (brazo intensivo HbA1c 6 a 7,2%). Mostrando una reducción de la microalbuminuria. Seguimiento posterior hasta las 18 años tras su finalización (HbA1c media de 8%) demostró que las reducciones se mantenían al tiempo que había una menor progresion de la ERD al estadio 3 (FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m²) y de la HTA que el grupo control. Aunque no influyó en la mortalidad por cualquier causa (MCC):

De modo que sería recomendable para evitar la progresión de la ERD en personas jóvenes mantener objetivos de HbA1c entre 6,5-7,5% al menos los primeros 10 años y tras ello inferior al 7,9%.  
Sería interesante utilizar sistemas de SMCG al tiempo que la HbA1c a los efectos de reducir el riesgo de hipoglucemia. 

**El paciente con DM2 joven los objetivos por debajo de los 40 años serían los mismos que aquellos con DM1, y de la misma manera que en el DM1  joven, diversos metaanálisis muestran que el tratamiento intensivo con objetivos (HbA1c 6,1-7,1%) reducen la incidencia de microalbuminuria pero no tendría impacto significativo en la evolución clínica de los objetivos renales, sea FGe, o progresión a ERD terminal o fallecimiento por enfermedad renal.

**En pacientes con DM2 con ERD los objetivos deben individualizarse y se basan en la opinión de expertos ; coincidiendo que lo más prudente es mantener una HbA1c de alrededor de 7,5% si utilizan insulina (INS) y de 8,4% en pacientes ancianos con una ERD avanzada (estadio 4º o superior). Hacen énfasis en el riesgo de hipoglucemia sobre todo en aquellos tratados con INS, sulfonilureas (SU) o glinidas (GLI).
Las evidencias actuales no permiten recomendar alcanzar valores de HbA1c en DM2 y ERD inferiores a 6,9%  mediante la medicación.

**Un tema que preocupa en la GPC es determinar ¿qué dosis de fármacos hemos de utilizar según la función renal  (FGe) en el paciente con DM2 y ERD?. En este sentido recomiendan utilizar la ecuación de la  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) que la consideran la más fiable para determinar las dosis de los fármacos, aunque advierten que tiene importantes limitaciones, que muchas veces no tenemos en cuenta.

En pacientes con ERD avanzada o con una progresión rápida de su enfermedad (FGe inferior de 45  ml/min/1,73 m²) se debe monitorizar la HbA1c y la función renal con más frecuencia (Grado 1B)
La utilización de insulina (INS) en aquellos casos en que dada la evolución de la DM2 y de la ERD haga que la metformina (MET) o otros fármacos orales (ADNI) deban retirarse habrá que tener en cuenta que los requerimientos de ésta se reducen a medida que el FGe cae, sugiriendo hasta un 30% de reducción de las necesidades de INS por debajo de 60 ml/min/1,73 m². 

**En este sentido en prevención de hipoglucemias nocturnas sea necesario utilizar análogos de INS retardados (aINS),  glargina 300 (GLA-300), degludec 100 (DEG-100), aunque las evidencias son limitadas.

En estadios 4º y 5º o prediálisis caen los requerimientos aumentando el riesgo de hipoglucemia llegando al punto de su suspensión y cambio por ADNI. Según apuntan se precisaría reducir hasta en un 75% de las dosis diarias cuando el FGe se encuentra entre 50-10 ml/min/1,73 m².
En estadios 3b o inferiores con HbA1c de 7,5% o inferiores se debería reducir las dosis de INS (Grado 1C).

**En cuanto a las SU son pocos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que las estudian en la ERD; pero se admiten que en dicha situación se incrementa el riesgo de hipoglucemias lo que obliga a un autocontrol por parte del paciente y su suspensión si el FGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m².

**En cuanto a la MET se debe reducir su dosis si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m²  (grado 1B) y suspender si es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o en situaciones de hipoxia tisular, sean deshidratación, infección sistémica, insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, ..(grado 1B)

En general las evidencias apoyan la utilización de la MET en ERD en el estadio 3º.

**En cuanto a los inhibidores de la Dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) se admite que tienen un bajo riesgo de hipoglucemias en la ERD con buena tolerancia y seguridad, por lo que pueden utilizarse en todos los estadios (grado 1B), aunque ajustando dosis al FGe  excepto en la linagliptina (grado 1B).

**En cuanto a la pioglitazona puede utilizarse en FGe de inferiores a 30 ml/min/1,73 m², aunque debe evitarse si existe riesgo de edema o IC.

**Los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), son capítulo aparte, como hemos comentado repetidamente en este blog, pues influyen no solo en la glucemia, si no en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la hospitalización por IC (HIC), y en el caso que nos ocupa tienen beneficioso en la ERD en sus estadios más tempranos, como han mostrado diversos metaanálisis al respecto. Beneficios en los objetivos renales (diálisis, muerte por causa renal..) independientemente de la albuminuria basal, del FGe, de la HbA1c e independientemente de su efecto sobre la glucemia y de la utilización concomitante de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se comentan las primeras evidencias del the Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME, ya comentado, y de otros iSGLT2, distinguiendo a la ertugliflozina como que hasta el momento no ha demostrado una reducción significativa en los objetivos cardio-renales.

Se distingue al ya comentado  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) como el primer ECA especifico en población con FGe entre 30-90 ml/min/1,73 m² y ratio albumina/creatinina entre 33,9-565 mg/nmol,  en la evaluación de los objetivos renales. Y el ya conocido como Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina en personas con ERC (con o sin DM).
Dejan claro que los efectos CV y renales de los  iSGLT2 son independientes de la HbA1c en personas con DM2 con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m².

Que por debajo de este nivel de FGe la acción de los iSGLT2 sobre la HbA1c no es apreciable, de ahí que si el objetivo sea reducir ésta se precise añadir otros ADNI o INS para llegar al buen control.

En general recomiendan utilizar los iSGLT2 en individuos con DM2 y ERD con superior a 30 ml/min/1,73 m² independientemente del control glucémico, aunque existan moléculas que su uso actualmente siga siendo “off-licence”.
En el caso de albuminuria establecida, la canagliflozina 100 mg al día tiene evidencias en la renoprotección en  la ERD, y la dapagliflozina 10 mg puede iniciarse por debajo de 15 ml/min/1,73 m² independientemente del nivel de albuminuria (grado 1A ).

**En cuanto a los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP1), los metaanálisis de ECA hasta el momento (se esperan resultados en el 2024) permiten mostrar que éstos son útiles sobre el RCV (liraglutide, semaglutide y dulaglutide), pero no se han publicado estudios focalizados en los resultados renales hasta el momento, aunque sí se conocen datos sobre su seguridad renal según diversos estudios secundarios (REWIND -Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes -REWIND-) y resultados exploratorios (SUSTAIN 6 -Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabete). De ahí que dado sus efectos gastrointestinales (GI) deban utilizarse con precaución dado el riesgo infrecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) y nefrotoxicidad, sobre todo si existe una enfermedad intercurrente, que deberían interrumpirse temporalmente.

En el caso del semaglutide no se requiere ajuste de dosis en la ERD siempre y cuando el FGe este por encima de 15 ml/min/1,73 m² (por debajo de este valor faltan datos).

En general en personas con ERD el tratamiento con aGLP-1 precisaría un autocontrol periódico sobre todo si se asocian a fármacos como SU o INS (grado 1ª)
No tiene ningún sentido la combinación de los aGLP-1 con los iDPP-4 (grado 1C)

Janaka Karalliedde, Peter Winocour, Tahseen A Chowdhury, Parijat De, Andrew H Frankel, Rosa M Montero, et al. Clinical practice guidelines for management of hyperglycaemia in adults with diabetic kidney disease. Diabet Med . 2022 Jan 26;e14769. doi: 10.1111/dme.14769. Online ahead of print. PMID: 35080257 DOI: 10.1111/dme.14769

¿Cómo afecta la disminución de presión arterial a la incidencia de DM2?

¿Cómo afecta la disminución de presión arterial a la incidencia de DM2?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Ya hemos comentado en anteriores ocasiones, que el contínuum cardiovascular (CV) es quizá la mejor manera de entender la patología crónica CV de nuestros pacientes. No es posible aceptar un buen control de la diabetes (DM) sin el consecuente manejo de la obesidad, de la hipertensión arterial (HTA) o de la dislipemia (DLP). Y es que, dentro del contínuum, el famoso 6,5% en los niveles de HbA1c que nos marca el inicio de la DM2 es sólo eso, una marca. No deberíamos caer en la falacia dicotómica del “con diabetes si 6,5%” o “sin diabetes si 6,4%”. Es una categorización. Nada más. Nos debe preocupar tanto un paciente en 6,4 como en 6,5%.

Aunque la reducción de la presión arterial (PA) es una estrategia válida para la prevención de eventos micro y macrovasculares en personas con DM2, el beneficio sobre la prevención de la DM2 en sí no estaba tan claro. Diversos estudios han sugerido que una disminución de 20 mmHg de PA se asocia a una reducción del 77% del riesgo de DM2. Sin embargo, la causalidad de esta asociación no quedaba clara. El artículo que hoy comentamos, trata de resolver esta cuestión.

Se trata de un metaanálisis de datos individualizados obtenidos de la base Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) de la Universidad de Oxford entre los años 1973 y 2008. Fueron incluidos 145.939 pacientes con una mediana de seguimiento de 4,5 años. 

Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) incluidos en este metaanálisis tenían como objetivo principal o secundario la valoración de un antihipertensivo concreto o de un grupo de antihipertensivos frente a placebo o frente a otro antihipertensivo. Todos ellos con un seguimiento de, al menos, 1000 años-persona. Se usó como rama comparadora el grupo de placebo o el que hubiera obtenido menor disminución de la PA sistólica (PAS). Los pacientes con DM2 al inicio de cada estudio fueron excluidos por razones obvias. El paciente tipo del metaanálisis es un varón (60,6%) de 65 años con una PA previa 154/89 mmHg y sobrepeso. 

Se identificaron 9.883 casos nuevos de DM2 durante los 4,5 años de seguimiento, lo que supone una ratio de incidencia por cada 1000 personas-año de 16,44 (IC 95% 16,01- 16.87) en el grupo comparador y de 15,94 (IC 95% 15,47-16,42) en el grupo de intervención. En conjunto, una disminución de 5 mmHg en la PAS supuso una mejora en la incidencia de DM2 del 11%; el hazard ratio (HR) fue 0,89 (IC 95% 0,84-0,95). No se encontraron diferencias significativas en los subanálisis por subgrupos de índice de masa corporal (IMC). 

En cuanto a la relación entre la incidencia de DM2 y el antihipertensivo empleado se obtuvo una mejora con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) con respecto del placebo. Los IECA arrojaron un riesgo relativo (RR) de 0,84 (IC 95% 0,76- 0,93) y 0,84 (IC 95% 0,76- 0,92) los ARA-II. No se encontró diferencias estadísticamente significativas para el grupo de bloqueadores de los canales del calcio, RR 1,02 (IC 95% 0,92- 1,13). Por el contrario, el grupo de pacientes tratados con betabloqueantes (BB) y con tiazidas presentaron un aumento del riesgo de desarrollar DM2. En los BB el RR fue 1,48 (IC 95% 1,27-1,72) y en las tiazidas de 1,20 (IC 95% 1,07-1,35), ambas en comparación con placebo. 

La limitación principal del estudio fue que ninguno de los ECA incluidos en este análisis tenía como objetivo principal valorar la DM2 de nueva aparición. 

En conclusión, la disminución de 5 mmHg de PAS parece suponer una disminución del 11% de incidencia de DM2 de nueva aparición en menos de 5 años de seguimiento. El uso de IECA y ARA II como estrategias antihipertensivas podrían considerarse mejores opciones en este sentido, al llevar asociada una mejora de esta incidencia. 

Los autores del estudio valoran estos hallazgos como una oportunidad para los profesionales clínicos y los responsables en política sanitaria de valorar la necesidad de implantar medidas que modifiquen los factores de riesgo para la aparición de DM2, así como promocionar estilos de vida (EV) saludables o la elección apropiada del antihipertensivo en pacientes con otros factores de riesgo.

Cuídense. 

Nazarzadeh M, Bidel Z, Canoy D, Copland E, Wamil M, Majert J, et al. Blood pressure lowering and risk of new-onset type 2 diabetes: an individual participant data meta-analysis. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1803-1810. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01920-6.

Emdin CA, Anderson SG, Woodward M, Rahimi K. Usual Blood Pressure and Risk of New-Onset Diabetes: Evidence From 4.1 million Adults and a Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Coll Cardiol. 2015 Oct 6;66(14):1552-1562. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.07.059.