Doble Editorial: Del estudio DCCT/EDIC al UKPDS, cuarenta años de la diabetología actual

Comentario de Mateu Seguí Díaz

Hace más de veinte años volviendo en la barca de la Escuela de Salud Pública del Lazareto de Mahón, de asistir a uno de los cursos de diabetes (DM) que la entonces GEDAPS realizaba*, y que el endocrinólogo Dr Francisco Cano Pérez -vaya mi afectuoso recuerdo y reconocimiento- impartía; me acuerdo que, en mi candidez diabetológica, le pregunte: ¿Cómo se intuía que la hemoglobina glicada (HbA1c) era un eficaz biomarcador de las complicaciones de la diabetes tipo 2 (DM2) antes del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) -que entonces se acababa de publicar-, en el enfermo con DM2?. Y en aquel instante, a partir de su fundamentada respuesta,  surgió mi interés por el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y sobre todo por los pacientes con DM en general.

Me ha venido a la cabeza esta anécdota cuando empezaba a escribir este comentario-editorial a instancias de nuestro coordinador sobre las fechas en las que nos encontramos, que no debían pasar sin pena ni gloria por este blog. (Sigue leyendo...)

ADA 2023-San Diego- Empezó la reunión anual de la American Diabetes Association ( “83nd Scientific Sessions 2023”) en San Diego

ADA 2023-San Diego- Empezó la reunión anual de la  American Diabetes Association ( “83nd Scientific Sessions 2023”) en San Diego (#ADA2023)

Como cada año se celebra en Estados Unidos (EEUU) el evento más importante en el campo de la diabetología, la conocida como reunión de la American Diabetes Association -ADA- ( “83nd Scientific Sessions 2023”) en San Diego. Como las anteriores, la de  Nueva Orleans (3-7 de junio) el año pasado, se realiza en este mes, pero este año más tarde coincidiendo con San Juan entre el 23 y 26 de Junio y con un día de sesiones menos. 

Como años anteriores en formato mixto (híbrido) lo que hará que los redactores de este blog puedan asistir vía on line.
Así desde ayer tarde hasta el lunes (26) entre ponencias y mesas ex profeso se dará cuenta de los principales avances en diabetes (DM).
Como en años anteriores la obesidad es el tema estrella; de ahí que se presenten los resultados de los cuatro mayores ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que abordan el manejo de la obesidad, tres de los cuales afectan a la utilización de derivados incretínicos.

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Diferencias de las complicaciones cardiovasculares en los dos tipos de diabetes

Hoy traemos aquí un documento que revisa las diferencias entre los resultados cardiovasculares (CV) entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y los tipo 1 (DM1). Un tema no del todo estudiado.

Como sabemos la DM tiene una prevalencia, entre 20-79 años de edad, a nivel mundial de alrededor del 10,5% que sigue aumentando, más a partir de los países de bajo y medios ingresos que de los de altos, debidos a cambios de la dieta y de la actividad física de la población o lo que achacan al hecho de estar sometidos a un “entorno obesogénico”. 

La DM1 incluyendo la “Latent autoimmune diabetes in adults” (LADA) supone entre el 5-15% de los pacientes con DM en países de altos ingresos, y del 2% cuando se incluyen países de bajos o medios ingresos. Aún su poca presencia es la principal enfermedad crónica en la infancia, pero al aumentar su supervivencia hace que aumente su prevalencia (el 60%, señalan, tendrían más de 40 años de edad) en la edad adulta  lo que hace que la enfermedad cardiovascular (CV) sea la principal complicación de la DM en general, tanto para una clase de DM como para la otra, cuando históricamente la complicación por definición de la DM1 era microvascular. 

Si bien es cierto que de manera diferente, dado el fundamento fisiopatológico, los distintos fenotipos de ambas y que el tiempo de latencia para esta complicación es distinto. En un caso, la hiperglucemia empieza antes (DM1) y en el otro al diagnóstico ya se han ido acumulando diversos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que condicionan una arteriosclerosis precoz. Caso distinto, es el de la variante LADA que compartiría el mecanismo inmunológico de la DM1 al tiempo que existiría una insulinorresistencia que influiría en el sobrepeso.

También en países occidentales el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos con DM1 pudiera no ser distinto a la población general, aunque no idéntico a aquellos con DM2.
A la vez que en individuos adultos pudiera no haber diferencias entre los FRCV en ambas DM, sean la hipertensión arterial (HTA), la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) o el tabaquismo; o aquellos específicos de la DM, la HbA1c, o la albuminuria.

En DM1 las mujeres tendrían hasta un 40% más riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y hasta dos veces mayor riesgo de eventos CV (EvCV) frente a los varones. En DM2, de la misma forma, existiría un exceso de riesgo de ECV en mujeres que en hombres, un 27% mayor riesgo de accidente vásculocerebral (AVC) y un 44% mayor riesgo relativo de EvCV que en los varones.

Si que es cierto, como comentamos hace años, en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1982–1993) en pacientes con DM1 en grupos aleatorizados en tratamiento intensivo frente a convencional durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años  la terapia intensiva redujo la incidencia de ECV y de EvCV (infarto agudo de miocardio –IAM-, accidente cardiovascular –AVC-, o muerte cardiovascular -MCV) a un tercio frente al grupo control.

Del mismo modo en pacientes con DM2,  un estudio con datos del Swedish National Diabetes Registry también demostró como la HbA1c en rango de mal control era el mayor predictor de IAM, AVC en dichos pacientes; aunque el tabaquismo lo era de muerte por cualquier causa (MCC).

En sentido contrario, e importante, el riesgo CV (RCV) en individuos con DM2 con todos los FRCV en objetivos predefinidos no tuvieron mayor RCV que en individuos sin DM2, con la excepción de la insuficiencia cardíaca (IC), hazard ratio (HR) 1,45 (IC 95% 1,34-1,57).

Metaanálisis con los cinco mayores ECA al respecto (Lancet 2010), el UK Prospective Diabetes Study [UKPDS],  PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events [ProActive], el Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified Release Controlled Evaluation [ADVANCE], el Veterans Affairs Diabetes Trial [VADT] y el  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes [ACCORD] encontraron como un tratamiento intensivo frente a convencional reducía de manera significativa los eventos coronarios pero no afectaba a la MCV. 

En pacientes con DM1 un metaanálisis de 10 estudios observacionales (Cai X et al) incluyendo a 166.027 individuos con DM1 frente a controles sin DM1 de población general mostró como el riesgo relativo de EvCV fue de 9,38 (IC 95% 5,56 – 15,82) y de 6,37 (IC 95% 3,81-10,66) para IAM.

Sin embargo, riesgos que fueron inferiores en los individuos con un inicio de la DM1 más allá de los 20 años edad, dando cuenta de la influencia del tiempo que estuvieron bajo los efectos tóxicos de la hiperglucemia en estos pacientes.

Concluyen en esta interesante monografía que a pesar que las tasas de ECV van reduciéndose tanto en los pacientes con DM1 como con DM2 de la misma forma que en la población en general,  la DM tanto de una forma como en otra continua creciendo en buena medida con la esperanza de vida lo que aumenta el riesgo de nuevos casos de enfermedades cardiometabólicas a nivel mundial.

De ahí que en ambos el control de los FRCV, sea el control glucémico, de la HTA, los lípidos así como cambios en los estilos de vida (evitar el tabaquismo, aumentar la actividad física), y la medicación ad hoc, sean fundamentales en la prevención de estos riesgos

Annika Rosengren, Pigi Dikaiou. Cardiovascular outcomes in type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia . 2023 Mar;66(3):425-437. doi: 10.1007/s00125-022-05857-5. Epub 2023 Jan 14.PMID: 36640192 PMCID: PMC9840171 DOI: 10.1007/s00125-022-05857-5

The Emerging Risk Factors Collaboration (2010) Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 375(9733):2215–2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10) 60484-9

Cai X, Li J, Cai W et al (2021) Meta-analysis of type 1 diabetes mellitus and risk of cardiovascular disease. J Diabetes Complications 35(4): 107833. https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2020.107833

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Guía de Práctica Clínica del manejo de la glucemia en el paciente con enfermedad renal diabética

Se trata de una Guía de Práctica Clínica (GPC) muy interesante que recoge lo publicado hasta la fecha y nos informa y recomienda sobre si lo que utiliza el paciente con diabetes (DM) para el control de su glucemia es pertinente y seguro para su riñón y su situación metabólica general;  y si lo que pensamos prescribir es lo más conveniente según las características nefrológicas del paciente. ¿Es seguro en términos de daño renal, cardiovascular (CV) o metabólico? ¿es igual de efectivo para su nefropatía que para su control metabólico, que obligue a otra medicación suplementaria?. Un tema en evolución sobre el que no se ha dicho aún la última palabra.
Se trataría de una actualización de la revisión sistemática de la literatura que se hizo para la GPC del 2019 utilizando fuentes de búsqueda bibliográfica como la Cochrane Library,

PubMed/MEDLINE, Google Scholar y  Embase entre octubre del 2013 y diciembre del 2016 con una revisión adicional hasta junio del 2020 (con lo que puede haber algún estudio no contemplado).
Contemplaría, 

**¿Cuales son los objetivos glucémicos para la prevención y manejo de la enfermedad renal diabética -ERD-?
Lo primero que comentan es que los estudios sobre el control glucémico  no siempre son extrapolables a la vida real y el control de la ERD tiene otros componentes íntimamente relacionados como son el control de la hipertensión arterial (HTA) y de los lípidos que no pueden olvidarse. 

Lo segundo, es que las evidencias según los estudios publicados están separadas según el tipo de DM, sea tipo 1 (DM1) o tipo 2 (DM2) que traducen riesgos distintos (hipoglucemias) según el tipo de fármacos utilizados.

Lo tercero, es que aún existiendo diferentes objetivos según las características del paciente, la ERD condiciona factores (uremia, anemia, acidosis…) que influyen en la interpretación de los valores de la HbA1c, de la fructosamina...que hay que tener en cuenta en cada caso. Lo que nos lleva a que el autocontrol mediante tiras reactivas o los sistemas de monitorización continua (SMCG) tipo flash pudieran ser necesarios.

Y cuarto, que el deterioro con el tiempo de la función renal en la ERD obliga a la monitorización de los objetivos glucémicos, los fármacos y sus dosis. Siendo la ERD un factor que incrementa el riesgo de hipoglucemia que aumenta a medida que el filtrado glomerular estimado (FGe) se reduce.

**En la DM1 no podemos sustraernos de los resultados del Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) en adolescentes con DM1 seguidos 6,5 años en dos brazos (brazo intensivo HbA1c 6 a 7,2%). Mostrando una reducción de la microalbuminuria. Seguimiento posterior hasta las 18 años tras su finalización (HbA1c media de 8%) demostró que las reducciones se mantenían al tiempo que había una menor progresion de la ERD al estadio 3 (FGe inferior a 60 ml/min/1,73 m²) y de la HTA que el grupo control. Aunque no influyó en la mortalidad por cualquier causa (MCC):

De modo que sería recomendable para evitar la progresión de la ERD en personas jóvenes mantener objetivos de HbA1c entre 6,5-7,5% al menos los primeros 10 años y tras ello inferior al 7,9%.  
Sería interesante utilizar sistemas de SMCG al tiempo que la HbA1c a los efectos de reducir el riesgo de hipoglucemia. 

**El paciente con DM2 joven los objetivos por debajo de los 40 años serían los mismos que aquellos con DM1, y de la misma manera que en el DM1  joven, diversos metaanálisis muestran que el tratamiento intensivo con objetivos (HbA1c 6,1-7,1%) reducen la incidencia de microalbuminuria pero no tendría impacto significativo en la evolución clínica de los objetivos renales, sea FGe, o progresión a ERD terminal o fallecimiento por enfermedad renal.

**En pacientes con DM2 con ERD los objetivos deben individualizarse y se basan en la opinión de expertos ; coincidiendo que lo más prudente es mantener una HbA1c de alrededor de 7,5% si utilizan insulina (INS) y de 8,4% en pacientes ancianos con una ERD avanzada (estadio 4º o superior). Hacen énfasis en el riesgo de hipoglucemia sobre todo en aquellos tratados con INS, sulfonilureas (SU) o glinidas (GLI).
Las evidencias actuales no permiten recomendar alcanzar valores de HbA1c en DM2 y ERD inferiores a 6,9%  mediante la medicación.

**Un tema que preocupa en la GPC es determinar ¿qué dosis de fármacos hemos de utilizar según la función renal  (FGe) en el paciente con DM2 y ERD?. En este sentido recomiendan utilizar la ecuación de la  Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) que la consideran la más fiable para determinar las dosis de los fármacos, aunque advierten que tiene importantes limitaciones, que muchas veces no tenemos en cuenta.

En pacientes con ERD avanzada o con una progresión rápida de su enfermedad (FGe inferior de 45  ml/min/1,73 m²) se debe monitorizar la HbA1c y la función renal con más frecuencia (Grado 1B)
La utilización de insulina (INS) en aquellos casos en que dada la evolución de la DM2 y de la ERD haga que la metformina (MET) o otros fármacos orales (ADNI) deban retirarse habrá que tener en cuenta que los requerimientos de ésta se reducen a medida que el FGe cae, sugiriendo hasta un 30% de reducción de las necesidades de INS por debajo de 60 ml/min/1,73 m². 

**En este sentido en prevención de hipoglucemias nocturnas sea necesario utilizar análogos de INS retardados (aINS),  glargina 300 (GLA-300), degludec 100 (DEG-100), aunque las evidencias son limitadas.

En estadios 4º y 5º o prediálisis caen los requerimientos aumentando el riesgo de hipoglucemia llegando al punto de su suspensión y cambio por ADNI. Según apuntan se precisaría reducir hasta en un 75% de las dosis diarias cuando el FGe se encuentra entre 50-10 ml/min/1,73 m².
En estadios 3b o inferiores con HbA1c de 7,5% o inferiores se debería reducir las dosis de INS (Grado 1C).

**En cuanto a las SU son pocos los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que las estudian en la ERD; pero se admiten que en dicha situación se incrementa el riesgo de hipoglucemias lo que obliga a un autocontrol por parte del paciente y su suspensión si el FGe es inferior a 30 ml/min/1,73 m².

**En cuanto a la MET se debe reducir su dosis si el FGe es inferior a 45 ml/min/1,73 m²  (grado 1B) y suspender si es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o en situaciones de hipoxia tisular, sean deshidratación, infección sistémica, insuficiencia cardíaca (IC) descompensada, ..(grado 1B)

En general las evidencias apoyan la utilización de la MET en ERD en el estadio 3º.

**En cuanto a los inhibidores de la Dipeptidyl peptidase-4 (iDPP4) se admite que tienen un bajo riesgo de hipoglucemias en la ERD con buena tolerancia y seguridad, por lo que pueden utilizarse en todos los estadios (grado 1B), aunque ajustando dosis al FGe  excepto en la linagliptina (grado 1B).

**En cuanto a la pioglitazona puede utilizarse en FGe de inferiores a 30 ml/min/1,73 m², aunque debe evitarse si existe riesgo de edema o IC.

**Los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT2), son capítulo aparte, como hemos comentado repetidamente en este blog, pues influyen no solo en la glucemia, si no en el riesgo cardiovascular (RCV) y en la hospitalización por IC (HIC), y en el caso que nos ocupa tienen beneficioso en la ERD en sus estadios más tempranos, como han mostrado diversos metaanálisis al respecto. Beneficios en los objetivos renales (diálisis, muerte por causa renal..) independientemente de la albuminuria basal, del FGe, de la HbA1c e independientemente de su efecto sobre la glucemia y de la utilización concomitante de bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
Se comentan las primeras evidencias del the Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG) OUTCOME, ya comentado, y de otros iSGLT2, distinguiendo a la ertugliflozina como que hasta el momento no ha demostrado una reducción significativa en los objetivos cardio-renales.

Se distingue al ya comentado  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) como el primer ECA especifico en población con FGe entre 30-90 ml/min/1,73 m² y ratio albumina/creatinina entre 33,9-565 mg/nmol,  en la evaluación de los objetivos renales. Y el ya conocido como Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina en personas con ERC (con o sin DM).
Dejan claro que los efectos CV y renales de los  iSGLT2 son independientes de la HbA1c en personas con DM2 con FGe superior a 45 ml/min/1,73 m².

Que por debajo de este nivel de FGe la acción de los iSGLT2 sobre la HbA1c no es apreciable, de ahí que si el objetivo sea reducir ésta se precise añadir otros ADNI o INS para llegar al buen control.

En general recomiendan utilizar los iSGLT2 en individuos con DM2 y ERD con superior a 30 ml/min/1,73 m² independientemente del control glucémico, aunque existan moléculas que su uso actualmente siga siendo “off-licence”.
En el caso de albuminuria establecida, la canagliflozina 100 mg al día tiene evidencias en la renoprotección en  la ERD, y la dapagliflozina 10 mg puede iniciarse por debajo de 15 ml/min/1,73 m² independientemente del nivel de albuminuria (grado 1A ).

**En cuanto a los análogos de los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP1), los metaanálisis de ECA hasta el momento (se esperan resultados en el 2024) permiten mostrar que éstos son útiles sobre el RCV (liraglutide, semaglutide y dulaglutide), pero no se han publicado estudios focalizados en los resultados renales hasta el momento, aunque sí se conocen datos sobre su seguridad renal según diversos estudios secundarios (REWIND -Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes -REWIND-) y resultados exploratorios (SUSTAIN 6 -Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabete). De ahí que dado sus efectos gastrointestinales (GI) deban utilizarse con precaución dado el riesgo infrecuente de insuficiencia renal aguda (IRA) y nefrotoxicidad, sobre todo si existe una enfermedad intercurrente, que deberían interrumpirse temporalmente.

En el caso del semaglutide no se requiere ajuste de dosis en la ERD siempre y cuando el FGe este por encima de 15 ml/min/1,73 m² (por debajo de este valor faltan datos).

En general en personas con ERD el tratamiento con aGLP-1 precisaría un autocontrol periódico sobre todo si se asocian a fármacos como SU o INS (grado 1ª)
No tiene ningún sentido la combinación de los aGLP-1 con los iDPP-4 (grado 1C)

Janaka Karalliedde, Peter Winocour, Tahseen A Chowdhury, Parijat De, Andrew H Frankel, Rosa M Montero, et al. Clinical practice guidelines for management of hyperglycaemia in adults with diabetic kidney disease. Diabet Med . 2022 Jan 26;e14769. doi: 10.1111/dme.14769. Online ahead of print. PMID: 35080257 DOI: 10.1111/dme.14769

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado”, una revisión

El “efecto legado” o efecto herencia, más apropiado en español, es aquel fenómeno por el cual un control estricto glucémico además de prevenir las complicaciones micro y macrovasculares durante el tiempo que se hace el tratamiento intensivo, se prolonga más allá cuando este ya no se aplica; serían unos beneficios a largo plazo, unos réditos que nos depara unos objetivos y un tratamiento ad hoc en el momento que este ya no se aplica.

El documento que comentamos escrito por dos conocidos investigadores Rachel Folz y Neda Laiteerapong resume todas las evidencias al respecto, fueran ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios caso-control o cohortes en la vida real (estudios observacionales); intentando, sin conseguirlo, elucubrar cuales son las causas fisiopatológicas responsables de este fenómeno.

Este fenómeno surgió al investigar, al hacer un seguimiento, de aquellos pacientes de estudios sobre el control metabólico una vez que éstos habían finalizado, y a partir del momento en el que  su HbA1c era idéntica en aquellos que recibieron la intervención en los que se encontraban entre los controles, o sin intervención.

Los datos iniciales provienen de los principales ECA tanto en pacientes recién diagnosticados de  diabetes tipo 1 (DM1) como diabetes tipo 2 (DM2). El primero fue el  Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) iniciado en el 1983 hasta el 1989 y seguido a su vez por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study; de los que hemos hablado en diversos post.

Se trato de un ECA en el que se aleatorizaron a 1.441 pacientes a recibir un tratamiento insulínico (INS) intensivo según objetivo de HbA1c o un control INS habitual. En este se demostró como el control intensivo reducía las tasas de complicacioines microvaculares pero no, o no significativas, las macrovasculares. Unas diferencias que se mantuvieron una vez finalizado el ECA y al año de converger los objetivos metabólicos de las dos ramas estudiadas. Las complicaciones macrovasculares sin embargo tuvieron una reducción del riesgo relativo (RRR) del 42% (IC 95% 9-63,  p = 0,02)] en la enfermedad cardiovascular (ECV), que persistieron 17 años y algo menos hasta los 30 años RRR 30% (IC 95% 7- 48). 

El otro estudio importante, pero en pacientes recién diagnosticados de DM2 es el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), un ECA realizado sobre  4.209 pacientes (edad media 53 años) aleatorizados a un tratamiento intensivo frente a uno convencional que alcanzó al finalizar el mismo  una RRR  del 25% (IC 95% 7-49, p 0,0099) en las complicaciones microvasculares y un RRR del 16% en las macrovasculares sin alcanzar la significación estadística (p 0,052). Al año los HbA1c en ambos brazos eran similares sin embargo, la RRR del 24% (p  0,001) a los 10 años tras su finalización se mantuvo a nivel microvascular, un RRR del 15% en el infarto de miocardio (IAM) (p  0,01) y un RRR del 13% en la mortalidad por cualquier causa (MCC) (p  0,007).

Otro clásico de intervención multifactorial como es el clásico Steno-2 (Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes) con 160 individuos con albuminuria (edad media de 55 años) seguidos durante 13,3 años; tras la finalización se mantuvo un menor riesgo cardiovascular (RCV) hazard ratio (HR) 0,41 (IC 95% 0,25-0,67; p = 0,02) y menor mortalidad cardiovascular (MCV)  HR 0,43 (IC 95% 0,19-0,94; p = 0,04) y MCC HR 0,54 (IC 95% 0,32-0,89; p = 0,02).

El tema cambia cuando este fenómeno se aplica a pacientes con una DM ya consolidada, con FRCV y/o comorbilidad previa; si bien es cierto que los resultados son variados; así, el Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) en 11.140 participantes (edad media de 66 y una DM2 de 8 años de media) contrastando un control intensivo (HbA1c de 6,5%) frente a uno convencional fue capaz de reducir las  complicaciones microvasculares o un HR 0,86 (IC 95% 0,77-0,97; p  0,01), básicamente debido a las tasas de nefropatía HR 0,79 (IC 95% 0,66-0,97; p  0,006). En este sentido, se mantuvieron las tasas de enfermedad renal terminal (ERCT) tras finalizar aún siendo la HbA1c  pareja entre las ramas, siendo el HR 0,54 (IC 95% 0,34-0,85; p 0,007).

El Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), sin embargo, con  10.251 individuos (edad media de 62,2 años con una duración media de la DM2 de 10 años) y un brazo de control intensivo con un objetivo de HbA1c de  6 % tuvo que ser interrumpido precozmente (3,5 años) al aumentar las tasas de fallecimientos en el grupo de intervención, no existiendo diferencias en los objetivos CV HR 0,95 (IC 95% 0,87-1,04; p  0,27).  Si que es cierto, ya lo comentamos en otros post, que en un análisis por subgrupos posterior a la finalización (ACCORD Follow-on [ACCORDION] eye study), se demostró una reducción en un 45% en la progresión de la retinopatía diabética (RTDM) odds ratio ajustado (OR) 0,42 (IC 95% 0,28-0,63; p inferior a  0,0001), demostrando un cierto efecto legado microvascular.

El estudio Veterans Affair Diabetes Trial (VADT), por su parte, que ya comentamos,  en 1.791 individuos aleatorizados con DM evolucionada y también en dos ramas demostró una reducción significativa de los EvCV  en un HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99; p = 0,04) en la rama de control intensivo tras 10 años de seguimiento; pero a los 15 años no se encontraron diferencias en las complicaciones macrovasculares HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06; p = 0,23).

Con esto muestran como el efecto legado tras el seguimiento de ECA tras su finalización estaría relacionado con la duración de la DM y a su vez  más con las complicaciones microvasculares que con las macrovasculares.
En cuanto a los estudios en la vida real no hay muchos pero se destaca uno liderado por una de las autoras de esta revisión, un estudio de cohorte retrospectivo de Laiteerapong  et al (2017) encontraron que los pacientes con una DM recién diagnosticada y una trayectoria inicial de HbA1c inestable de 10 años tenían un mayor riesgo de futuros eventos microvasculares, incluso después de ajustar la HbA1c exposición. 

Se trató del seguimiento de una  cohorte (1997 al 2003) de aseguradora americana Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años de supervivencia después del diagnóstico, con el objeto de evaluar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados. Todos los pacientes recibieron una atención estándar.  Se incluyeron a  34.737 pacientes en el estudio con un seguimiento medio fue de 13 años (desviación estandard -DE- 1,9 años). La edad  media al diagnóstico fue de 56,8 años (DE 11 años). Según éste  entre  pacientes con 10 años de evolución se demostró que la duración y la intensidad del control glucémico  temprano estuvieron estrechamente asociados con los resultados obtenidos. Los niveles de HbA1c ≥ 6,5% en el primer año después del diagnóstico se asociaron con un mayor riesgo de eventos microvasculares y macrovasculares, y los niveles de HbA1c ≥ 7% se asociaron con un mayor riesgo de mortalidad.  Estudios parecidos en otros ámbitos (Japón, 1.547 individuos, 56 años y DM de 5,9 años de media, seguidos durante 22 años) llegaron a resultados parecidos (Takao T et al, 2019).

En fin, una revisión interesante sobre un tema que no deja lugar a dudas, y con la que tener una idea global de esta cuestión. De recomendable lectura.

Rachel Folz, Neda Laiteerapong. The legacy effect in diabetes: are there long-term benefits? Diabetologia 2021; 64, 2131–2137 

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el ADDITION- Europe en la siguiente década?

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el  ADDITION- Europe en la siguiente década?

En un post del junio pasado comentamos una mesa de American Diabetes Association sobre el “efecto legado” o herencia del buen control metabólico o de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) mantenidos en el tiempo. En ella se repasaron los datos provenientes de grandes cohortes de personas con diabetes (DM) recién diagnosticadas seguidas en el tiempo, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o la tipo 2 (DM2) con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.

Sin embargo, también se aportaron datos de pacientes con DM ya evolucionados y su relación con la comorbilidad cardiovascular (CV), concluyendo  estos resultados no siempre se cumplen, como en el Action in Diabetes and Vascular Disease Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-on) a los 9 años,  tras el estudio ACCORD. 

Como ya comentamos el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. ¿Ocurrirá lo mismo con el ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care) en la siguiente década?.

Hace pocos días hablamos en el blog de la redGDPS de nuevos datos a partir del estudio ADDITION  y concluíamos que el tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

Como recordamos el ADDITION se trataba de un estudio de intervención sobre pacientes recién captados y diagnosticados de DM2 mediante cribado a los que se aleatorizó  a un tratamiento multifactorial frente a uno convencional. Se cribaron a 3.057 pacientes entre 40-69 años sin DM2 provenientes de  343 consultas de Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Holanda y UK y fueron  sometidos a aleatorización  en un ratio 1/1. La intervención siguió el programa utilizado en el estudio Steno-2.

Al grupo de tratamiento intensivo (1.678) se de dio consejos sobre la modificación de los estilos de vida (dieta, ejercicio físico..), de la adherencia al tratamiento médico y del abandono del hábito tabáquico. Se inició el tratamiento médico cuando la HbA1c superó 6,5%, la presión arterial (PA) el umbral de 120/80 mmHg y el colesterol total los 3,5 mmol/l. A su vez se les dio material educativo y se hicieron encuentros educacionales según la práctica para los médicos.

La rama de tratamiento habitual (1.379) se basó en la Guías de Práctica Clínica (GPC) nacionales y las decisiones relacionadas con la medicación según la práctica habitual de los galenos.

Las características de los grupos fueron parecidas, la edad media fue de 60 años, el 95% eran raza blanca, y ligeramente más varones que mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 31,6 kg/m2, el 28% fumaban y el 6% tenían historia de infarto agudo de miocardio (IAM). Las condiciones de partida fueron parecidas, la HbA1c fue parecida 6,5 frente a 6,6% de grupo intensivo, PA sistólica (PAS)  149,8 frente a 148,5 mmHg, y el colesterol medio de 5,6 frente a 5,5 mmol/l.

El objetivo primario estuvo compuesto por  eventos CV (EvCV) que incluían mortalidad cardiovascular (MCV), IAM, accidente vásculocerebral (AVC), revascularización y amputación no traumática.

El estudio tuvo un seguimiento medio de 9,6 años aunque la intervención duró 5 años.

Los resultados no fueron los esperados pues solo se llegó a una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad CV  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en ambos cortes no se llegó a la significación estadística. 

Este post no aporta nuevos datos, solo recalca lo que sus investigadores presentaron en el reciente congreso virtual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y recogido por agencias como medscape.

En este se recalca por parte del Dr Griffin de la Univesidad de Cambridge y del Dr Boulton, de la  Universidad de Manchester que el tratamiento intensivo de los diversos FRCV en individuos con DM2 diagnosticada precozmente tendría implicaciones en el manejo posterior del paciente habida cuenta su repercusión en los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad con esta patología a largo plazo, aún no habiendo llegado en el estudio en cuestión a la significación estadística. 

Se apunta que la falta de significación estadística podría ser debido a la mejora de la práctica médica habitual. Así a los 10 años el 30,4% de la rama del tratamiento convencional y el 42,3% del intensivo tomaban aspirina, del mismo modo que los antihipertensivos se prescribieron un 82,4% en el grupo convencional y un 86,4% en el intensivo. En general el 78% tomaban estatinas y el 76% antidiabéticos orales, básicamente metformina (MET). Aún así Los objetivos primarios a los 10 años se manifestaron en el 15,3% de los pacientes del grupo convencional frente al 13,8% del intensivo. 

Tras 5 años de haber acabado la intervención (10 años del inicio) se mantuvo una reducción del riesgo de EvCV del 13% o un  HR 0,87 (p 0,14) aunque no significativo. Una reducción no significativa de la MCV del 10% a los 10 años (HR 0,9), 219 (15,9%) pacientes del grupo convencional frente a 246 (14,7%) de intensivo fallecieron.

Con todo, se esperan los datos en la siguiente década, que es cuando se deben apreciar las diferencias CV,  para determinar si esta intervención mejora los resultados o si por el contrario desaparecen, como al parecer así ocurrió con el estudio con los veteranos americanos del VADT, y que comentamos en el blog.

En mi opinión viendo las escasa diferencias en tratamiento y objetivos conseguidos entres las ramas las diferencias si existen serán mínimas.

EASD Annual Meeting. Presented September 23, 2020.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Becky McCall. Call to Action for Screening, Early Treatment of Diabetes. Medscape October 01, 2020

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

ADA virtual 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

ADA 2020. ¿Existe el efecto legado en todos los pacientes con diabetes?

En ocasiones hemos hablado del “efecto legado” o herencia del buen control metabólico mantenido en el tiempo. Se admite que un control estricto glucémico al inicio de la enfermedad, un HbA1c inferior a 7% (53 mmol / mol), retrasaría o prevendría las complicaciones, fueran micro o macrovasculares, una vez finalizada la intervención.
 Sin embargo, es un tema no resuelto con diferentes  resultados según los estudios. Y es un tema tratado en la última reunión del ADA en Chicago, la mesa sobre “The Legacy Effect of Lifestyle Intervention on Diabetes-Related Morbidity and Mortality.”  Presentada por  la Dra Elizabeth Selvin de la Universidad John Hodking, conocida por nosotros por sus estudios sobre la HbA1c. Los ponentes son todos de excepción y también autores de artículos comentados en este blog, está John Lachin, Rury Holman, William Knowler y Neda Laiteerapong.
Esta última fue la firmante de uno de los últimos comentarios en este blog sobre este tema, un estudio de una cohorte (1997 al 2003) del Kaiser Permanente Northern California (KPNC) de pacientes con DM durante al menos 2 años antes del diagnóstico y al menos 10 años tras éste con el que estudiar los efectos de varios períodos de exposición temprana a la HbA1c sobre los resultados,  mostrando como la duración y la intensidad del control glucémico  temprano se relacionaba directamente con los resultados a los 10 años.
Esta idea sería la que han defendido los estudios realizados en individuos recién diagnosticados, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o tipo 2 con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.
Sin embargo, también muestran que en pacientes con una evolución larga y con comorbilidad cardiovascular (CV) estos resultados no se cumplen, como señalan en el ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) a los 9 años,  aún siendo el ACCORD suspendido precozmente por aumentar mortalidad. También se comenta el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), que tiene un post específico,  a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. 
También se trae a colación aquellos estudios en prevención de la DM como el Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento (tenemos un post específico), el Finnish Diabetes Prevention Study, el Diabetes Prevention Program Outcomes (DPPOS) a los 10 años, cuyo primer firmante es uno de los ponentes el Dr Knowler WC. O por último el Look Action for Health in Diabetes (Lok AHEAD).
En fin, una mesa, si se puede llamar así, una reunión on line desde sus respectivos domicilios,  sobre un tema que aún dará que hablar. Muy interesante.

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Laiteerapong N, Ham SA, Gao Y, Moffet HH, Liu JY, Huang ES, Karter AJ. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study).Diabetes Care. 2019 Mar; 42 (3):416-426. doi:10.2337/dc17-1144.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009;374(9702):1677–1686. 

Un mes de efemérides. Los 50 años de la glucohemoglobina A1c

 Bodas de oro de la glucohemoglobina A1c

Comentario de José Escribano Serrano y de Alfredo Michán Doña.

Estimados compañeros, quisiéramos hacer nuestra la frase que siempre se ha atribuido a Isaac Newton y deciros que “si hemos visto más lejos en esto de la Diabetes (DM), ha sido porque estamos sentados sobre los hombros de gigantes”. Podréis pensar ¿A qué viene esto?
Pues, como bien dice el título de este artículo estamos de celebración. En estos días confluyen tres efemérides de gran importancia en el campo de la Diabetes Mellitus. Los más jóvenes pueden pensar que la glucohemoglobina A1c (HbA1c) siempre ha estado ahí, que se emplea desde siempre; Pueden pensar que la metformina o las pautas bolo basal las usamos de toda la vida y que siempre han sido pautas de “obligado cumplimiento”; O pueden pensar que el establecimiento de unos objetivos de control, más o menos polémicos, que, si por debajo del 7% o que, si por debajo del 6,5%, han estado ahí siempre.
Cuando terminen de leer estas líneas, conocerán algún detalle más de la historia de la DM y si les estimulamos la curiosidad, pues vayan a las fuentes originales, verán que es enriquecedor.
Hagamos un retorno al pasado
Comencemos por la efeméride más antigua, en el número de octubre de 1968 de la revista Clinical Chemistry Acta se realiza la primera publicación en la que se relaciona la glicación de la hemoglobina (Hb) con la DM. Hace ahora 50 años, las bodas de oro. 
Tal como nos relataba el mismo Profesor Samuel Rahbar, se encontraba por entonces en Teherán, tratando de aprender más acerca de la estructura de proteínas en general y sobre la hemoglobina en particular. La Hb era en aquellos años una molécula estrella. Realizaban “electroforesis en banda de papel” unas 300 muestras de sangre cada día y desde los primeros meses de su estudio, entre ellas se detectaban cinco o seis determinaciones diarias que contenían una hemoglobina anormal con un movimiento rápido. La señora Khatoon de 67 años, tiene el honor de ser la primera paciente reconocida, en la que, tras demostrar la presencia de esa Hb inusual, se revisó su expediente del hospital y se relacionó con que sufría una grave DM no controlada.
Más tarde, ya en los EEUU, Rahbar logra reunir un grupo más amplio de pacientes con DM con los que, junto a los pacientes iraníes anteriores, lleva a cabo esa primera publicación. En ella se describe la formación de una fracción de la Hb en los pacientes con diabetes, la cual coincide con la fracción 1c que había sido descrita anteriormente. Como anécdota al principio este efecto sobre la hemoglobina se interpretó como un efecto toxico de la tolbutamida, la sulfonilurea más utilizada de la época, sobre los glóbulos rojos.
Veinticinco años tuvieron que pasar para que la HbA1c tuviese protagonismo en el campo diabetológico y diera comienzo a lo que algunos autores han dado en llamar “la era de la HbA1c”. Este hecho, se puede datar, de forma exacta, en el treinta de septiembre de 1993 con la publicación en el New England Journal of Medicine de los resultados del DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). 
Un total de 1441 personas, con DM Insulina Dependiente (entonces se la llamaba así), con y sin retinopatía diabética, se aleatorizaron a recibir una pauta intensiva de tres o más inyecciones de insulina frente a una pauta convencional con una o dos inyecciones de insulina (sí, no se sorprendan, así estaba la cuestión en ese momento) y fueron seguidos durante más de 6 años. 
Fue el primer estudio que uso la HbA1c, con una medida mensual y centralizada, para evaluar el control metabólico. Vino a demostrar el DCCT que la terapia intensiva era capaz de retrasar o enlentecer la aparición de las complicaciones microvasculares de la DM.
Pero, además, esa publicación tuvo dos repercusiones que han resultado cruciales para el tema que nos concierne:
Se planteó hacia la mitad de los noventa, la necesidad de determinar un punto de corte como objetivo de un buen control metabólico. Los encargados de tomar esa decisión eligen a la HbA1c como parámetro de medida y la, ahora casi universal, 7% como punto de corte. Decisión motivada en que, a partir de ese nivel, el riesgo de progresión de la retinopatía diabética se había duplicado en el DCCT. 
El buen comportamiento de la HbA1c como parámetro de control llama la atención de los investigadores del, entonces en desarrollo, United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). El comité director del UKPDS, en un primer momento diseñado para evaluar el control metabólico con la glucemia en ayunas (UKPDS8), decide cambiar de estrategia y centra el control en el uso de la HbA1c, lo que nos lleva a la última efeméride.
En Barcelona, el 11 de septiembre de 1998, hace veinte años ya y dentro de la reunión anual de la EASD (European Assotiation Study Diabetes). Se presentan al público, al día siguiente se publicarían en Lancet y British Medical Journal, los resultados principales del UKPDS, los artículos UKPDS 33, 34 y 38.
En ellos, se describe que el tratamiento intensivo de la glucemia (con glibenclamida, glipizida e insulina) y de la presión arterial (con atenolol y captopril) reportaba beneficios. La metformina pasó de ser denostada en todos los foros a convertirse en la clave de bóveda del tratamiento de la diabetes hasta nuestros días, y, por último, volvía la HbA1c a mostrar su utilidad como parámetro de control, simplemente disminuir un 1% producía importantes beneficios (cuantas veces habremos usado y visualizado esa diapositiva).
Entrañable pues, para “la gente de la Diabetes” este otoño del 2018. Las bodas de plata de la HbA1c y la DM, comienza “la era de la HbA1c”. Pocas referencias a estas efemérides se han visto, ni siquiera mención en redes sociales. Así que, escribiendo estas líneas, a las puertas de una nueva edición de la reunión de la EASD es de esperar que por allí si aparezcan, la ocasión lo merece.
Sirvan estas letras para homenajearos a toda “la gente de la Diabetes”, profesionales y pacientes. En especial, a los veteranos, a los que, como nosotros, lleváis en las alforjas todas esas vivencias que hemos comentado. Un recuerdo agradecido para aquellos con los que las compartimos, y por desgracia, ya no están con nosotros. 
Todos ellos son esos “gigantes que nos mantienen subidos a sus hombros”

José Escribano Serrano. UGC San Roque, Cádiz
Alfredo Michán Doña. Hospital de Jerez. Cádiz

Rahbar S. The discovery of glycated hemoglobin: a major event in the study of non enzymatic chemistry in biological systems. Ann N Y AcadSci. 2005; 1043:9-19.


The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup. The Effect of intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986

Effect of intensiveblood-glucose control with metformin on complications in over weigh tpatients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective DiabetesStudy (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep 12;352(9131):854-65.

Intensiveblood-glucose control with sulphonylurea sor insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabete s(UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998 Sep12;352(9131):837-53.

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

En el documento de la  American Diabetes Association (ADA) sobre la retinopatía diabética (RD) que comentamos en un post anterior señalamos como la duración de la diabetes mellitus (DM), el control glucémico, la hiperglucemia eran los factores más consistentemente relacionados con la RD. Que el clásico Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró claramente en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) que existían diferencias significativas entre el tratamiento intensivo frente al convencional en la aparición y desarrollo de la RD (prevención de un 27% frente al brazo convencional). Que en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticado el también clásico  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  mostró como el control glucémico reducía el riesgo de RD (35% reducción de la microangiopatía de una HbA1c del 9 al 8%). Conclusiones que fueron refrendadas en el estudio  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye pero ya en pacientes con DM2 de años de evolución.
 A grandes rasgos, la RD se inicia como una RD leve no proliferativa (RDNP) con microaneurismas progresando  a una RD proliferativa (RDP) con el crecimiento de nuevos vasos en la retina y en la cara posterior del vítreo. La pérdida de visión por la RD se debe, o al edema macular (EM) con pérdida de la visión central; o por la creación de nuevos vasos en la  RDP y la contracción que acompaña a la fibrosis de los tejidos (tracción de la misma con desprendimiento de la retina) con pérdida de la visión; o, en  el caso que los nuevos vasos pueden sangrar produciendo una hemorragia prerretiniana o vítrea que puede producir un daño en las neuronas de la retina.
El documento del ADA recomienda en los DM2 el examen inicial se debe realizar con una dilatación amplia y ser examinado por un oftalmólogo u optometrista (B). Un examen oftalmológico cada dos años si no existen signos de RD sería suficiente;  y más frecuente (anual o más) con dilatación si existen RD o signos que amenacen la visión (B).
La retinografía puede servir como una herramienta de cribado de RD pero no sustituye el examen completo del ojo por personal especializado que debería realizarse inicialmente y a intervalos regulares (E), señalan.
Hoy traemos aquí un documento a partir de los datos del DCCT, que como saben, fue un estudio iniciado en el 1982 y finalizado el 1993, con una prolongación en el tiempo con el seguimiento de la cohorte en el  Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) a partir del 1994, y con un programa regular (de 6 meses a 4 años) de fotografías del fondo ocular (FO) durante más de 30 años.
En general se admite un cribado anual de la RD en el paciente con DM1 a partir de los 3-5 años  del diagnóstico.
El objetivo de este estudio es establecer según la evidencia que proporciona su seguimiento un programa de cribado mediante FO con la que prevenir de la manera más eficiente posibles aquellos cambios en la retina que amenacen la visión. Determinando la frecuencia de cribado e individualizandolo según los factores de riesgo registrados. En base a los fotogramas de los estudios DCCT/EDIC se determinó mediante un modelo de Markov la  probabilidad de la aparición de una RDP o un edema macular en pacientes con varios signos incipientes de RD, fuera ausencia de RD,  RDNP moderada o grave. En este modelo se incluyeron los factores de riesgo conocidos de progresión de la RD. 
Globalmente la probabilidad de un 5% de progresión a  RDP o a un edema macular clínico se estableció en un cribado cada 4 años en aquellos sin RD detectada, de 3 años en los que tenían una RD leve, de 6 meses en aquellos con RD moderada y de tres meses entre los que tenían una  RDNP grave. El riesgo de progresión estuvo fuertemente relacionado con los niveles de HbA1c.
El riesgo de progresión de no tener una RD a presentar una  RDP o un edema macular clínico fue del 1,0% a los 5 años en pacientes con una HbA1c del 6%,  pero del 4,3% a los 3 años cuando los niveles eran del 10%.  Durante los 20 años de seguimiento la aplicación de este programa de frecuencias de cribado de la RD condujo a reducir el número de éstas en un 58%, con el consiguiente ahorro de recursos.
Concluyen que en pacientes con DM1 se debería realizar un abordaje individualizado de los cribados de la RD según el estado actual de ésta y la HbA1c. Este tipo de programa de cribado reduce la frecuencia de exámenes con el consiguiente ahorro de recursos sin afectar a la evolución de la RD,.

DCCT/EDIC Research Group, Nathan DM1, Bebu I2, Hainsworth D3, Klein R4, Tamborlane W5, Lorenzi G6, Gubitosi-Klug R7, Lachin JM2. Frequency of Evidence-Based Screening for Retinopathy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1507-1516. doi: 10.1056/NEJMoa1612836.

Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, Wykoff CC Gardner TW. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):412-418. doi: 10.2337/dc16-2641.

Posición de la American Diabetes Association en la retinopatía diabética

Posición de la  American Diabetes Association en la retinopatía diabética

La retinopatía diabética (RD) es la complicación prínceps de la diabetes mellitus (DM), pues está íntimamente relacionada con el control glucémico. A grandes rasgos, la RD se inicia como una RD leve no proliferativa (RDNP) con microaneurismas a la que va añadiéndose mayor permeabilidad vascular y oclusión (moderada o grave) llegando a un RD proliferativa (RDP) con el crecimiento de nuevos vasos en la retina y en la cara posterior del vítreo. Situaciones como el embarazo o la pubertad pueden acelerar este proceso, aunque no queda claro si en la cirugía de las cataratas se acelera,  como hasta hace poco se pensaba.
La pérdida de visión por la RD se debe a diferentes causas, por ejemplo, el edema macular (EM) con pérdida de la visión central; o por la creación de nuevos vasos en la  RDP y la contracción que acompaña a la fibrosis de los tejidos (tracción de la misma con desprendimiento de la retina) y pérdida de la visión irreversible; o, en  el caso que los nuevos vasos pueden sangrar produciendo una hemorragia prerretiniana o vítrea que puede producir un daño en las neuronas de la retina.
Metaanálisis recientes a nivel mundial (1980-2008) han estimado que la prevalencia de RD en los pacientes con DM es del 35,4%  y el 7,5% tendrían una RDP. En general, los factores de riesgo de RD son la hiperglucemia, la nefropatía, la hipertensión arterial y la dislipemia.
Es notorio que el diagnóstico de la RD y los tratamientos de ésta han mejorado considerablemente desde que el ADA en el 2002 se posicionara en un documento parecido. Las mejorías técnicas  diagnósticas han ido de la mano de la tomografía de retina y de la fotografía con amplio campo  del fondo de ojo, con las que detectar lesiones microvasculares silentes.  Y a nivel del tratamiento la utilización de las inyecciones de los agentes antivasculares de crecimiento endotelial
(anti-VEGF) en el edema macular y recientemente en la RDP.
El estudio epidemiológico de la retinopatía diabética de Wisconsin  (WESDR) ya mostró como existía una relación entre el inicio de la RD y la duración de la DM y que la progresión de la misma estaba condicionada por la RD al inicio, cuanto más grave mayor riesgo de progresar a la pérdida de la visión. Al margen de la duración de la DM, el control glucémico, la hiperglucemia es el factor más consistentemente relacionado con la RD. Ya el conocido y clásico Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) las diferencias del tratamiento intensivo frente al convencional en la parición y desarrollo de la RD (prevención de un 27% frente al brazo convencional). El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM2 recién diagnosticados mostró como el control glucémico reducía el riesgo de RD (35% reducción de la microangipatía de una HbA1c del 9 al 8%). Algo que refrendó el estudio  ACCORD Eye en pacientes evolucionados. Tanto el DCCT, el UKPDS como el  ACCORD Eye  han demostrado que la terapia intensiva glucémica reduce el riesgo de progresión de la RD, aunque no completamente su aparición. 
La presión arterial (PA) también fue relacionada en el UKPDS (de 154 a 144 mm Hg) con una reducción del 37% de las complicaciones microvasculares, incluida la RD. Aunque no fue refrendado en el  ACCORD Eye Study comparando PA 140 mm frente a 120 mm Hg.
La dislipemia se ha asociado con exudados duros y progresión de la RD. Dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con fenofibrato, el Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) y el ACCORD Eye Study, con fenofibrato, que aún no afectando al riesgo cardiovascular (RCV), pero sí reduciendo los triglicéridos, mostró un efecto positivo en la progresión de la RD, reduciendo la necesidad de fotocoagulación HR 0.69 (IC 95% CI 0,56–0,84, P = 0,00002).
Con éstos resultados, las recomendaciones de ADA muestran con una evidencia A que el control glucémico intensivo, el control de la PA y de los lípidos, reduce el riesgo de progresión de la RD.
Recomiendan que en los DM2 el examen inicial se debe realizar con una dilatación amplia y ser examinado por un oftalmólogo u optometrista (B). Un examen oftalmológico cada dos años si no existen signos de RD sería suficiente;  y más frecuente (anual o más) con dilatación si existen RD o signos de amenacen la visión (B).
La retinografía puede servir como una herramienta de cribado de RD pero no sustituye el examen completo del ojo por personal especializado que debería realizarse inicialmente y a intervalos regulares (E). 
En cuanto al tratamiento, la fotocoagulación mediante laser reduce el riesgo de pérdida de visión en pacientes con RD con alto riesgo de RDP y en algunos casos de RDNP. (A)
Las inyecciones intravítreas de  anti-VEGF están indicadas en el edema macular diabético que se produce detrás de la fóvea y pueden amenazar la visión (A)
La presencia de RD no es una contraindicación para la utilización de aspirina en prevención cardiovascular, pues no incremente el riesgo de hemorragia de retina (A).
Un documento interesante que resume toda la evidencia en este importante tema.

Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, Wykoff CC Gardner TW. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):412-418. doi: 10.2337/dc16-2641.

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Más sobre el DCCT/EDIC a los 30 años de seguimiento

Hace un par de años (2014) ya hablamos del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) a los 30 años (1993) de su seguimiento. En aquel post recogimos algunos de los artículos que en la revista Diabetes Care dieron cuenta de los resultados del DCCT y su seguimiento observacional tras su finalización en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora). Habían demostrado en la conclusión del DCCT  (6,5 años) y tras 20 años de seguimiento de 1441 pacientes (entre 13-39 años) con diabetes tipo 1 (DM1) inicialmente y 1.394 individuos (97% de la cohorte inicial) en el EDIC, que el control metabólico, en forma del marcador del HbA1c, en pacientes con DM1,  como el principal factor relacionado con las complicaciones a largo plazo en estos pacientes.
Así, el tratamiento intensivo de la glucemia redujo el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD) en un 76%, de la nefropatía (NFD) en un 50% y de la neuropatía en un 60%. El seguimiento del EDIC, aun convergiendo los objetivos metabólicos (HbA1c alrededor de 8%) entre ambos grupos, mantuvo las diferencias. A su vez, mostró como el control intensivo durante 20 años del  DCCT/EDIC influyó en los resultados cardiovasculares, sean en resultados intermedios como la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en resultados finales, en forma de eventos cardiovasculares (ECV) (IAM, AVC y muerte cardíaca), lo que contribuyó a acuñar el concepto de “memoria metabólica”. Así tras este seguimiento a largo plazo se mostró una menor incidencia y progresión de RD (reducciones  del 53/56%), menos incidencia de micro/macroalbuminuria (reducciones del 59/84%), reducción de las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%). Además a los 27 años las 107 defunciones acaecidas en este tiempo (64 grupo convencional y 43 en el intensivo) mostraron una menor mortalidad por cualquier causa (MCC) hazard ratio (HR) 0,67 (IC 95% 0,46-0,99, p = 0,045) en el grupo intensivo que en el convencional.
En esta entrega de los 30 años de seguimiento se evalúa las diferencias entre los grupos en relación a las medidas de HbA1c y albuminuria en relación con complicaciones cardiovasculares con riesgo vital en pacientes con DM1. En este tiempo se produjeron 149 ECV en  82 individuos del grupo inicialmente de tratamiento intensivo frente a 217 ECV  en  102 de los individuos de grupo convencional. Según esto la terapia intensiva glucémica en pacientes con DM1 recién diagnosticados durante 6,5 años y un seguimiento de 30 años reduce en un 30% (IC 95% 7- 48; P = 0,016),  la incidencia de cualquier ECV, del mismo modo que un 32% (IC 95% 23-56; P = 0,07) de reducción la incidencia de ECV mayores (IAM no fatal, AVC, muerte CV).
Se constató durante el seguimiento del DCCT/EDIC una relación entre las reducciones de la HbA1c
 y el incremento de la albuminuria y el riesgo de ECV.
O sea, que el tratamiento intensivo durante los primeros 6,5 años tras el diagnóstico se traduciría una menor incidencia de ECV de los pacientes con DM1 al menos hasta los 30 años.


-Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Outcomes in Type 1 Diabetes: The DCCT/EDIC Study 30-Year Follow-up. Diabetes Care. 2016 Feb 9. pii: dc151990. [Epub ahead of print]

-Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

-Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

-Aiello LP; DCCT/EDIC Research Group. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):17-23. doi: 10.2337/dc13-2251.

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ1, Nathan DM2, Zinman B3, Cleary P4, Brillon D5, Backlund JY4, Lachin JM4. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):45-53. doi: 10.1001/jama.2014.16107. 

A los 30 años del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) también se mejora la mortalidad

A los 30 años del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) también se mejora la mortalidad

Hace justo un año que comentamos, a raíz de varios artículos conmemorando los 30 años del inicio del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) y su seguimiento posterior en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora), los resultados a largo plazo de esta cohorte prospectiva formada a raíz de un ensayo clínico aleatorizado (ECA). 
Como vimos, el DCCT/EDIC demostró a los 20 años de seguimiento de 1.441 pacientes (entre 13-39 años) con diabetes tipo 1 (DM1), dos cosas, una que la HbA1c  era el principal marcador relacionado con las complicaciones de la DM1, y dos, que la terapia intensiva en el DM1 y unos objetivo glucémicos estrictos, reducía el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD) un 76%, de la nefropatía (NFD) un 50% y de la neuropatía un 60%.  Como ya adelantamos, el seguimiento del DCCT en el estudio EDIC (1.394 individuos, 97% de la cohorte inicial) , al no existir intervención, el control metabólico conseguido (HbA1c del 7% en el grupo de control intensivo y del 9% en el grupo control a los 6,5 años de media), fue convergiendo en ambos brazos a alrededor de una HbA1c del 8%, pero se mantuvieron los resultados iniciales a lo largo del tiempo. De tal modo que hubo menor incidencia y progresión de RD (reducciones  53/56%) en el grupo de tratamiento intensivo, menos micro/macroalbuminuria incidente (reducciones del 59/84%), mejoría en las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%). Es este aspecto, el control intensivo (durante 6,5 años) influyó en los resultados cardiovasculares a lo largo del tiempo (a los 20 años de haber finalizado la intervención), tanto en la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en los eventos cardiovasculares (infarto agudo de miocardio, accidente vásculo-cerebral, y muerte cardíaca). De la misma forma que el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticada,  el DCCT/EDIC confirmó  como se requieren al menos 20 años de seguimiento para que los beneficios cardiovasculares sean claramente manifiestos.  Sin embargo, ¿el DCCT/EDIC, llegó a influir en la mortalidad?
La realidad es que el control del paciente con DM1 ha reducido la mortalidad de manera determinante, según los estudios epidemiológicos,  de tal modo que en EEUU la esperanza de vida de un niño con DM1 diagnosticado entre 1965-80 es de 68,8 años, solo 3,6 años menos que la población general de ese país. El DCCT/EDIC confirmó que el control glucémico intensivo era capaz de reducir los factores intermedios que influyen en la mortalidad. Esta entrega muestra las diferencias en mortalidad por cualquier causa (MCC), y por causas específicas entre las ramas del ensayo original (6,5 años de intervención). Como objetivos secundarios se examinó si la mortalidad se influenciaba por la glucemia o por el desarrollo de albuminuria.
En este período de tiempo hubieron 107 defunciones, correspondiendo 64 al grupo convencional y 43 al grupo de tratamiento intensivo, siendo la diferencia absoluta de riesgo de -109 por 100.000 pacientes /año (IC 95% -218 a -1) con menor MCC en el grupo intensivo hazard ratio (HR) 0,67 (IC 95% 0,46-0,99, p = 0,045). Las causas primarias de muerte fueron por causa cardiovascular, 24 muertes (22,4%), cáncer (21 muertes; 19,6%), complicaciones agudas de la DM1 (19 defunciones; 17,8%), y accidentes o suicidios (18 muertes; 16,8%). Y lo más importante, que entronca con la cohorte sueca que comentamos en un post anterior, que tener niveles elevados de HbA1c se asoció con mayor MCC,  HR  1,56 (IC 95% 1,35-1,81 por cada  10% de incremento relativo de la HbA1c; p inferior 0,001), al igual que el desarrollo de albuminuria , HR  2,20 (IC 95% 1,46-3,31]; p inferior  0,001).
Concluyen que tras 27 años de seguimiento de pacientes con DM1, después de una terapia intensiva durante 6,5 años, se constató una modesta disminución de la MCC del grupo inicialmente intensivo con el convencional.

Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group, Orchard TJ1, Nathan DM2, Zinman B3, Cleary P4, Brillon D5, Backlund JY4, Lachin JM4. Association between 7 years of intensive treatment of type 1 diabetes and long-term mortality. JAMA. 2015 Jan 6;313(1):45-53. doi: 10.1001/jama.2014.16107. 

Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148.

Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

A los 6 años tras la finalización del ADVANCE

Del ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)  hemos hablado en diversas ocasiones, tanto en su relación con el control glucémico como con el tensional. Como sabemos se  trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 20 países. Los 11.140 pacientes tenían  ≥55 años presentaban diabetes tipo 2 (DM2) y al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). En este ECA  se evaluó la eficacia de la combinación de perindopril–indapamida frente a placebo, en tratamiento antihipertensivo, por un lado, y de los efectos de un tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) con una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional. 
De un tiempo a esta parte se han ido publicando seguimientos de macro-cohortes de estudios que finalizaron en su día pero de los que hemos seguido teniendo resultados aún habiendo concluido el tiempo de la intervención. En este sentido el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and
Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) sin historia de eventos cardiovasculares (ECV) ni FRCV que mostró un bajo riesgo de ECV, y una mejoría a nivel microvascular tras finalizar un período de tratamiento intensivo de su glucemia. El United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, por su parte,  también mostró los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico a lo largo del tiempo, pero no en el control de la presión arterial.
El  ADVANCE, por su parte, la asociación fija de perindopril-indapamida en este estudio, se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de muerte por cualquier causa (MCC) y por causa cardiovascular (MCV), al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. Como vimos en otros post, la mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no muerte por enfermedad renal. No se demostró que el control intensivo glucémico de estos pacientes influyera en al MCC, o en los ECV.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que comentamos, corresponde a los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE, tras su finalización. En éste los objetivos fueron la MCC y los ECV mayores.
La población estudiada (8.494) tuvo unas características parecidas a la original  del ECA y tuvo un seguimiento postECA de 5,9 años en la PA y de 5,4 en los controles glucémico. Según este seguimiento las diferencias en PA  y en control glucémico entre grupos ya fueron evidentes en la primera visita la finalización del ECA.
En el seguimiento las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ECA, fueran por control intensivo glucémico o de PA, se atenuaron a lo largo del tiempo, siendo al final del período estudiado, para la rama del control de PA de unos HR de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV.
A su vez se destaca que no se encontraron diferencias en el seguimiento en MCC y MCV entre grupo intensivo glucémico con aquel con tratamiento convencional, HR 1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
Concluyen que aquellos beneficios con respecto a la MCC y MCV observados en el estudio ADVANCE en la rama de PA  han ido reduciéndose a lo largo del tiempo pero aún seguían siendo evidentes a la finalización del estudio. No obstante, en la rama de control glucémico los beneficios en MCC y ECV llegaron a ser inexistentes. 
Queda claro que en comparación con el UKPDS y el EDIC la población con DM2 de partida condiciona los resultados a lo largo del tiempo.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Los 30 años del DCCT/EDIC

Los 30 años del DCCT/EDIC

Desde que los primeros resultados del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) (1982–1993, 6,5 años de seguimiento) presentados en la reunión anual de la American Diabetes Association (ADA) en las  Vegas en el 1993 han pasado 30 años hasta que el año pasado en el ADA (Chicago) y en el encuentro de la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) en Barcelona se diera a conocer los nuevos datos tras este dilatado tramo de tiempo. La revista Diabetes Care recoge este aniversario con diversos artículos al respecto en donde se analizan los resultados del DCCT y su seguimiento observacional a lo largo del tiempo en el Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (1994–hasta ahora).
En el DCCT/EDIC, demostró a los 6,5 y 20 años de seguimiento que la HbA1c, como  marcador de hiperglucemia, sería la principal variable relacionada con las complicaciones a largo plazo en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1). Mostró que la terapia intensiva en el DM1 con el objetivo de alcanzar unos objetivos glucémicos específicos, reducía el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética (RD), nefropatía (NFD) y neuropatía. 
Inicialmente el DCCT mostró como el tratamiento intensivo en un ensayo clínico con 1.441 DM1 redujo el riesgo de RD un 76%, de NFD un 50% y de neuropatía un 60%. En el seguimiento posterior (EDIC ) el control glucémico convergió tanto en el brazo intensivo como en el convencional (alrededor de HbA1c 8%) pero se mantuvieron los efectos del objetivo inicial a lo largo del tiempo. Así hubo menor incidencia y progresión de RD (HR reducciones 53-56) en el grupo de tratamiento intensivo (50% de reducción de complicaciones retinianas graves y de procedimientos oculares), menores tasas de micro/macroalbuminuria incidente (reducciones del 59/84%), mejoría en las tasas de filtrado glomerular (50%) y de la hipertensión arterial (20%), y menor prevalencia e incidencia de neuropatía periférica y cardiovascular. Sorprendió en el DCCT/EDIC que el control intensivo (durante 6,5 años) influyera en los resultados cardiovasculares a lo largo del tiempo, tanto en la arteriosclerosis subclínica (menor grosor intima-media carotidea, menor calcificación coronaria…) como en los eventos cardiovasculares (IAM, AVC y muerte cardíaca), lo que ayudó a consolidar el concepto de “memoria metabólica”.
Tras 20 años de los primeros resultados y 30 años desde el inicio del DCCT el seguimiento de la cohorte (EDIC) se han demostrado beneficios claros del tratamiento intensivo en el DM1 en el desarrollo y progresión de las complicaciones, tanto micro como macrovasculares. Unos beneficios que se han ido reduciendo con el tiempo pero que se han mantenido durante veinte años de acabada la intervención.
Como el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en el DM2,  el DCCT/EDIC ha mostrado como los beneficios cardiovasculares debidos al control glucémico requerirían al menos 20 años en manifestarse significativamente.

Gubitosi-Klug RA; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: summary and future directions. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):44-9. doi: 10.2337/dc13-2148. 

Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Update on cardiovascular outcomes at 30 years of the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):39-43. doi: 10.2337/dc13-2116.

Cefalu WT, Ratner RE. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: the "gift" that keeps on giving!. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):5-7. doi: 10.2337/dc13-2369.

Aiello LP; DCCT/EDIC Research Group. Diabetic retinopathy and other ocular findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):17-23. doi: 10.2337/dc13-2251.

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

El control glucémico estricto influye en la aparición y desarrollo de la neuropatía diabética

Hace algún tiempo que hemos comentado la falta de evidencias que apoyen la relación entre el buen control metabólico y la aparición y evolución de la neuropatía (NEU) en el diabético (DM). La importancia de la  NEU  es que se encuentra en el 10% de los DM recién diagnosticados y llega a afectar al 40-50% de estos a los 10 años de evolución de su enfermedad. Al mismo tiempo, la incidencia de úlceras en el pie diabético entre diabéticos tipo 1 (DM1) y en diabéticos tipo 2 (DM2), según un reciente estudio de Abbott et al, anualmente es del 2.2%, por lo que no es un asunto baladí.
Por ello, Callaghan et al con la  Cochrane Library recientemente ha realizado una revisión sistemática de la evidencia con el objetivo de mostrar la influencia del control glucémico en la prevención de la polineuropatía distal y simétrica (POLIN) en DM1 y en DM2. Para ello,  hicieron una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  entre 1966 y enero del  2012 en MEDLINE,  entre 1980 y enero del 2012 en EMBASE, y en  CENTRAL,  que evaluaran (objetivo primario) el buen control glucémico con la NEU después de, al menos, un año de la intervención, y definida ésta con una escala clínica ad hoc. Y,  como objetivo secundario, su relación con la velocidad nerviosa de conducción motora y el test de sensibilidad vibratoria.
Se identificaron 17 ECA, 7 en DM1 y 8 en DM2 y dos con los dos tipos de DM.
El metanálisis de los dos estudios (1228 individuos) en DM1 que documentaron el objetivo primario (incidencia de NEU) revelaron una disminución del riesgo de NEU en aquellos DM1 con  control glucémico estricto (HbA1c inferior a 6.0%) frente al objetivo convencional (7.0% - 7.9%), siendo el riesgo diferencial anual de desarrollo de NEU de  -1.84% (IC 95%,  -1.11 y  -2.56).
De la misma forma, los cuatro ECAS en DM2 (6.669 individuos) en el tratamiento intensivo frente al convencional la diferencia fue menor y no significativa, de  -0.58% (IC 95% 0.01 y -1.17), (P = 0.06).
En cuanto a los objetivos secundarios también fueron significativamente mejores en los DM con control intensivo que en los otros.
Concluyen que existe una evidencia de gran calidad que relaciona el mejor control glucémico con la prevención y desarrollo de la NEU, al tiempo que ésta reduce las alteraciones en la conducción nerviosa motora y en la sensibilidad vibratoria, tanto en DM1 como en DM2. Sin embargo, y al hilo de estudios ya comentados en este blog la relación con la incidencia de NEU en la DM2 aunque existente no es significativa.  Con todo, señalan que las conclusiones son extremadamente dependiente del limitado número de ECA , en el caso de la DM1 las conclusiones de basan en un 97.4% en las conclusiones del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) y en la DM2 el 70.6% dependen del Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
Dicho documento, se hace eco, que al tiempo que la mejoría en el control glucémico influye positivamente en la NEU,  es causa significativa del riesgo de episodios de  hipoglucemia grave, con lo que sería  necesario el riesgo/beneficio de esta actuación.

Callaghan BC, Little AA, Feldman EL, Hughes RA.  Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jun 13;6:CD007543