¿Qué fármaco antidiabético no insulínico debemos utilizar tras metformina?

Comentario de Javier Díez Espino (@DiezEspino)
 
¿Qué fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) debemos utilizar tras metformina (MET)? ¿Cuál es su efectividad respecto al control glucémico, las complicaciones de la diabetes tipo 2 (DM2) y cuales sus efectos adversos? Estas preguntas surgen con frecuencia en nuestro día a día y es difícil que obtengamos respuesta en base a ensayos clínicos (ECA) que puedan comparar todos con todos, tanto por su complejidad, larga duración, costes, y como hemos visto, en el estudio GRADE comentado anteriormente en este blog, la aparición de nuevas familias de moléculas con posterioridad al inicio del mismo. Por otra parte, los estudios basados en vida real, que obvian parte de esas limitaciones, presentan evidentes dificultades de interpretación debido a los muchos sesgos de todo tipo que pueden influir en la prescripción como los condicionantes de cada paciente, profesional y organización sanitaria. 
 
El presente estudio, realizado en EEUU (University of California Health System) sobre bases de datos clínicos, trata de sortear este obstáculo en un estudio de cohorte retrospectivo mediante la aplicación de un propensity score matching multidimensional que permite seleccionar y emparejar a los pacientes en función de una serie de covariables para que los grupos de análisis sean lo más similares posible. En este caso se estimaron ajustando por 4.429 covariables clínicas, incluidos procedimientos médicos (556 covariables), mediciones de laboratorio (832 covariables), órdenes únicas de varios medicamentos (1.561 covariables) y condiciones médicas (1480 covariables) observadas en al menos 365 días antes del inicio del tratamiento, además de la edad y sexo. (Sigue leyendo…)

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Hacia un Algoritmo de decisión terapéutica entre iDPP4 y iSGLT2

Seguimos con la medicina de precisión, prescribir lo más adecuado a quién más lo necesita evitando riesgos y efectos secundarios. En este caso en el tratamiento con dos grandes familias de fármacos antidiabéticos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y de los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4); fármacos de segundo escalón tras el fracas con la metformina (MET)  según indican las principales Guías de Práctica Clínica (GPC); unos fármacos que representan el 60% en las prescripciones del Segundo escalón en el Reino Unido (UK) y el 27% en EEUU.

Una eficacia en reducción de la HbA1c semejante, aunque existen diferencias en la pérdida de peso (iSGLT2), y escasas en tolerabilidad. Las indicaciones según las GPC en los iSGLT2 como en los aGLP-1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón)  se encontrarían en si el paciente tuviera una enfermedad cardiovascular ateriosclerotica (ECVa) previa  o no,  insuficiencia cardiaca (IC) o enfermedad renal crónica (ERC); lo que haría que las características intrínsecas del paciente condicionaran el tratamiento, aunque es difícil al tratarse de complicaciones muy prevalentes en este colectivo.

Como vimos en el anterior post el distinguir entre un tipo u otro de diabetes (DM) en sus características derivaría en elegir los fármacos más acordes con su condición fisiopatológica y que por tanto le genere mayor beneficio, menos efectos secundarios y tolerabilidad, lo conocido como “medicina de precisión”. De ahí que, como vimos, la identificación de subgrupos es importante a la hora de determinar la distinta respuesta glucémica, progresion de la enfermedad y riesgo de complicaciones con los mismos tratamientos. Este tema, sin embargo, esta en mantillas, pues no existen ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen estos objetivos, la diferencia en los resultados entre fármacos según el tipo de paciente.

Este estudio intenta ayudar a evaluar el concepto, el enfoque del problema, recientemente acuñado como “modelado de efectos” (effect-modelling) con el que evaluar los efectos detectados según el paciente; según en este intentan:

1.- Si las características clínicas del paciente están asociadas con la diferente respuesta entre las familias iDPP4 y la iSGLT2

2.- Si la combinación de características clínicas con las que predecir la respuesta de la HbA1c entre las familias iSGLT2 y iDPP4 podría informarnos sobre cuál sería el mejor tratamiento a prescribir para reducir la glucemia. 

Y, 3.- si la selección del tratamiento basado en la respuesta a la HbA1c estaría relacionada con cambios en le peso y con la posibilidad en la interrupción del tratamiento.

El objetivo, por tanto, de este estudio fue establecer si las características clínicas del paciente determinadas en Atención Primaria (AP) pueden identificar a pacientes con diferencias a corto plazo en los beneficios y riesgos de fármacos con los iSGLT2 y los IDPP4 que permita validar el algoritmo de tratamiento que identifique cual es la terapia más optima según el paciente.

Se trata de los resultados extraídos a partir de una gran base de datos sanitaria electrónica de AP en UK, la Clinical Practice Research Datalink (CPRD), y datos individuales de 14 ECA realizados en diversos países entre iSGLT2 y iDPP4.
En total se incluyeron a 26.877 individuos a los que se les había prescrito por primera vez iSGLT2 y iDPP4 de la base de datos del CPRD  entre 2013-19 y 10.414 de los 14 ECA con iSGLT2 o iDPP4 entre los que se incluían 3 ECA tipo “head-to-head” de las dos familias (n 2.499).

Se determinó como objetivo primario el nivel de HbA1c alcanzado a los 6 meses  tras iniciar el tratamiento y las características clínicas asociadas con las diferencias en los resultados de la HbA1c entre los iDPP-4 y los iSGLT2. 

Se creó un algoritmo de selección de tratamiento  multivariable con el que predecir la diferencia de resultados en la HbA1c según una cohorte de derivación del CPRD (n 14.069) y con la validación en una cohorte del CPRD de validación y de ECA head-to-head (n 9.376).

En la cohorte del CPRD se exploró la relación entre el modelo de predicción y los objetivos secundarios como la pérdida de peso y la interrupción del tratamiento. 

En el algoritmo de tratamiento final se incluyó además de la HbA1c, el filtrado glomerular estimado (FGe), la GPT (alanina aminotransferasa o ALT), la edad, el índice de masa corporal (IMC), que se definieron como predictores diferenciales de los resultados de la HbA1c entre las familias de iDPP4 y iSGLT2 utilizadas en el análisis. Este algoritmo validado on line predice los efectos del tratamiento tras los 6  meses de tratamiento con iSGLT2 o iDPP4 en la HbA1c, pérdida ponderal y riesgo de interrupción.

En las cohortes de validación los estratos de pacientes en los que se predijo una reducción ≥5 mmol/mol de HbA1c con los iSGLT2 en comparación con los iDPP4 (un 38,8% de la muestra de validación CPRD) se observó una reducción mayor de 8,8 mmol/mol (IC 95%  7,8-9,8) en la muestra de la muestra de validación CPRD, de  5,8 mmol/mol (IC 95% 3,9-7,7)  en los ECA de  Cantata D/D2 y de 6,6 mmol/mol (IC 95% 2,2-11,0).

Según estas en la cohorte del CPRD se demostró una mayor reducción del peso con los iSGLT2 independientemente del beneficio glucémico.
Se mostró como en los estratos que se mostraba una mayor reducción de la HbA1c con los iSGLT2 estos tuvieron el mismo riesgo de interrupción del tratamiento que con los iDPP4.
Por el contrario, los estratos que predijeron una mayor reducción de la HbA1c con los iDPP4 generaron la mitad de probabilidad de interrupción del tratamiento que los iSGLT2.
La respuesta superior de los iDPP4 frente a los iSGLT2 se asoció con pacientes de mayor edad y una duración de la DM2 mayor.
La mayor respuesta de los iSGLT2 y menos de los iDPP4 estuvo asociada con unos valores de FGe y niveles de ALT mayores.

Que un valor de IMC mayor estuvo relacionado con una menor respuesta de los iDPP4 pero no con los iSGLT2.

Concluyen que existirían características clínicas fuertemente asociada con las distintas respuestas al control glucémico entre los iSGLT2 y los iDPP-4. La combinación de éstas en un algoritmo de selección de tratamiento podría informar sobre las decisiones clínicas relativas a las alternativas del tratamiento glucémico.

La limitación principal de este análisis es que 6 meses no es tiempo suficiente para evaluar los efectos renales y cardíacos entre ambas familias de fármacos.

John M Dennis, Katherine G Young, Andrew P McGovern, Bilal A Mateen, Sebastian J Vollmer, Michael D Simpson, William E Henley, Rury R Holman, Naveed Sattar, Ewan R Pearson, Derivation and validation of a type 2 diabetes treatment selection algorithm for SGLT2-inhibitor and DPP4-inhibitor therapies based on glucose-lowering efficacy: cohort study using trial and routine clinical data. medRxiv and bioRxiv   View ORCID Profile Andrew T Hattersley, Angus G Jones, Beverley M Shields doi: https://doi.org/10.1101/2021.11.11.21265959

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los últimos años hemos visto cómo ciertos estudios de seguridad cardiovascular (CV) posicionaban a algunos fármacos hipoglucemiantes en un lugar privilegiado; casi llamando a las puertas de convertirse en el segundo escalón tras dieta, ejercicio y metformina (MET). Sin embargo, aun no existe un consenso para esto, y son los condicionantes los que marcan cuál debe ser este segundo escalón. 

El artículo que hoy comentamos es una revisión de 453 estudios sobre 21 fármacos hipoglucemiantes, obtenidos de las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y el Registro Central de Cochrane, entre diciembre de 2019 y abril de 2020. Los autores consideraron excluyentes para este análisis los estudios que comparaban fármacos de un mismo grupo salvo en el caso de los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1). Del mismo modo, todos los fármacos fueron analizados por grupos farmacológicos, salvo los aGLP1 y los iSGLT2 que fueron estudiados como agentes individuales.

De entre los 453 estudios incluidos en esta revisión, 134 trataban sobre intervenciones en pacientes con fármacos en monoterapia (101 de ellos en pacientes naive- sin tratamiento previo-), 296 estudios trataban sobre pacientes a los que se les añadía un fármaco tras un tratamiento basal con MET; y los 23 estudios restantes comparaban un fármaco en monoterapia con pacientes que recibían tratamiento con MET. En conjunto, se incluyeron un total 320.474 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  El paciente tipo era un hombre con una HbA1c media de 8,3%, un peso de 86,1 Kg y que presentaba al momento de iniciar el estudio 6,9 años de evolución de la DM2

En los pacientes naive, los tratamientos redujeron la HbA1c entre -1,48% y -0,6%, siendo estos límites los correspondientes al semaglutide oral y al grupo de  inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) respectivamente. No se encontraron diferencias significativas para la incidencia de hipoglucemias con respecto a placebo o MET. Así mismo, para este grupo de pacientes, todos los fármacos presentaron un efecto neutro en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV), accidentes cerebrovasculares (ACV), infartos agudos de miocardio (IAM) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC).

Con respecto al grupo de estudios en los que los pacientes ya estaban bajo tratamiento con MET, el semaglutide oral obtuvo los mejores resultados en cuanto a la bajada de HbA1c (-1,33%). En cuanto a las hipoglucemias, las insulinas premezcladas, las sulfonilureas (SU) y las pautas bolo-basal se asociaron con una mayor incidencia de la misma. Los autores realizaron un subanálisis en este grupo de pacientes, diferenciando entre los que presentaban un riesgo cardiovascular (RCV) alto y los que tenían un RCV bajo.  En el grupo de alto riesgo, la MCC en comparación con placebo fue reducida por semaglutide oral OR 0,50 (IC 95% 0,31-0,83], empagliflozina OR 0,84 (IC 95% 0,73-0,97), exenatide [OR 0,86 (IC 95% 0,76-0,98] y dapagliflozina (OR 0,89 (IC 95% 0,80-0,99). En cuanto al ACV, los aGLP1 redujeron la incidencia de estos, principalmente por parte de semaglutide y dulaglutide. La variable hospitalización por IC fue ampliamente "vencida" por los iSGLT2, consiguiente un OR 0,72 (IC 95% 0,65-0,80). Este mismo evento se vio incrementado por la pioglitazona de forma estadísticamente significativa, debido a la ya conocida retención de líquidos que produce [OR 1,42 (IC 95% 1,10-1,83).

En el grupo de pacientes con MET previa pero que tiene un RCV bajo, los aGLP1 redujeron la MCC [OR 0,64 (IC 95% 0,45-0,91]. Además, añadido a este beneficio, tanto los aGLP1 como los iSGLT2 obtuvieron beneficios en cuanto a la incidencia de IAM para pacientes con MET previa y un RCV bajo. En este grupo de pacientes, todos los fármacos obtuvieron resultados similares en relación con la MCV, ACV, amputaciones y hospitalización por IC.

Los autores destacan entre las limitaciones del estudio las dificultades para valorar el RCV de los pacientes incluidos en el estudio; y es que comparar pacientes con DM2  es algo complejo dado el vasto camino que puede recorrer una persona a lo largo de su enfermedad. No podemos comparar un paciente con DM2 y un bajo RCV con una persona con DM2 y un alto RCV derivado de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, problemas renales, a cifras glucémicas elevadas.

En este blog, intentamos resumir de la mejor manera estudios recientes y de alto impacto en DM, para que no sea necesario leer el artículo completo. Sin embargo, con este metaanálisis debo hacer una excepción y animarle como lector a ojearlo (al menos). En especial, es ciertamente interesante la figura 3, en la que se hace una comparativa de los OR entre fármacos basándose en la MCV y en la hospitalización por IC.  

En conclusión, el uso de MET como primera línea para pacientes naive y con bajo RCV parece seguir estando justificada. Además, dada la falta de evidencia pertinente, los investigadores no pudieron llegar a una conclusión sobre el mejor tratamiento inicial en pacientes con alto RCV y sin fármacos previos. Así mismo, los pacientes con bajo RCV y con MET de base, se deberá elegir de forma individualizada entre los fármacos de acuerdo con su efectividad y seguridad dada la aparente falta de resultados CV. Sin embargo, en pacientes con un alto RCV, tras MET, la evidencia es clara y deberemos tratar a nuestros pacientes con un aGLP1 o un iSGLT2, basándonos en los perfiles individuales de los pacientes, las preferencias de estos y las prioridades terapéuticas.

Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, Malandris K, Manolopoulos A, Andreadis P, et al. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):278-286. DOI: 10.7326/M20-0864

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente en todas las guías de práctica clínica (GPC), la metformina (MET) es el fármaco hipoglucemiante de primera línea en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) debido a sus beneficios postulados, incluida la ausencia de aumento de peso o incluso la pérdida de peso y la ausencia de hipoglucemia.  Las GPC indican flexibilidad en la elección del próximo fármaco después del fracaso de la monoterapia con MET. Por lo tanto, aún debe aclararse qué clase de fármaco es la segunda línea más apropiada debido a que la mayoría de los pacientes con DM2 necesitará un tratamiento combinado con el transcurso del tiempo para lograr las metas glucémicas. 
Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de MET y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.  A pesar de que existen algunas dudas sobre la seguridad  cardiovascular (CV) de las SU siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos en caída y parecen sobrevivir a las adversidades, favorecida por las “súplicas” de  las  autoridades sanitarias locales.
Si la combinación de ambos (MET + SU) muestra mejores o peores efectos en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con DM2 todavía es polémico. Los grupos comparadores además de la MET son  las glinidas , las glitazonas (GTZ), los inhibidores de dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) , los inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y  los análogos del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1). Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 32 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que asignaron al azar a 28.746 pacientes a la combinación (MET+SU). La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se excluyeron las combinaciones de más de dos agentes hipoglucemiantes y a las mujeres con diabetes gestacional. Los eventos fueron la mortalidad por todas las causas (MCC) y mortalidad cardiovascular (MCV);  los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (AVC), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y las complicaciones microvasculares. 

Cinco ECA (n= 1.675) compararon la combinación con MET + aGLP1: la MCC fue de 11/1057 (1%) vs 11/1537 (0,7%) respectivamente, CR 1,15 (IC del 95%: 0,49 a 2,67); la MCVde 1/307 (0,3%) vs 1/302 (0,3%) ; los EAG de 128/1057 (12,1%) vs 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); el IAM no mortal de 2/549 (0,4%) vs 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82).
Nueve ECA (n= 5.414) con MET + iDPP4 (n 6.346): la MCC fue de  CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); la MCV de CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); los EAG de CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); el AVC de CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); el IAM no mortal de CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07).
Once ECA (n= 3626) con MET + GTZ (n 3685): la MCC un  CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); la MCV de CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); los EAG CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); el AVC de CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); el IAM no mortal de CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14).
Tres ECA (n= 462) con MET +glinida (n 476): un paciente murió en cada grupo de intervención, ninguna MCV; EAG , CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 - 5,21), ningún AVC; IAM no mortal 2/215 (0,9%).
Cuatro ECA (n= 2109) con MET + iSGLT2 (n 3032): la MCC fue CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); la MCV de CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); los EAG de CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); el AVC de CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); el IAM no mortal de CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18); dos ECA); la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) vs 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.
Los ECA con más episodios hipoglucémicos corresponde a la combinación como era de esperar. No hubo ningún ECA que comparara metformina más insulina. 
No existe evidencia sólida que la combinación de MET + SU en comparación con MET más otro agente hipoglucemiante aumenta los efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (MCC, EAG, complicaciones macrovasculares y complicaciones microvasculares [amputación de la extremidad inferior, ceguera o pérdida de visión grave, nefropatía terminal]).Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Madsen KS, Kähler P, Kähler LKA, Madsbad S, Gnesin F, Metzendorf MI, Richter B, Hemmingsen B. Metformin and second- or third generation   sulphonylurea combination  therapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database  Syst Rev. 2019 Apr 18;4:CD012368. doi: 10.1002/14651858.CD012368.pub2.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials.PLoSMed. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured  Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Objetivos cardiovasculares tras el fracaso de la metformina. Comparación “head to head” en el segundo escalón terapéutico

Sobre los efectos secundarios en el segundo escalón cuando los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) se asocian a la metformina (MET) hemos hablado en diversas ocasiones. En un post anterior con el estudio de Powell WR et al vimos como la sustitución de MET por sulfonilureas  (SU) tras el fracaso de la MET incrementaba la mortalidad por cualquier causa (MCC) y y los eventos cardiovasculares (EvCV) cuando se comparaba a la asociación de ambos (SU+MET), por lo que la asociación era ventajosa, lo  que contradecía los datos mostrados por el UKPDS. Del mismo modo, apuntó que las glitazonas (pioglitazona) -GTZ- tendría un efecto más favorable a nivel cardiovascular (CV)  frente a SU en asociación con la MET. Y es que en general se considera a la MET con un buen comportamiento CV y por ello, y por su experiencia y coste, es considerado el primer fármaco a utilizar en el tratamiento del paciente con Diabetes tipo 2 (DM2). El comportamiento de éste en asociación en el segundo escalón dependiendo con el fármaco no insulínico utilizado (ADNI) no queda tan claro. De ahí que conocer los resultados a nivel CV en el segundo escalón según los fármacos utilizados es importante a la hora de elegir el mejor ADNI con el que asociarse. Sabemos que los inhibidores de la dipeptidil-peptidada-4 (iDPP4) en asociación con la MET no tienen efectos CV, sin efectos adversos ni beneficiosos. Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y con los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) han mostrado efectos beneficiosos a nivel de objetivos compuestos CV y en ciertos EvCV. Sin embargo, éstos incluían a individuos con alto riesgo cardiovascular (RCV) o con antecedentes de EvCV previos. Su comportamiento en la vida real no es del todo conocido.
A los fármacos antidiabéticos más clásicos, sean las SU, las GTZ y las insulinas (INS) les han sido achacados diferentes consecuencias a nivel CV.
Un poco en este sentido, hoy traemos aquí un estudio comparativo retrospectivo entre abril del 2011 y septiembre del 2015 de los diferentes ADNI e INS en el segundo escalón  en asociación con MET sobre el riesgo de EvCV. 
Se estudió a 132.737 los pacientes desde la introducción del 2º fármaco. Se evaluó la efectividad CV tras la asociación de la MET con la familia de ADNI, fueran iDPP-4, aGLP-1, iSGLT2, GTZ, INS basal, Su y/o metiglinidas. Se determinó para ello como objetivo primario el intervalo de tiempo hasta el primer EvCV tras iniciar el tratamiento en el 2º nivel. El objetivo estuvo compuesto por la hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC), accidente vásculocerebral (AVC), enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica.
En dicho intervalo temporal en los 132.737 pacientes (55% varones, 58% entre 45-64 años, 63% raza blanca) se produjeron 3480 EvCv (169.384 pacientes/año de seguimiento). Los pacientes fueron retirados tras el primer EvCv o a los 2 años de seguimiento.
Tras ajustar por las características del paciente el riesgo de EvCV con la prescripción de aGLP-1 fue algo menor que con los iDPP-4, hazard ratio (HR) 0,78 (IC 95% 0,63-0,96) aunque sin significación estadística. Por otro lado, las tasas de EvCV en el tratamiento de los  iSGLT-2 (HR 0,81;  IC 95% 0,57-1,53) y con las GTZ (HR 0,92;  IC 95% 0,76-1,11) no fue estadisticamente distinto de los iDPP-4.
Sin embargo, el riesgo comparativo de EvCV tras el tratamiento con SU (HR 1,36; IC 95% 1,23-1,49), o con INS (HR 2,03; IC 95% 1,81-2,27) fue estadísticamente mayor que los iDPP-4.
Concluyen que en pacientes con DM2 en la vida real que iniciaron un tratamiento en el 2 escalón con ADNI o INS el riesgo de  EvCV a corto plazo fue algo menor con los aGLP-1 (sin significación) , y similar entre los  iSGLT-2 o iDPP-4. Sí que es cierto que aumentó el RCV con la utilización de SU cuando se la comparaba con la nuevas familias de fármacos antidiabéticos. Sin embargo, con las GTZ no se encontraron asociaciones significativas a nivel CV.
Según esto, tras el fracaso de la MET sería más conveniente a efectos CV añadir iDPP-4, aGLP-1 o iSGLT2 que SU o INS.
Hay que comentar que los estudios en general, los ECA de no inferioridad CV se hacen comparando dichos fármacos con el placebo y no contra fármaco antidiabético, lo que es una ventaja y un inconveniente, y que podría haber sobrestimado los resultados en estos. Por otro lado, hay que tener en cuenta que esta muestra de la población americana ya presentaba un 18% de ECV previa.  Unos  porcentajes similares a otros retrospectivos de bases de datos del otro lado del atlántico como la  UK Prospective Diabetes Study. Como aspectos limitantes en las conclusiones se encontraría el tiempo desde el diagnóstico de la DM2, el tiempo de seguimiento medio (1,3 años) de los pacientes y que no pudo valorarse el peso corporal a la hora del análisis.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

Rohit Vashisht ;Kenneth Jung; Alejandro Schuler;Juan M. Banda; Rae Woong Park; et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin.
JAMA Network Open.2018;1(4):e181755.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1755

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Continúa el debate sobre la segunda línea de tratamiento y las sulfonilureas.

Análisis comparativo de seguridad a largo plazo de los riesgos asociados con la adición o el cambio a una sulfonilurea (SU) como tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) de segunda línea en una población de Veteranos de EE. UU.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

El debate sobre cuál debe ser el segundo fármaco tras el fracaso de la metformina (MET) en monoterapia ha sido ampliamente valorado en este blog y en una gran multitud de estudios. La controversia se amplía al intentar esclarecer si esta segunda línea de tratamiento debe ir en adición a MET o en solitario.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos cada vez más arrinconados frente al resto de antidiabéticos no insulínicos (ADNIs), y es la individualización de cada paciente lo que rige a día de hoy la elección de esta segunda línea de tratamiento.
Este estudio trata de analizar el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de eventos cardiovasculares (EvCV) relacionados con las SU y las tiazolidinedionas (GTZ), en asociación a MET o en solitario, como tratamiento de segunda línea de la DM2 a largo plazo.
Para ello, los autores han realizado un estudio de cohortes retrospectivo sobre 145.250 pacientes con DM2, procedentes de Veteran Health Administration en Estados Unidos, que estuvieran bajo tratamiento con MET y que lo implementaran o cambiaran a SU o GTZ entre los años 1998 y 2012. 
De los 145.250 paciente que presentaban MET (con buena adherencia) como primera línea, 103.018 aumentaron a MET+SU, 34.916 cambiaron MET por SU en monoterapia, 4.897 aumentaron a MET+GTZ, y 2.256 cambiaron MET por GTZ en monoterapia. Para el análisis comparativo, se usó el grupo MET+SU como referencia. El análisis estadístico fue ajustado a las diferentes variables.
Al analizar los resultados "en crudo", se observó un incremento del riesgo en el uso de SU frente a GTZ como segunda línea. La MCC presentó un hazard ratio (HR) 1,39 (IC 95%; 1,14-1,70) y para la aparición de EvCV fue HR 1,19 (IC 95%; 1,09-1,30).
Los resultados sobre la adición o sustitución con SU o GTZ mostraron un incremento del riesgo de MCC en el grupo de SU en solitario, HR 1,63 (IC 95%; 1,52-1,76) frente a MET+SU. Al comparar la MET+GTZ con respecto a la MET+SU se objetivó una mejora en la MCC, HR 0,67 (IC 95%; 0,51-0,88).
La SU en solitario mostró un mayor riesgo de aparición de EvCV frente al grupo control, HR 1,24 (IC 95%; 1,19-1,28). Del mismo modo que en el evento primario, la adición MET+GTZ objetivó una disminución del riesgo de sufrir EvCV, HR 0,77 (IC 95%; 0,69-0,85).
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para MCC o EvCV entre MET+SU y GTZ en solitario, HR 1,09 (IC 95% 0,79-1,51) y HR 1,01 (IC95% 0,87-1,16) respectivamente. La importancia del estudio que comentamos radica en ser uno de los más grandes realizados de este tipo hasta la fecha y contar con un buen número de años de seguimiento. Además, aunque los sesgos nunca pueden ser excluidos, el estudio abordó los elementos de confusión de diferentes maneras, mejorando la calidad del análisis estadístico y generando un grupo de comparación adecuado y en etapas similares de la enfermedad.
Los resultados muestran que la sustitución de MET por SU tras el fracaso de la MET como primera línea tendría un aumento de la MCC y EvCV con respecto a la adición del mismo fármaco. Del mismo modo, muestran que el uso de GTZ podría ser favorable frente a SU como tratamientos de segunda línea en la DM2. Estas conclusiones se ven reforzadas y apoyadas por ser similares a las obtenidas en otros estudios como Douros A, et al ya comentados anteriormente en este blog. 
Sin embargo, los resultados son distantes de los obtenidos en el estudio Thiazolidinediones Or Sulphonylureas and Cardiovascular Accidents. Intervention Trial (TOSCA.IT), donde se concluía que no existían diferencias significativas entre SU y Pioglitazona añadidas a MET en su objetivo primario compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), MCC, mortalidad cardiovascular (MCV), accidente cerbrovascular (AVC) y revascularización coronaria.
Los diferentes estudios sobre el uso de SU en los últimos años han arrojado datos muy variopintos. Esto deriva de la heterogeneidad de este grupo farmacológico y de la influencia de los condicionantes externos. En mi opinión continuamos sin arrojar luz sobre este asunto.

- Powell WR, Christiansen CL, Miller DR. Long-term comparative safety analysis of the risks associated with adding or switching to a sulfonylurea as second-line Type 2 diabetes mellitus treatment in a US veteran population. Diabet Med. 2018 Oct 21. DOI: 10.1111/dme.13839.

- Douros A, Dell’Aniello S, Hoi Yun Yu O, Filion K B, Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk of cardiovascular and hypoglycaemic events: population based cohort study. BMJ 2018;362. DOI10.1136/bmj.k2693

- Vaccaro O, Masulli M, Nicolucci A, Bonora E, et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA.IT): a randomised, multicentre trial.DOI: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0


Comentario del editor:
Se trata de un estudio muy interesante porque tanto la población como los fármacos estudiados  van acorde con los resultados, minimizando los riesgos inherentes a este tipo de estudio. El primero, por que evalúa una población parecida (veteranos) americana  de manera  retrospectiva; y segundo que los fármacos comparados en monoterapia o en asociación  la MET, las SU y las GLT que son de los considerado por los Standards of Medical Care in Diabetes—2019- como los recomendables cuando existe un componente económico en dicho país. Digo esto porque, tanto una cosa (misma población) como la otra (fármacos), evitan sesgos en la evaluación. Y es que comparar las SU o las GLT con los nuevos fármacos, Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP-4), o los Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), es la vez comparar poblaciones distintas, al menos en EEUU.
Por otro lado, como se comentó en un post anterior de Douros A et al, y que señala nuestro comentarista, los resultados no se ajustan a lo esperado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34), en el que hubo un 60% de incremento en las tasas de muerte relacionadas con la DM2 entre los pacientes que recibían MET asociada a SU (clorpropamida, glibenclamida) frente a los que seguían con las SU solas en el subgrupo de pacientes con sobrepeso. Algo que nos lleva al tema sobre qué tipo de SU utilizamos, pues los resultados varían enormemente; en el caso de la clorpropamida del UKPDS fue retirada del mercado, y la glibenclamida  es en la actualidad la que tiene mayor riesgo de hipoglucemias.
El único ECA de no inferioridad CV de SU (principalmente gliclacida 50% y glimepirida 48%) frente a comparador activo, la pioglitazona, es el TOSCA.IT, ya comentado, en el que  las SU en asociación con MET (2-3 gr/día) no mostraron diferencias en el objetivo primario de IAM, MCC, MCV, AVC y en la revascularización coronaria.
El estudio de Powell WR se basa en SU de 2 generación, aunque desconocemos cuales son la SU implicadas.  En cuanto a las GTZ, entendemos que se refieren a la pioglitazona, pues la rosiglitazona, aún sigue comercializada en dicho país.
Con todo, quedan reforzadas la GTZ.

Mateu Seguí Díaz

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control. with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.

Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Feb 28. pii: S2213-8587(18)30025-1. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30025-1. [Epub ahead of print]

No existen diferencias sustanciales entre las sulfonilureas, glitazonas e inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 en el segundo escalón

No existen diferencias sustanciales entre las sulfonilureas, glitazonas e inhibidores dipeptidil-peptidasa-4 en el segundo escalón

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC) plantean las asociaciones en el segundo- tercer escalón como algo natural, aún a pesar que las evidencias son limitadas. En post anteriores hemos comentado estudios al respecto, básicamente metaanálisis de estudios observacionales y de revisiones sistemáticas de la evidencia de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)….
Aprovechando una reciente iniciativa internacional, la Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI), con la que analizar datos clínicos de diferentes fuentes, se examinó la efectividad en el segundo escalón del tratamiento de la DM2, una vez que la metformina (MET) falla.
Se trata de un análisis retrospectivo de los datos de más de 246 millones de pacientes recogidos de 8 bases de datos médicas con diferentes sistemas de atención sanitaria de 3 países desarrollados entre 1975 y 2017, que fueron abordados como un modelo único de análisis. El análisis fue desarrollado entre el 2015-2018.
El objetivo fue identificar cuales fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre las sulfonilureas (SU), los inhibidores de las dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP4), y glitazonas (GTZ)  asocian la reducción de la HbA1c con un menor riesgo de IAM, alteraciones renales y oculares en pacientes con DM2 en tratamiento con MET como tratamiento de primer nivel.
Los pacientes con DM2 incluidos tomaban la MET y tras al menos una determinación de HbA1c  les fue prescrito un ADNI del tipo SU, iDPP4 o GTZ.
Se analizaron un total de 246.558.805 pacientes (51.5% mujeres) resultando que la efectividad en forma de reducción de la HbA1c ≤ 7% fue indistinguible entre los distintos grupos, fueran iDPP4, SU o GTZ.
Sí que es cierto que antes de la calibración el análisis se sugirió que las SU generaban mayor reducción de la HbA1c, pero tras calibrar el valor de la “p” utilizando controles negativos, la diferencia no fue significativa (p 0,81). Así, las diferencias no fueron significativas en la reducción de la HbA1c ≤ 7% entre las SU y los iDPP4, tasa de riesgo aleatorio, hazard ratio (HR) 0,99.
Por otro lado, el tratamiento con SU en comparación con las iDPP4 tuvo un leve incremento de IAM en forma de HR de IAM 1,12 (IC 95% 1,02-1,24), de alteraciones oculares HR 1,15 (IC 95% 1,11-1,19) en el metaanálisis (análisis global) pero no en los lugares específicos (no significación estadística). 
Cuando se comparaban las SU y los iDPP4 frente a las GTZ no se encontraron diferencias para alcanzar los niveles de ≤7% de HbA1c, IAM o alteraciones renales u oculares tras la recalibración del valor de la “p” en el metaanálisis.
No hubo diferencias en el riesgo de enfermedades renales según se utilizara en el segundo escalón las SU, iDPP4 o GTZ.
Concluyen que tras el análisis de los diversos ADNI tras el inicio del tratamiento con MET no se encontraron diferencias apreciables entre la reducción del HbA1c y las alteraciones renales.
Existe una escasa elevación del riesgo en forma de HR de IAM y de alteraciones oculares de la utilización de las SU cuando se las compara con los iDPP-4. 
La reducción de la HbA1c sería indistinguible entre las SU y los IDPP4 en el segundo escalón del tratamiento, y aunque existirían diferencias en forma de riesgo de IAM o alteraciones oculares serían tan pequeñas, que en mi opinión podrían ser explicada por el distinto espacio temporal de los distintos fármacos y sobre todo por las distintas características de los pacientes (por ejemplo, en EEUU existiría una motivación económica a la hora de prescribir las SU, siendo las bases de datos de este país la que más pacientes aporta al estudio). 
No se introdujeron los antagonistas de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el análisis al ser en número de pacientes insuficiente y se excluyeron a los inhibidores de los cotransportadores (iSGLT2) por problemas de análisis.

Rohit Vashisht ;Kenneth Jung; Alejandro Schuler;Juan M. Banda; Rae Woong Park; et al. Association of Hemoglobin A1c Levels With Use of Sulfonylureas, Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors, and Thiazolidinediones in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin.
JAMA Network Open.2018;1(4):e181755.doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1755


CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Decía  Baltasar Gracián en su ‘Oráculo manual y arte de prudencia’, “sobre el hecho de no cansar” que “lo breve y bueno dos veces bueno”, que en el tema de la diabetología se resumiría en la evidencia condensada en pequeños documentos, tal como los JAMA Clinical  Evidence Synopsis; pequeños resúmenes de las revisiones de la Cochrane,  que en este caso responden a la pregunta sobre los beneficios y/o efectos adversos de añadir un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) a la insulina (INS) en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El tema del control de la glucemia postprandial está de moda en las últimas Guías de Práctica Clínica (GPC), como causante del mal control (HbA1c) en pacientes con glucemias basales controladas. La adición del análogo al péptido similar al glucagón (aGLP-1)  está recomendada por los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA), sin embargo, no es descabellado utilizar a las metiglinidas (repaglinidas), los inhibidores de las α-glucosidasas, o a los inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4)…
La revisión se hizo hasta noviembre del 2016, lo que incluyó 7 nuevos estudios de los iDPP-4, aunque ninguno de los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y al parecer de los aGLP-1, lo que es una limitación importante, con respecto a la anterior revisión.
En este sentido, ninguno de los estudios identificados evaluó esta asociación con la mortalidad por cualquier causa (MCC), con la morbilidad relacionada con la DM2 ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Según éste, añadir sulfonilureas (SU) a la INS en monoterapia se asociaría con más episodios de hipoglucemia (2,2-6,1 por individuo) que cuando se mantiene la INS en monoterapia (2,0-2,6) en un período de seguimiento de entre 19 semanas y un año. De la misma forma, la adición de pioglitazona a la INS en monoterapia se asociaría a más episodios de hipoglucemia (15-90 episodios por individuo) cuando se compara con la INS sola (9-75 episodios por participante), algo que puede sorprender a primera vista.
Sin embargo, la adición de metformina (MET), algún iDPP-4, o inhibidores de las α-glucosidasas a la INS en monoterapia no se asociaría a un incremento de los eventos hipoglucémicos.
En cuanto a los cambios ponderales de la asociación, la adición de MET a la INS se relacionaría con una pérdida de peso de −2,1 kg (IC 95% −3,2 a −1,1 kg; rango entre −5,6 a −0,5 kg), al tiempo que con la pioglitazona asociada a la INS en monoterapia se ganaría peso en alrededor de 3,8 kg (IC 95% 3,0-4,6 kg; rango entre 3,2 a 3,9 kg). Otros ADNI no se asociarían con cambios significativos en el cambio ponderal, señalan, si bien, este bloguero les remite a post anteriores sobre la asociación los análogos de los aGLP-1 con la INS en solitario, que reducen el peso y las unidades de INS.
En cuanto a la potencia o efectividad la adición de SU a la INS en monoterapia se asociaría con una reducción de la HbA1c de un -1% (IC 95% −1,6% a −0,5%), con MET de −0,9% (IC 95% −1,2% a −0,5%), con los inhibidores de las α-glucosidasas  de −0,4% (IC 95% −0.5 a −0,2%), y con los iDPP-4 −0,4%(IC 95% −0,5 a  −0,4%).
Las limitaciones en las conclusiones tienen que ver con la definición de la hipoglucemia en cada estudio que varió según los estudios; la duración de los mismos (no fue evaluada); el sesgo de selección al no introducir en  muchos estudios pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) bajo; y la no inclusión de iSGLT2 en asociación a la INS. Por último recalcan que no puede intepretarse igual la adición de un ADNI a la INS que al revés, los resultados son distintos.
En general aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS en monoterapia que no alcancen objetivos glucémicos (HbA1c) la prescripción conjunta de una ADNI se traduciría en cambios a nivel de la HbA1c que llegarían al 1% y reducción en las dosis de INS. Por ello, en esta situación se recomienda bajar las unidades de INS.
El mejor comportamiento en los ADNI  en asociación lo mostraría la MET tanto en efectividad, comportamiento ponderal o hipoglucemias. Sin embargo, tanto las SU como la MET tendrían más ventajas que la pioglitazona pues incrementa más el peso y el riesgo de hipoglucemias, o los iDPP-4 o los inhibidores α-glucosidasas por su escasa efectividad sobre la HbA1c.
Un documento muy interesante.

Vos RC, Rutten GEHM. Oral Hypoglycemic Agents Added to Insulin Monotherapy for Type 2 Diabetes. JAMA. 2017 Oct 17;318(15):1489-1490. doi: 10.1001/jama.2017.13463

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Ya hacía algunos años que no comentábamos nada sobre las recomendaciones de la CADTH referente a la diabetes tipo 2 (DM2). La CADTH  es una agencia canadiense independiente creada en el 1989 que tiene como objetivo dar recomendaciones según la evidencia en la utilización de la tecnología existente (fármacos, test diagnósticos, quirúrgicos…) a la hora de tomar decisiones sanitarias.
En cuanto al tratamiento de la DM2 realizó un documento completo en el 2010 y una actualización en el 2013 (que comentamos) sobre el tratamiento en el segundo o tercer escalón terapéutico. Sin embargo, como sabemos, desde el 2013 se han incorporado una nueva  familia farmacológica como son los inhibidores de los cotransportadores2 de la bomba sodio-glucosa (inh SGLT-2). En la siguiente entrega se provee de recomendaciones en la utilización de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico.
Se plantean tres preguntas:
1.- ¿En los adultos con DM2 en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia y un mal control glucémico, cuál es la eficacia y seguridad de los distintos fármacos añadidos a ésta en el segundo escalón?  
2.- ¿En adultos con DM2 cuales son los efectos cardiovasculares (CV) de cada uno de estos fármacos?
3.- Y, ¿en adultos con DM2 en tratamiento con MET y mal control glucémico cuál es la coste-efectividad de cada uno de estos fármacos en el segundo escalón de tratamiento?

*Para la primera cuestión, en cuanto a la eficacia y seguridad, se analizaron 174 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), de éstos se extrajeron conclusiones de  166 referidos a las 8 familias de fármacos antidiabéticos utilizados (incluso insulinas):
En cuanto al descenso de la HbA1c con respecto a la MET en monoterapia, todas las familias reducen significativamente la HbA1c. Sin embargo, cuando se comparaban las familias,  los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4) no reducían tanto la HbA1c como lo hacían las sulfonilureas (SU) o los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (84 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia no grave en comparación con la MET en monoterapia, la probabilidad de este efecto fue mayor cuando se añadía SU o insulina basal o bifásica. En comparación con el resto de familias (excepto insulina bifásica) todas presentaban menos riesgo de  la hipoglucemia cuando se comparaban con la SU (67 ECA).
En cuanto al peso, en comparación a la MET en monoterapia, las SU y la insulina basal incrementan el peso corporal entre 2,1 y 2,8 kg, sin diferencias entre ellas. En sentido contrario,  los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 se asociaron con reducciones significativas de peso corporal, frente a la MET en monoterapia (-1,4 a -2,2 kg).
En cuanto a  la presión arterial (PA), los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 añadidos a la MET reducen de manera significativa la PAS (PA sistólica) inicial frente a la MET en monoterapia, SU o inh DPP-4. En sentido contrario, la insulina basal añadida a la MET aumenta significativamente la PAS si se compara con los inh SGLT-2 (29 ECA).
En cuanto a los efectos adversos, en comparación con la MET sola, la adición de los análogos GLP-1 o la insulina basal o bifásica aumentan el número de efectos adversos.
En cuanto a los efectos sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), los inh SGLT-2 añadidos a la MET incrementan significativamente este parámetro del inicio frente a la MET en monoterapia y frente a los inh DPP-4.
Los datos relativos a la mortalidad y complicaciones clínicas importantes son limitados.

*En cuanto a la segunda pregunta, se identificaron 17 ECA, si bien es cierto que solo 11 ECA mostraron resultados de interés. De todos ellos y comparado con placebo, tanto los inh SGLT-2 como los análogos GLP-1 no incrementaron cualquier riesgo CV con respecto al placebo (6 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia grave hubo un menor riesgo, pero significativo entre los análogos GLP-1 y los inh DPP-4 (8 ECA)
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y en comparación con el placebo, los inh DPP-4 y los inh SGLT-2 reducen el riesgo de MCC, ningún otro tratamiento consiguió este propósito (8 ECA).

*En cuanto a la tercera pregunta, las SU continúan siendo los fármacos más coste-efectivos en el segundo escalón del tratamiento cuando la MET es insuficiente, tanto en coste económico como en años de vida ajustado por calidad (QALY) ganados, debido fundamentalmente a su precio.
En cuanto a los inh DPP-4 serían menos efectivos y más costosos que otras combinaciones.
De igual forma, las insulinas serían más costosas y con menos beneficios que otras estrategias más efectivas.
Con todo, estas consideraciones, aún siendo potentes, pueden variar dependiendo de de la inclusión de aspectos tales como el aumento de peso, el coste y la necesidad de la utilización de autoanálisis.
Los umbrales introducidos en el análisis muestra que el coste de los inh DPP-, de los análogos GLP-1 o de los inh SGLT-2 debería reducirse entre un 60-70% para superar a las SU en criterios de costeefectividad en el segundo escalón junto a la MET.
Como limitación en las conclusiones no se introdujeron los datos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) y del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) en la respuesta la primera pregunta.
Las conclusiones de esta actualización son congruentes con las conclusiones de anteriores revisiones. Situan a las SU como la terapia más coste-efectiva en el segundo escalón del tratamiento del paciente con DM insuficientemente tratado con MET en monoterapia.

CADTH THERAPEUTIC REVIEW. New Drugs for Type 2. Diabetes: Second-Line. Therapy – Science Report- 05-2017

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013.

Metaanálisis comparativo entre los distintos antidiabéticos en asociación

Metaanálisis comparativo entre los distintos antidiabéticos en asociación

Tenemos por costumbre en este bloc ir cambiando de temas para no focalizarnos siempre en el tratamiento y en los últimos fármacos que han salido al mercado. Sin embargo, no por ello podemos soslayarlos y conviene hacer de vez en cuando un repaso de las diferencias entre éstos, tanto por su acción o eficacia como por sus efectos secundarios que justamente es el factor diferencial que hace que optemos por unos u otros.  Máximo cuando contamos con 9 familias de fármacos antidiabéticos en España (incluyendo las insulinas).
Como es sabido la metformina (MET) sigue encontrándose en la primera línea del tratamiento por su coste-efectividad y efectos secundarios. En segundo escalón se recomiendan las sulfonilureas (SU), con todos sus matices que hemos comentado en otros post, u otros fármacos como los inhibidores de las dipeptidil peptidasa 4 (inh DPP-4),  los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa renal (inh SGLT-2) y los análogos de los glucagon-like peptide 1 (GLP-1).  Las glitazonas, las meglitinidas, y los inhibidores de las α-glucosidasas intestinales son alternativas que quedan en un segundo nivel. A partir de aquí, de no alcanzarse los objetivos se recomienda una triple terapia. La premisa de prescribir tratamientos centrados en el paciente obliga a considerar la eficacia junto con la ganancia ponderal, el riesgo de hipoglucemias y las comorbilidades.
Todas estas familias tienen resultados distintos a nivel cardiovascular o renal, unos conocidos o probados y otros que se intuyen pero aún por demostrar. En general, los estudios de no inferioridad cardiovascular sugieren que  los inh SGLT-2 y los GLP-1 tendrían las menores tasas en muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, cuando se prescriben a pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de alto riesgo cardiovascular, como hemos visto en otros post. Con todo, faltan estudios que comparen en este sentido diferentes fármacos simultáneamente “head to head”, asociados, lo que obliga a utilizar revisiones sistemáticas y metaanálisis. Hoy presentamos otra de éstas.  
Se trata de una revisión sistemática con metaanálisis realizado siguiendo los postulados ad hoc por PRISMA. Se hizo una búsqueda de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con más de 24 semanas de duración hasta marzo del 2016 que compararan dos tipos de fármacos antidiabéticos para el tratamiento de la DM2. Para ello, se recurrió a las bases de datos médicas Cochrane Library, Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, y EMBASE. De 9819 citaciones se eligieron 301 ECA con 118.094 pacientes, 177 ECA (56 598 pacientes) en fármacos en monoterapia, 109 ECA (53 030) a las que se les añadió MET (doble asociación), y 29 ECA (10 598) triple asociación MET+SU y otro fármaco antidiabético.
Según éste no se encontraron diferencias significativas entre los fármacos en monoterapia, biterapia o triterapia en la probabilidad de MCV o mortalidad por cualquier causa (MCC).
En comparación con la MET utilizando diferencias medias estandarizadas (SMD) con respecto a los diferentes fármacos como las SU  0,18 (IC 95% 0,01-0,34), las glitazonas 0,16 (IC 95% 0,00-0,31), los inh DPP-4 0,33 (IC 95% 0,13 -0,52), y los inhibidores de las α-glucosidasas  0,35 (IC 95% 0,12 -0,58)  en monoterapia se asociaron con niveles de HbA1c superiores.
Tanto las SU, odds ratio (OR) 3,13 (IC 95% 2,39-4,12), diferencia de riesgo  (RD) del 10% (IC 95% 7- 13%), como las insulinas basales, OR 17,9 (IC 95% 1,97 -162), y RD del 10% (IC 95% 0,08- 20%), fueron los fármacos con mayor posibilidad de producir hipoglucemias comparadas con la MET (diferencia absoluta del riesgo del 10%).
Cuando a la MET se les asocian otros fármacos los descensos de HbA1c fueron similares, aunque la asociación con los inh SGLT-2 serían los que generarían menor probabilidad de hipoglucemia, OR 0,12 (IC 95% 0,08-0,18) y  RD −22%(−27 al −18%). 
En la triple terapia  con la MET+SU la asociación de los GLP-1 sería la que generaría menor riesgo de hipoglucemia, OR 0,60 (IC 95% 0,39 a 0,94) y RD −10% (IC 95% −18 a −2%).
Concluyen que entre adultos con DM2 no se encontraron diferencias significativas entre las 9 familias de fármacos antidiabéticos solos o en combinación con respecto al riesgo de MCV o MCC. La MET sola o en asociación tuvo menor HbA1c o no se destacaron diferencias en comparación con otros fármacos, sin los efectos adversos de hipoglucemias o de aumento de peso. 
Todos los fármacos fueron efectivos cuando se les añadió MET lo que confirma a este fármaco como el que utilizar en primera opción en monoterapia.

Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, Johnson DW, Tonelli M, Craig JC, et al.  Comparison of Clinical Outcomes and Adverse Events Associated With Glucose-Lowering Drugs in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA. 2016 Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.

Mearns ES, Sobieraj DM, White CM, Saulsberry WJ, Kohn CG, Doleh Y, Zaccaro E, Coleman CI. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea de cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluían en añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte, en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la  CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello traemos a colación un documento del año pasado en el que se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparaban los  ADNI o la insulina con MET, evaluando los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ECA de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La INS glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la asociación empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y la asociación alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar.

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) actuales tienen la ventaja de no producir hipoglucemias en comparación con las clásicas sulfonilureas (SU). Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), en monoterapia tienen un riesgo de incidencia de hipoglucemia semejante al placebo o a la metformina (MET), que no se incrementa cuando se asocia a ésta ni a las glitazonas.
Las SU, por su parte,  son más eficaces en reducción de la HbA1c cuando se las compara con los inh DPP-4  en monoterapia, de ahí que los estudios comparativos entre los inh DPP-4 y las SU se hagan en asociación con la  MET, asociaciones entre las que no se encuentran diferencias apreciables de efectividad pero sí en los efectos secundarios (peso e hipoglucemias).
Sin embargo, el problema se plantea habitualmente es que ocurre cuando se añaden los inh DPP-4 a las SU pues en principio parece que no se elimina el riesgo de hipoglucemia sino más bien al contrario.  Este riesgo no es bien conocido, de ahí que traigamos hoy una revisión sistemática con metodología de metaanálisis que evalúe el riesgo de hipoglucemia de la asociación de los  inh DPP-4 con las SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas del tipo Medline, ISI Web of Science, SCOPUS, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el clinicaltrial.gov sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos 50 individuos con DM2 que estuvieran tratados con  inh DPP-4 y SU. Los inh  DPP-4 introducidos fueron todos los actualmente comercializados  (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). El riesgo de sesgos de cada ECA fue evaluado utilizando las herramientas de la Cochrane Collaboration. La tasa de riesgo (risk ratio, RR) de hipoglucemia fue extraída de cada ECA y procesada en conjunto utilizando un modelo estadístico de efectos fijos (método Mantel Haenszel) o aleatorios. A su vez se hicieron análisis de subgrupos según las dosis de los  inh DPP-4, y se calcularon  el número de pacientes necesarios para producir un efecto adverso en forma de hipoglucemia (NNH) según la duración del tratamiento.
De 2.379 estudios identificados se incluyeron 10 ECA  que cumplieron los criterios de inclusión en el análisis, que representaban a 6.546 individuos (4.020 recibieron inh DPP-4 + SU y  2.526 placebo + SU). Según el análisis estadístico el RR de hipoglucemia fue de 1,52  (IC 95% 1,29 -1,80). Siendo el NNH de 17 (IC 95% 11-30) para una duración del tratamiento de 6 meses o inferior; de 15 (IC 95%  9-26) entre 6,1 y 12 meses,  y de 8 (IC 95%  5-15) cuando era más allá de un año. 
En el análisis por subgrupos no se encontró diferencias entre dosis máximas o mínimas de inh DPP-4 ; así el RR con dosis máximas fue de 1,66 (IC 95% 1,34-2,06) al tiempo que con dosis mínimas el RR fue de 1,33 (IC 95% 0,92-1,94), sin que se alcanzara la significación estadística.
Concluyen que añadir los inh DPP-4 al tratamiento con SU en pacientes con DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia hasta en un 50% generando un exceso de un caso de hipoglucemia por cada 17 pacientes tratados en los primeros 6 meses de tratamiento.
Unos datos que debemos tener en cuenta si utilizamos estas asociaciones. Lo que no sabemos, aunque lo sugiere el estudio, es si reduciendo las dosis de SU se reduce este riesgo, pues a priori la efectividad de las SU no sigue una relación directa con las dosis de las mismas. Si que dejan claro, por otro lado,  que las dosis de inh DPP-4 no harían variar estadísticamente el riesgo.
Como limitaciones de este metaanálisis señalar que solo 3 ECA introducidos aportaron más del 80% de los resultados al análisis principal, y que la definición de la hipoglucemia no fue homogénea para todos los estudios .


Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, Bégaud B, Pariente A. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231.

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Más sobre la eficacia de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico

Sobre las terapias en el segundo escalón, o sea cuando la metformina (MET) falla  hemos hablado en distintas ocasiones con respecto a metaanálisis realizados ad hoc. Hace un par de años (2013), mostramos por su rigor, la última entrega de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) al respecto que abundaba en lo sabido de que los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) producen parecidos descensos de la HbA1c, concluyendo en esas revisiones añadir a las sulfonilureas (SU) como la asociación más eficiente junto a la MET. El metaanálisis de  Phung et al por su parte en el 2010, con las familias de ADNI de aquel entonces señalaba como que cualquiera de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado con MET tenían una eficacia parecida con disminuciones de la HbA1c, yendo entre el 0,64 y el 0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas.
Sobre la MET como primera opción no existe discusión y ha vuelto a ser avalada por el último consenso y revisión (ambos comentados en este blog) de la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD). Si bien es cierto que a partir de no llegar al objetivo del 7% puede ser necesaria la combinación de un segundo fármaco sea  ADNI o insulina (INS). Cada vez, y no recogidas en su día por la   CADTH o por el metaanálisis de Phung et al, existen más familias farmacológicas que pueden combinarse con la MET, sin embargo las evidencias al respecto son limitadas y los estudios comparativos son escasos, de ahí la necesidad de realizar metaanálisis de eficacia y seguridad de estos fármacos en asociación con la MET, cuando ésta no es suficientemente efectiva.
Para ello se hizo una búsqueda sistemática de la literatura de los artículos hasta mayo del 2014 en  MEDLINE y el Cochrane CENTRAL, sobre ensayos clínicos aleatorizados comparativos de  ADNI o insulina con MET, que compararan los cambios de la HbA1c, peso, presión arterial (PA), riesgo de hipoglucemia e infecciones urinarias o genitales, en mayores de 18 años y con un período de seguimiento entre 12-52 semanas tras la aleatorización. Las dosis de MET que se incluyeron fueron al menos de  1500 mg/día (iniciados al menos 4 semanas antes).
Se identificaron 1005 citaciones y 17 ensayos clínicos aleatorizados  (ECA) de otras fuentes, quedando al final 326 artículos que fueron evaluados. Tras ello solo 62 ECA (n= 32.185 individuos) fueron incluidos en el análisis. De estos, 25 eran frente a placebo y el resto combinaciones de otros fármacos. Según esto, todos los ADNI y la INS basal reducen la HbA1c de una manera significativa aunque no con la misma potencia, yendo del 0,43% del miglitol al 1,29% de la glibenclamida. La insulina glargina, las SU y la nateglinida se asociaron con mayor hipoglucemia frente a placebo (rango de 4,00–11,67). Los inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, los análogos de los GLP-1, el miglitol, la empagliflozina/ linagliptina reducen significativamente el peso corporal (rango de 1,15 a 2,26 kg), mientras las SU, las glitazonas, la INS glargina y alogliptina/pioglitazona lo incrementarían (rango de 1,19–2,44 kg).
Por otro lado, los  inhibidores de los cotransportadores del  SGLT2, la  empagliflozina/ linagliptina, el liraglutide y la sitagliptina reducirían la PA (rango entre  1,88–5,43 mmHg).
Concluyen, que añadir los diferentes ADNI a la MET se asocia con diferentes efectos sobre la HbA1c, peso corporal, PA, hipoglucemia e infecciones urinarias y genitales, lo que haría plantearse diferentes alternativas según el tipo de paciente.
Muchos datos en un documento interesante para consultar. 

Mearns ES1, Sobieraj DM1, White CM1, Saulsberry WJ1, Kohn CG2, Doleh Y3, Zaccaro E3, Coleman CI1. Comparative efficacy and safety of antidiabetic drug regimens added to metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. PLoS One. 2015 Apr 28;10(4):e0125879. doi: 10.1371/journal.pone.0125879. eCollection 2015.

-CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

-Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)

La glimepirida en asociación con metformina, una buena alternativa en el segundo nivel terapéutico

La glimepirida en asociación con metformina, una buena alternativa en el segundo nivel terapéutico

Una vez conocidos la efectividad y los efectos secundarios de un fármaco el siguiente paso es hacer estudios de no inferioridad comparándolo con otros fármacos que hasta el momento se han estado utilizando. En el caso de los nuevos antidiabéticos orales (ADO) la mayoría, por no decir todos, han sido comparados con la metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) más habituales en el primer nivel. También existen aquellos que comparan los nuevos ADO en combinación con la MET y las SU.
En este nivel la disyuntiva en la actualidad se encuentran entre distintas familias de SU, en este post traemos a colación un metaanálisis que relaciona los inhibidores de la dipeptilpeptidasa 4 (iDPP4) con una sulfonilurea de segunda generación (glimepirida). Se estudia esta comparación, pues los efectos secundarios de todas las  SU no son iguales, de modo que la glimepirida sería una de las SU  más recientes y seguras, y que podría hacer variar la opinión que se tienen de éstas cuando se las compara con los iDPP4, fármacos de escasos efectos secundarios.
El objetivo de esta revisión sistemática es, por tanto, comparar la efectividad y la seguridad de la glimepirida frente a los iDPP4 cuando se utilizan conjuntamente con la MET en el segundo nivel de tratamiento. 
Para ello, se identificaron ensayos clínicos aleatorizados o quasi aleatorizados en Medline
 hasta diciembre del 2013 y en la Cochrane Library database. Estudios con un seguimiento de al menos 12 semanas que evaluaran las variables de efectividad y seguridad en individuos mayores de 18 años con el diagnostico de diabetes tipo 2 (DM2) y un tratamiento con una dosis de  MET estable de al menos 3 meses previos y una HbA1C superior a  6,5%. Dentro los iDPP4 se incluyeron a la alogliptina, la linagliptina, la saxagliptina, la sitagliptina o la vildagliptina asociadas a la MET. Inicialmente se identificaron 53 referencias, tras lo que 14 articulos fueron los seleccionados, y solo nueve en un inicio y cuatro al final, cumplieron los criterios de selección.
Según éste el grupo de la glimepirida tuvo mejores resultados en las variables de efectividad (proporción de pacientes que alcanzaron HbA1c inferiores al 7%, reducción de la glucemia basal, tratamiento de rescate…) que  los iDPP4. En cuanto a la seguridad las diferencias fueron pequeñas (no ≥ 5%) y  se encontraron –como no podría ser de otra manera- con las hipoglucemias, que supusieron un 1,2% más casos graves en la glimepirida, con o sin interrupción del tratamiento, que los iDPP4. La mortalidad por su parte no mostró diferencias entre los grupos al tiempo que las diferencias ponderales entre los grupos (2,1 kg) no fueron clínicamente relevantes, algo que contrasta con estudios anteriores. El número de pacientes que interrumpieron el tratamiento por los efectos adversos fue del 7,3% en la glimepirida y de 5,2% con los iDPP4.
Concluyen, que la glimepirida en asociación con la MET tiene más efectividad que esta última con iDPP4, al tiempo que existirían pequeñas diferencias en los efectos adversos debidos a las hipoglucemias. El 98% de los pacientes con glimepirida estuvieron libres de hipoglucemias graves.
Por su precio y efectividad la glimepirida junto con la MET sería una asociación más coste-efectiva que la asociación con iDPP4  a utilizar en el segundo nivel de tratamiento. La pequeña diferencia en hipoglucemias graves solo obligaría a un control más estricto en ciertos pacientes.

Amate J1, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, Bouza C, Saz-Parkinson Z, Rivas-Ruiz R, Gonzalez-Canudas J. Effectiveness and safety of glimepiride and iDPP4, associated with metformin in second line pharmacotherapy of type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2015 Mar;69(3):292-304. doi: 10.1111/ijcp.

La combinación de metformina e inhibidores DPP-4 es más segura que con sulfonilureas

La combinación de metformina e inhibidores DPP-4 es más segura que con sulfonilureas

Todas las Guías de Práctica Clínica (GPC), y todos los expertos por lo general, recomiendan empezar el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 (DM2) con metformina (MET). En el segundo escalón, cuando el tratamiento falla, las recomendaciones cambian dependiendo de las características del paciente y de consideraciones de coste-efectividad. Así las GPC como la del Ministerio de Sanidad Español (2008) o la National Institute for Health and Care Excellence (NICE 2009) de United Kingdom (UK) recomiendan a las sulfonilureas (SU) como la primera opción a la hora de utilizar un antidiabético oral (ADO) junto con la MET, siempre que no estén contraindicados. En caso de riesgo de hipoglucemias se utilizarían los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4) o las glitazonas (TZD).
Las SU son la combinación clásica en el segundo escalón de tratamiento, pero tienen el riesgo de las hipoglucemias y el aumento de peso.
Los inh DPP-4, por su parte, no han mostrado ser inferiores en la reducción de la HbA1c en combinación con la MET que las SU, y no tienen riesgo de hipoglucemias ni de aumento de peso.
La preocupación actual por la falta de datos sobre la repercusión cardiovascular de la combinación entre la MET y la SU, como de la combinación de la MET con inh DPP-4, tanto en aumento de la mortalidad por cualquier causa (MCC) o cardiovascular (MCV), como en el incremento de eventos cardiovasculares (ECV) ha llevado a realizar este trabajo nuestro nivel en UK.
Para ello se utilizaron las bases de datos del “Clinical Practice Research Database (CPRD)” que agrupa la información proveniente de cerca de 600 centros de salud en UK, o la correspondiente a 13 millones de personas, y se relacionaron con otras bases de datos de estadística sanitaria como el “Hospital Episode Statistics (HES)” y el de mortalidad “Office for National Statistics (ONS)”. De estas se seleccionaron aquellos pacientes con DM2 que iniciaron dichas combinaciones entre 2007–2012, y solo se introdujeron en el análisis aquellos que cumplieron los criterios de inclusión y estaban en posesión de toda la información requerida al efecto. Los objetivos primarios fueron MCC y primeros episodios de ECV en forma de infarto agudo de miocardio (IAM) o accidente vásculo cerebral (AVC). 
Así, se encontraron que a 33.983 pacientes se les prescribió MET+SU y a 7.864 MET+inh DPP-4.
De estos 5.447 pacientes de cada cohorte pudieron emparejarse directamente. En el análisis se introdujeron 716 ECV y 1.217 fallecimientos.
Las tasas crudas de ECV mostraron 11,3 eventos por 1000 personas/año en la combinación de MET+SU frente a 5,3 eventos por 1000 personas/año en la combinación de MET+inh DPP-4.
Para MCC las tasas fueron de 16,9 MET+SU en  frente a 7,3 por 1000 personas/año en la combinación de MET+inh DPP-4.
Hubo un incremento significativo del hazard ratio ajustado (aHR) en MCC en aquellos expuestos a la combinación de MET+SU, que según el modelo analítico utilizado la aHR fue de 1,357 (IC 95% 1,076–1,710) para toda la población, y de aHR 1,850 (IC 95% 1,245–2,749) para el modelo emparejados.
En los ECV el aHR fue de 1,710 (IC 95% 1,280–2,285) para toda la población, y de aHR
1,323 (IC 95% 0,832–2,105) en el modelo emparejado.
Concluyen, que la combinación de MET+SU tiene mayor riesgo de MCC que la combinación MET+inh DPP-4. Dicho de otro modo, la combinación MET+inh DPP-4 sería más segura en el segundo nivel.

Morgan CL1, Mukherjee J, Jenkins-Jones S, Holden SE, Currie CJ. Combination therapy with metformin plus sulfonylureas versus metformin plus DPP-4 inhibitors: association with major adverse cardiovascular events and all-cause mortality. Diabetes Obes Metab. 2014 Apr 25. doi: 10.1111/dom.12306. [Epub ahead of print]

Las sulfonilureas sería la opción más eficiente en el segundo escalón terapéutico

Las sulfonilureas sería la opción más eficiente en el segundo escalón terapéutico

Ya comentamos el año pasado que según el documentos del Canadian Drug Expert Committee (CDEC), de julio 2013, tras una búsqueda bibliográfica se señalaba como que todas las familias de antidiabéticos hasta ese momento habían demostrado parecidas reducciones de la HbA1c  en asociación con metformina (MET). Algo que, por otro lado, ya había mostrado el metaanálisis de  Phung et al hacía 4 años, en el que señalaba como que cualquier de  las combinaciones posibles en tratamiento combinado a partir de MET tenían una eficacia parecida en reducciones % de la HbA1c, encontrándose la horquilla entre 0,64%-0,97% en comparación con placebo, y no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas. La  CDEC, según criterios de coste-eficacia señalaba a la asociación de MET con sulfonilurea (SU) en la mayoría de los casos de diabetes tipo 2 (DM2) como la más conveniente. Estos postulados de eficiencia han coincidido de alguna manera con las de diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) con un trasfondo de servicio público, sea la National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), la Canadiense, la del Ministerio de Sanidad y Consumo Español, que recientemente comentamos...
Es conocido que los objetivos de control para la prevención de complicaciones microvasculares han pasado de ser únicos y estrictos (< 7%) a variar según las características del DM2 (yendo del 6,5–8,0% según la edad, la evolución, la esperanza de vida, la comorbilidad...). Para conseguir estos, sabemos, que cuando las modificaciones de los estilos de vida y la MET fallan en su objetivo de conseguir el objetivo metabólico se le añade un segundo fármaco, sin embargo, en este punto, como señalan en este estudio que comentamos, y que hemos señalado en otras ocasiones, no existe un consenso claro basado en pruebas empíricas sobre que fármacos añadir. La irrupción de nuevos fármacos, como la familia derivados incretínicos, sobre todo de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), han desplazado a fármacos más antiguos pero más económicos, que se utilizaban en este nivel, como las SU. Esto ha supuesto un incremento desmedido en el gasto sanitario dedicado a esta partida terapéutica sin que se perciban por ahora los beneficios. Y es que ante la carencia de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que evalúen distintas moléculas se hacen difícil la comparación
El estudio que comentamos, publicado recientemente en Diabetes Care, es un modelo simulado de base poblacional y control glucémico según “cadena de Markov” que compara la efectividad real y el coste de las diferentes estrategias en individuos recién diagnosticados de DM2. 
Para ello se utilizan un modelo que distingue las diferencias entre los distintos regímenes en años de vida (AV) ajustado por calidad (QALYs), la medicación y el coste por QALY necesarios para mantener un control glucémico adecuado desde el momento del diagnóstico hasta el desarrollo de una complicación relacionada con la DM2, básicamente enfermedad coronaria (EC), ICTUS, ceguera, insuficiencia renal (IR), amputación, o muerte....Los regímenes farmacológicos se probaron utilizando los márgenes que actualmente se recomiendan para el control glucémico (6,5-8%) e identificando en cada uno de ellos, la salud, la calidad de vida, y el coste.
Las asociaciones farmacológicas que se estudiaron fueron T1: la MET, SU, e insulina (ISN); T2; MET, DPP-4, ISN; T3: MET, agonista GLP-1, ISN, y T4: MET e ISN. En  asociaciones T1-T3 se empezó con MET, se añadió un segundo agente que no fuera ISN si no se alcanzó el objetivo, tras lo que se cambió a ISN con combinación con MET.
El modelo de Markov se distribuyó en 10 niveles de HbA1c promedio de un intervalo y con una progresión lineal según la edad, La población utilizada fue la correspondiente a aquella referida a los individuos DM2 proporcionada por las aseguradoras privadas de EEUU. Según este modelo, todos los regímenes terapéuticos proporcionan igual AV y QALYs independientemente de los objetivos metabólicos, pero aquellos con SU generaría menor coste por  QALYs y mayor tiempo de dependencia a la ISN. Según el control metabólico un objetivo de HbA1c de 7% produciría mayor  QALYs que un objetivo mayor (8%) para cualquier tipo de régimen terapéutico.
Concluyen que las SU en el segundo escalón terapéutico tendría unos QALYs comparables a otras opciones terapéuticas, pero a menor coste. 
En opinión de este bloguero, este trabajo sirve para justificar de alguna manera que existan GPC con recomendaciones distintas en este nivel terapéutico dada la falta de evidencias; y que como no podía ser de otra manera, los fármacos más antiguos, en este caso SU, serían los más coste-efectivos. Cabe comentar que no todas las familias terapéuticas están representadas y que en individuos con DM2 recién diagnosticada no todas estas opciones serían las más adecuadas.

Zhang Y1, McCoy RG, Mason JE, Smith SA, Shah ND, Denton BT. Second-line Agents for Glycemic Control for Type 2 Diabetes: Are Newer Agents Better?. Diabetes Care. 2014 Feb 26. [Epub ahead of print]

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013

Olivia J. Phung; Jennifer M. Scholle; Mehak Talwar; et al. Effect of Noninsulin Antidiabetic Drugs Added to Metformin Therapy on Glycemic Control, Weight Gain, and Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. JAMA. 2010;303(14):1410-1418 (doi:10.1001/jama.2010.405)