Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos

Revisión general del riesgo cardiovascular de los antidiabéticos

De vez en cuando conviene hacer un repaso de las evidencias a nivel cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos que utilizamos. Las evidencias las hemos comentado con profusión sin embargo va bien hacer una tabla rasa y poner en su sitio una vez más cada una de las moléculas, sean las sulfonilureas (SU), la metformina (MET), las alfaglucosidasas o los derivasdos incretínicos….en total 10 familias de fármacos antidiabéticos
El pistoletazo de salida en los fármacos nuevos lo dio la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a raiz del affaire de la rosiglitazona obligando a cumplir unos criterios de no inferioridad CV frente a placebo. A partir de este punto se han sucedido gran cantidad de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) al respecto.
Hoy traemos aquí una revisión general  (“umbrella review”) o en “paraguas” con la que sintetizar las evidencias hasta el momento destacando los sesgos y las lagunas del conocimiento al respecto. Para ello se hizo una búsqueda en PubMed, Embase, y la Cochrane Library hasta diciembre del 2019, buscando para ello metaanálisis y revisiones sistemáticas entre los distintos fármacos antidiabéticos y el riesgo de eventos CV (EvCV). La definición de los ECA incluyó que fueran prospectivos, aleatorizados sobre fármacos antidiabéticos y que incluyeran a más de 1000 individuos con o en riesgo de DM2. Todos ellos debían tener objetivos CV y durar más de un año.
El objetivo de esta revisión  fue examinar la asociación entre la medicación antidiabética y todo el amplio rango de objetivos CV, evaluando la fuerza de la evidencia de dichas asociaciones. Los objetivos CV incluyeron los EvCV,  muerte CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardiaca (IC), angina de pecho inestable, y fibrilación auricular (FA). Para cada metaanálisis se estimó el riesgo relativo (RR). A su vez se creó un mapa de evidencias que  mostrara los beneficios y daños de cada intervención.
Se evaluaron 232 metaanálisis sobre 10 clases de antidiabéticos. Fueran orales o inyectables; de éstos se identificaron 6 asociaciones de riesgo y 38 protectoras mostrando cada una de ellas la fuerza de la evidencia que mostraban.
De éstas hubo 6 asociaciones que aumentaron el riesgo CV (RCV), se incluía la glimepirida (AVC, RR 2,01), la rosiglitazona en IAM, RR 1,28 e IC RR 1,7 y la pioglitazona en IC, RR 1,4. (He omitido los intervalos de confianza al 95% a los efectos de claridad en la lectura, en caso de precisarlos ir al documento original).
A su vez se encontraron 38 asociaciones que reducían el RCV, que incluían a análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así EvCV RR 0,88, MCV RR 0,87, IAM RR 0,92, AVC RR 0,84, y IC RR 0,9.  El albiglutide en EvCV RR 0,8, IAM RR 0,77, IC RR 0,71; en el dulaglutide  AVC RR 0,78; en el exenatide EvCV RR 0,91; en el liraglutide EvCV 0,81; en el semaglutide EvCV RR 0,76, y AVC RR 0,67.
En los  inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) el RR de EvCV el RR 0,87,  MCV RR 0,82, IAM 0,86 y en IC RR 0,67. Según cada fármaco la canaglifozina en EvCV RR 0,84, MCV RR 0,82, e IC RR 0,65; la dapagliflozina en IC RR 0,7; la empagliflozina en EvCV 0,85, MCV 0,62, e IC 0,64.
En cuanto a la pioglitazona, los EvCV RR 0,84, IAM 0,8, e AVC 0,79.
La conclusión es que en esta revisión general (la primera en este sentido) se muestran gran variedad de asociaciones de fármacos antidiabéticos con el RCV, unos lo previenen al tiempo que otros lo empeoran. Con todo, existen matizaciones.
Demuestran como los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) son neutros a nivel CV, excepto la saxagliptina (estudio SAVOR TIMI 53), pues incrementa el riesgo de IC. En el caso de presentar el paciente con DM2 esta condición se recomienda utilizar primariamente los iSGLT2 o los aGLP-1. La vildagliptina, por su parte no tiene ECA de no inferioridad CV por lo que la influencia de esta en las conclusiones es baja.
En cuanto a los aGLP1 reducen el riesgo de EvCV y el riesgo de IC, aunque existen dudas entre ellos según de la seguridad, como un efecto específico de éstos o de clase. En este sentido, reducen los EvCV mayormente en el IAM con el albiglutide, o en los AVC en el dulaglutide y el semaglutide. Se comenta la duración de los ECA  y el RCV de los pacientes incluidos como una explicación de los distintos resultados entre ellos.
De la misma forma, los iSGLT2 reducen el riesgo de los tres más importantes EvCV, pero no el riesgo de AVC. Y todos ellos son consistentes en la reducción de la IC. De ahí que se recomienden a esta familia en pacientes con ECV establecida o con IC. Más en la canaglifozina y la empagliflozina, y por encima de la dapagliflozina.
Sobre las SU existen metaanálisis de estudios observacionales que sugieren un aumento del RCV, sin embargo, no pueden desligarse de los sesgos típicos de estos estudios (de selección, de mala clasificación, de retraso temporal...). La evidencia, señalan, y utilizando evidencias más recientes mostrarían un efecto neutro a nivel CV. Con todo, al tiempo que la glipizida  aumentaría el RCV, la glimepirida lo haría en el AVC, y la gliclazida sería la que tendría menor RCV.
Se sugiere que la rosiglitazona estaría asociada a un aumento del riesgo de IAM, al tiempo que la pioglitazona reduciría el riesgo de EvCV, fueran IAM o AVC. Y ambas incrementarían el riesgo de IC.
Las α-glucosidasas, en concreto la acarbosa, según el estudio Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) reduciría el RCV aunque con pocos eventos, lo que podría ser causal, señalan; habida cuenta que no se demostraron con el estudio Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) (diferente población, más joven). Cuanto menos la acarbosa sería neutra.
En cuanto a la MET, tanto el UKPDS como metaanálisis como el de Lamanna sugerirían que ésta reduciría el RCV frente a placebo, o a la ausencia de tratamiento, pero este efecto desaparece cuando existe un comparador activo.
En cuanto a la insulina (INS) los metaanálisis de ECA muestran un efecto neutro sobre el riesgo de EvCV, no existiendo diferencias entre las distintas INS (degludec frente a glargina, lispro frente a NPH...).
Nada nuevo pero una puesta a punto interesante.

Zhu J, Yu X, Zheng Y, Li J, Wang Y, Lin Y, He Z, Zhao W, Chen C, Qiu K, Wu J. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an umbrella review and evidence map.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Mar;8(3):192-205. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30422-X. Epub 2020 Jan 29.

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Repercusión de la asociación de los fármacos antidiabéticos no insulinicos a la insulina en solitario

Decía  Baltasar Gracián en su ‘Oráculo manual y arte de prudencia’, “sobre el hecho de no cansar” que “lo breve y bueno dos veces bueno”, que en el tema de la diabetología se resumiría en la evidencia condensada en pequeños documentos, tal como los JAMA Clinical  Evidence Synopsis; pequeños resúmenes de las revisiones de la Cochrane,  que en este caso responden a la pregunta sobre los beneficios y/o efectos adversos de añadir un fármaco antidiabético no insulínico (ADNI) a la insulina (INS) en monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El tema del control de la glucemia postprandial está de moda en las últimas Guías de Práctica Clínica (GPC), como causante del mal control (HbA1c) en pacientes con glucemias basales controladas. La adición del análogo al péptido similar al glucagón (aGLP-1)  está recomendada por los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA), sin embargo, no es descabellado utilizar a las metiglinidas (repaglinidas), los inhibidores de las α-glucosidasas, o a los inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (iDPP-4)…
La revisión se hizo hasta noviembre del 2016, lo que incluyó 7 nuevos estudios de los iDPP-4, aunque ninguno de los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio y glucosa (iSGLT2) y al parecer de los aGLP-1, lo que es una limitación importante, con respecto a la anterior revisión.
En este sentido, ninguno de los estudios identificados evaluó esta asociación con la mortalidad por cualquier causa (MCC), con la morbilidad relacionada con la DM2 ni la calidad de vida relacionada con la salud.
Según éste, añadir sulfonilureas (SU) a la INS en monoterapia se asociaría con más episodios de hipoglucemia (2,2-6,1 por individuo) que cuando se mantiene la INS en monoterapia (2,0-2,6) en un período de seguimiento de entre 19 semanas y un año. De la misma forma, la adición de pioglitazona a la INS en monoterapia se asociaría a más episodios de hipoglucemia (15-90 episodios por individuo) cuando se compara con la INS sola (9-75 episodios por participante), algo que puede sorprender a primera vista.
Sin embargo, la adición de metformina (MET), algún iDPP-4, o inhibidores de las α-glucosidasas a la INS en monoterapia no se asociaría a un incremento de los eventos hipoglucémicos.
En cuanto a los cambios ponderales de la asociación, la adición de MET a la INS se relacionaría con una pérdida de peso de −2,1 kg (IC 95% −3,2 a −1,1 kg; rango entre −5,6 a −0,5 kg), al tiempo que con la pioglitazona asociada a la INS en monoterapia se ganaría peso en alrededor de 3,8 kg (IC 95% 3,0-4,6 kg; rango entre 3,2 a 3,9 kg). Otros ADNI no se asociarían con cambios significativos en el cambio ponderal, señalan, si bien, este bloguero les remite a post anteriores sobre la asociación los análogos de los aGLP-1 con la INS en solitario, que reducen el peso y las unidades de INS.
En cuanto a la potencia o efectividad la adición de SU a la INS en monoterapia se asociaría con una reducción de la HbA1c de un -1% (IC 95% −1,6% a −0,5%), con MET de −0,9% (IC 95% −1,2% a −0,5%), con los inhibidores de las α-glucosidasas  de −0,4% (IC 95% −0.5 a −0,2%), y con los iDPP-4 −0,4%(IC 95% −0,5 a  −0,4%).
Las limitaciones en las conclusiones tienen que ver con la definición de la hipoglucemia en cada estudio que varió según los estudios; la duración de los mismos (no fue evaluada); el sesgo de selección al no introducir en  muchos estudios pacientes con filtrado glomerular estimado (FGe) bajo; y la no inclusión de iSGLT2 en asociación a la INS. Por último recalcan que no puede intepretarse igual la adición de un ADNI a la INS que al revés, los resultados son distintos.
En general aquellos pacientes con DM2 en tratamiento con INS en monoterapia que no alcancen objetivos glucémicos (HbA1c) la prescripción conjunta de una ADNI se traduciría en cambios a nivel de la HbA1c que llegarían al 1% y reducción en las dosis de INS. Por ello, en esta situación se recomienda bajar las unidades de INS.
El mejor comportamiento en los ADNI  en asociación lo mostraría la MET tanto en efectividad, comportamiento ponderal o hipoglucemias. Sin embargo, tanto las SU como la MET tendrían más ventajas que la pioglitazona pues incrementa más el peso y el riesgo de hipoglucemias, o los iDPP-4 o los inhibidores α-glucosidasas por su escasa efectividad sobre la HbA1c.
Un documento muy interesante.

Vos RC, Rutten GEHM. Oral Hypoglycemic Agents Added to Insulin Monotherapy for Type 2 Diabetes. JAMA. 2017 Oct 17;318(15):1489-1490. doi: 10.1001/jama.2017.13463

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

EASD Lisboa 2017: efectos de la acarbosa en las personas con prediabetes y cardiopatía isquémica

Es interesante observar de vez en cuanto que los fármacos antidiabéticos clásicos no han sido olvidado del todo en los ensayos clínicos (ECA). La acarbosa, un fármaco que cayó en desgracia en las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC) por sus efectos gastrointestinales (que teóricamente le impiden asociarlo a la metformina), su posodología incómoda, y limitada efectividad, es un fármaco, que como mostró el Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM), tiene un buen comportamiento cardiovascular (CV) además de efectos en la prevención de la diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  STOP-NIDDM mostró como un inhibidor de las  α-glucosidasas intestinales, la acarbosa, reducía la incidencia de DM2 en un 25% en pacientes con intolerancia oral a la glucosa (ITG), tras ello se aprobó esta indicación en 52 países, entre los que se incluía China.
En el  STOP-NIDDM también se mostró como la acarbosa era capaz de reducir el riesgo de un objetivo compuesto CV aunque con escasos eventos cardiovasculares (ECV). Metaanálisis posteriores (Hanefeld M et al) sobre 7 ECA mostraron como la acarbosa reducía los ECV en un tercio de los pacientes con DM2.
Además, en un estudio (Hanefeld M et al) se mostró como la utilización de la acarbosa era capaz de reducir la progresión del espesor de la íntima-media carotídea en pacientes con ITG.
Por otro lado, en un estudio anterior se observó que en el 2006  el 37,3% de los pacientes ingresados por cardiopatía isquémica en China presentaban alguna ITG. Partiendo de esta premisa el objetivo del Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) fue determinar si la acarbosa podría reducir los ECV en pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y ITG,  a la vez que reducir la incidencia de la DM2.
El ACE es un ECA en fase 4º con pacientes provenientes de 176 centros sanitarios de China. 
Los pacientes introducidos en el estudio eran aquellos que a la vez que presentaban una enfermedad coronaria tenían ITG. Estis fueron aleatorizados 1/1 a recibir acarbosa (50 mg/8h) o placebo, que se añadió a su terapia de prevención secundaria habitual.
El objetivo primario fue un objetivo compuesto de 5 elementos: muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio no fatal (IAM), ingreso por angina inestable, ingreso por insuficiencia cardíaca (IC) y accidente vásculocerebral (AVC). El análisis se hizo por intención de tratar.
Dentro de los objetivos secundarios se encontraba el desarrollo de la DM2 y de insuficiencia renal.
Entre mayo del 2009 y octubre del 2015 se introdujeron en el estudio a 6522 pacientes que fueron aleatorizados 3272 a la acarbosa y 3250 a placebo.
El seguimiento se hizo durante una media de 5 años (3,4 a 6) en ambos grupos.
El objetivo primario ocurrió en 470 (14%, o 3,33 por 100 personas/año) de los 3272 del grupo de la acarbosa frente a 479 (15%, 3,41 por 100 personas/año) de los 3250 asignados al placebo, siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,98 (IC 95% 0,86–1,11, p=0,73). Tampoco hubo diferencias entre los objetivos secundarios para muerte para cualquier causa (MCC),  MCV, IC, o IR.
En cuanto a mortalidad no cardiovascular y por cáncer tampoco difirió entre los grupos.
En cuanto a la prevención de la DM2, ésta fue menor en el grupo de acarbosa, 436 (13%) de 3272 (3,17 por 100 personas y año) frente a 513 (16%) de 3250 del grupo placebo, o 3,84 por 100 personas/año, tasa de riesgo (rate ratio) RR 0,82 (IC 95% 0,71–0,94, p=0,005). Algo por otro lado, conocido.
Y en cuanto a los efectos secundarios gastrointestinales fueron mayores en el grupo de la acarbosa 215 (7%) de los 3263  de los pacientes de la acarbosa frente a 150 (5%) de los 3.241 del grupo placebo  (p=0,0007), pero en cualquier caso bastante más bajos a lo que generalmente se cree.
Entienden que en población china con enfermedad coronaria y ITG,  la acarbosa no reduce el riesgo de ECV mayores, no confirmando con ello los resultados del clásico STOP-NIDDM (hubo pocos eventos, en cualquier caso), pero si reduce la incidencia de DM2 en un 18%, o con un número necesario a tratar (NNT) de 41 pacientes para prevenir un caso de DM2 a los 5 años.
Este estudio muestra la gran seguridad de la acarbosa y que los efectos secundarios GI fueron menores de lo que habitualmente se acepta.
Como reseña al margen, con el estudio NAVIGATOR (nateginida, que reduce la glucemia postprandial) que comentamos años atrás, no apoyan la idea de que la glucosa postprandial sería un factor de riesgo cardiovascular y sobre todo  en la enfermedad coronaria en poblaciones de alto riesgo cardiovascular (RCV). Con todo, no se descarta que si el seguimiento se hiciera a más largo plazo estos resultados cambiaran, como se encontró (ya comentado) con la menor mortalidad del estudio  Da Qing en relación a la modificación de los estilos de vida.
Se apunta que las dosis pequeñas (50 mg, no 100 mg), la población más joven que el  STOP-NIDDM,  la raza (China), y el tratamiento en prevención secundaria que llevaban estos pacientes, ha podido influir en los resultados. 

Holman RR, Coleman RL, Chan JCN, Chiasson JL, Feng H, Ge J, Gerstein HC, et al, Effects of acarbose on cardiovascular and diabetes outcomes in patients with coronary heart disease and impaired glucose tolerance (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30309-1

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefield M, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM
randomised trial. Lancet 2002; 359: 2072–77.

Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefiex, Karasik A, Laakso M, for the STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in subjects with impaired glucose tolerance. The STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.


Hanefeld M, Chiasson JL, Koehler C, Henkel E, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T. Acarbose slows progression of intima-media thickness of the carotid arteries in subjects with impaired glucose tolerance. Stroke 2004; 35: 1073–78.


Hanefeld M, Cagatay T, Petrowitsch D, Neuser D, Petzinna D,Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies.
Eur Heart J 2004; 25: 10–16.