La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

La empagliflocina en pacientes ancianos con insuficiencia cardíaca

Un tema que preocupa en relación al tratamiento con inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2)  en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) sean con fracción de  eyección (FE) reducida (ICFER) o preservada ( ICFEP) con o sin diabetes tipo 2 (DM2) es su comportamiento según la edad del paciente, pues es conocido que el poder depletivo de estos fármacos obligan a modificar las dosis de los diuréticos y podrían generar algún riesgo sobre todo en pacientes añosos.

Es por ello que hemos creído interesante hacer un comentario de un posthoc del ensayo clínico aleatorizado (ECA) EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients  with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction ) que, como vimos,  estudió  la eficacia y seguridad de empagliflozina (EMPA) en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Un ECA que, como vimos, incluyo a  5.988  pacientes con IC con una FE superior al 40%  y en tratamiento para esta entidad (más del 80% en tratamiento o con Inhibidores de la Enzima Conversora de la Angiotensina –IECA-,  Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina 2 - -ARA2-, betabloqueantes –BBs-, INRA (Angiotensin receptor-neprilysin inhibitors)  -sacubitrilo/valsartan, o los antagonistas de los mineralcorticoides -ARM-).

A los  26,2 meses de seguimiento el objetivo primario se comprobó en 415 de los 2.997 (13,8%) tratados con EMPA 10 mg y en 511 de los 2.991 (17,1%) del grupo placebo, lo que mostró  un hazard ratio  (HR) de  0,79 (IC 95% 0,69 a 0,90; p inferior a 0,001), un objetivo básicamente alcanzado por la reducción del riesgo de la hospitalización por IC  (HIC) en el grupo de la EMPA. Unos resultados que fueron consistentes tanto en pacientes con DM2 como sin ella. 

Se destacó, y de ahí el interés de su análisis por edades, que si bien el  número de HIC evitadas fue inferior en el grupo de la EMPA (407) que en el grupo placebo (541), un HR de 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88; p inferior a 0,001); la reducción de riesgo  de mortalidad cardiovascular (MCV) tuvo un no significativo 9% y ningún efecto en la mortalidad por cualquier causa (MCC).

En este sentido el estudio  Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) con dapagliflozina (DAPA), que ya comentamos, llegó a unas conclusiones semejantes en el tratamiento de la ICFEP.

Antes que nada hay que señalar que los pacientes con  ICFEP suelen ser más mayores que los  que tienen  ICFER y tienen más mortalidad debida a la edad, pero el riesgo cardiovascular (RCV) es menor en la  ICFER que en la ICFEP . En concreto la población del EMPEROR-Preserved fueron de más edad, más mujeres, mayor hipertensión arterial (HTA) más FE al inicio pero menor filtrado glomerular (FGe).

Si bien es cierto que se tienen datos del los efectos del  sacubitril/valsartan, de los BBs, y de la DAPA en la ICFER y no variaban según la edad,  faltaba conocer los efectos en la ICFEP.

Así los 5.988 se distribuyeron según la edad, menores de 65 años  1.199; entre 65-74  2.214  y en mayores de 80 años  1.299. Y de estos se analizaron los efectos de la EMPA en la enfermedad cardiovascular (ECV), la HIC (objetivo primario), IC total, tasa de reducción del filtrado glomerular (FGe), salud según calidad de vida según el “ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score -(KCCQ-CS)” y los efectos adversos.

Según este análisis los objetivos primarios se incrementan con la edad en el grupo de placebo (tendencia de la p  0,02) y en la ECV (tendencia de la p 0,003).
Pero,  la utilización de la EMPA reduce los objetivos primarios (tendencia de la p 0,33), primera HIC (tendencia de la p 0,22), y la primera y recurrente HIC (tendencia de la 0,11) según la edad, con un efecto parecido en aquellos mayores de 75 años (tendencia de la p 0,22) o en mayores de 80 años (tendencia de la p 0,51). 

La EMPA mejora el KCCQ-CS en la semana 52 y existe una reducción en el declinar del FGe sin interacción con la edad (p  0,48 y 0,32, respectivamente). 

En cuanto a efectos adversos no existen diferencias según la edad.

Concluyen que la EMPA reduce los objetivos primarios y el primer episodio de HIC y mejora los síntomas independientemente de la edad.  No existe pérdida en su eficacia en mayores de 75 o de 85 años incluso a nivel renal.

La edad no reduce la eficacia del fármaco ni aumenta los efectos adversos en pacientes con IC y con ICFEP con o sin DM2.

Michael Böhm, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock, Amr Abdin, et al, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Empagliflozin Improves Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction Irrespective of Age. Clinical Trial J Am Coll Cardiol . 2022 Jul 5;80(1):1-18. doi: 10.1016/j.jacc.2022.04.040.  PMID: 35772911 DOI: 10.1016/j.jacc.2022.04.040

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

La empagliflozina en el paciente hospitalizado

Siguiendo con la insuficiencia cardíaca (IC) y un poco previo a los resultados del DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure)  con la Dapagliflozina (DAPA), el junio pasado, recogimos, aunque tangencialmente, del congreso de la American Diabetes Asociation (ADA) los primeros resultados del estudio EMPULSE (A Study to Test the Effect of Empagliflozin in Patients Who Are in Hospital for Acute Heart Failure) publicados el 04 de abril con empagliflozina (EMPA) a partir de  los datos de Voors AA et al. 

Y es que hemos visto como los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) a partir del estudio DELIVER  mejoran los resultados de  la IC en pacientes con diabetes (DM) o sin DM, e independientemente de la fracción de eyección (FE),  básicamente reduciendo   las hospitalizaciones por IC (HIC) y en menor medida la muerte cardiovascular (MCV). Sin embargo, era interesante conocer si éstos, en concreto la EMPA, también mejoraba los resultados cuando se iniciaba la terapia dentro del hospital.

Algo de ello, lo cometamos con el estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), que evaluó la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022.

Y de esto va el estudio  EMPULSE. Se estudiaron a 530 pacientes con IC de novo o IC descompensada independientemente de su FE que fueron asignados a EMPA 10 mg (265) o placebo (265), todos  ingresados en el hospital y estables (media hasta la aleatorización de 3 días) y durante un seguimiento de 90 días. La edad media fue de 71 años, siendo el 33% mujeres y el 47% presentaban DM2. Durante la hospitalización o 72 días previos al ingreso el  pro–B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) ≥1600 pg/ml o el  BNP ≥400 pg/ml, así como la FE media fue del 31%. 

Los objetivos primarios tuvieron que ver con el beneficio clínico debido a un compuesto de muerte por cualquier causa (MCC), número de eventos por IC, y el tiempo  hasta el primer evento relacionado con la IC, o al menos 5 puntos de diferencia en el cambio desde el inicio según el cuestionario del  Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Total Symptom Score (KCCQ-TSS)  a los 15, 30 y los 90 días.

Según éste un 53,9% de los pacientes tratados con EMPA tuvieron un beneficio clínico en comparación con el grupo placebo (39,7%), o un índice de éxitos estratificado  del 1,36 (IC 95%; 1,09-1,68, p 0,0054). La MCC se manifestó en un 4,2% del grupo de EMPA frente a un 8,3% del placebo, y los eventos de IC un 10,6% con la EMPA frente a 14,7% del placebo.

Así se demostró un beneficio en los pacientes con una IC de novo o descompensada independientemente de su FE con o sin DM. Y sin más efectos secundarios, 32,3% frente a 43,6% del placebo.
Un análisis posterior y más reciente evaluó el impacto de los síntomas y la calidad de vida de estos pacientes con IC aguda a partir de los 15 días de la aleatorización hasta los 90 días con la finalización.

Según el  KCCQ-TSS hubo una diferencia de 4,5 puntos entre el grupo de EMPA frente a placebo (p 0,035). A nivel renal el fallo renal agudo se produjo en un 7,7% del grupo de EMPA frente a 12,1% del placebo. 

Con estos datos, como con el estudio EMMY, se fundamenta la posibilidad de iniciar el tratamiento con EMPA  en el paciente con IC de novo o descompensado en el hospital, pues existe un claro beneficio clínico a los 90 días del tratamiento.

Voors AA, Angermann CE, Teerlink JR, Collins SP, Kosiborod M, Biegus J et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial. Nat Med. 2022 Mar;28(3):568-574. doi: 10.1038/s41591-021-01659-1.  

Kosiborod MN, Angermann CE, Collins SP, et al. Effects of empagliflozin on symptoms, physical limitations and quality of life in patients hospitalized for acute heart failure – results from the EMPULSE trial. Circulation 2022;Apr 4:[Epub ahead of print].

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

#EASD2022: THE DELIVER TRIAL (Virchow Hall, Thursday, 22 Sep, 17:15 – 18:15)

#EASD2022: THE DELIVER TRIAL (Virchow Hall, Thursday, 22 Sep, 17:15 – 18:15)

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Naveed Sattar, de la Universidad de Glasgow, modera la presentación de los nuevos datos del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección preservada (ICFEP), comparando datos de subgrupos por glucemia.  

Los resultados primarios del estudio DELIVER se presentaron en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) en Barcelona. Los resultados mostraron que la dapagliflozina (DAPA) beneficia a los pacientes con ICFEP a lo largo de todo el espectro de fracción de eyección (FE), como también se demostró previamente con fracción de eyección reducida (ICFER) en el ensayo DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction). 

Pardeep Jhund, cardiólogo de la Universidad de Glasgow, repasa el trasfondo y métodos del estudio, ya comentado en el blog. Un breve repaso de los estudios clínicos (ECA) previos en pacientes con ICFEP. 

Inzucchi, director del  Centro de Diabetes de Yale, describe los resultados basales y los análisis de los subgrupos. El objetivo principal es un compuesto por hospitalización por IC (HIC) o muerte cardiovascular (MCV) con un hazard ratio (HR) del 0,82 (IC 95%; 0,73-0,92; p inferior a 0,001). La HIC, HR de 0,79 (IC 95%; 0,69-0,91); y la MCV, HR de 0,88 (IC 95%; 0,74-1,05). 

Lo “novedoso” del estudio es el análisis post-hoc, de los subgrupos por glucemia: normoglucemia por hemoglobina glicosilada (HbA1c) ( n= 1.175, 18,8%) frente a  la PREDiabetes (PRED) (n= 1.934, 30,9%) frente a Diabetes tipos 2 (DM2) (n= 3150, 50,3%). Analizan si existe alguna tendencia dentro de los subgrupos por FE y el efecto del tratamiento en las subcategorías. Resultados no publicados. 

En general, las tasas de eventos [el objetivo primario, HR 0,82 (IC 95%; 0,73-0,92 , p =0.0008), empeoramiento de su IC, HR 0,79 (IC95%; 0,69-0,91, p = 0,001), HIC, HR 0,77 (IC 95%; 0,67-0,89), MCV, HR 0,88 (IC 95%; 0,74-1,05], aumentaron con el empeoramiento del estado glucémico tanto categóricamente como usando la HbA1c como una variable continua.  Además, no hubo interacciones estadísticas entre la categoría del subgrupo glucémico (sin usar HbA1c) y el efecto del tratamiento con DAPA. Sin diferencia significativa basada en la duración de la DM, la HbA1c inicial o el tratamiento con metformina (MET) o Insulina (INS) o basada en FE en los 3 subgrupos glucémicos. 

En definitiva, DAPA mejora los objetivos de IC a través de los espectros de FE y la glucemia. 

Finalmente,  Mikhail Kosiborod de E.E.U.U bajo el amparo de su editorial (“Diamante en bruto”) en la revista Circulation, describe que el paciente con IC supone una alta carga por un alto riesgo de MCV, riesgo de HIC, presentar síntomas debilitantes, limitaciones físicas y mala calidad de vida. Los objetivos clave de la terapia son: prolongar la supervivencia, reducir la HIC, reducir síntomas y mejorar la calidad de vida [ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical summary Score  (KCCQ-CS)]. Todos estos logros de los inhibidores del cotransportador de Sodio-GLucosa de Tipo 2 (iSGLT2) se consiguen por mejoras hemodinámicas/descongestión, la energía miocárdica y la metabolómica, el remodelado del ventrículo izquierdo y la  nefroprotección. Muchas áreas adicionales están bajo investigación activa.

La evidencia respalda la priorización del uso de un iSGLT2 en todos los pacientes con IC, independientemente del fenotipo o el entorno de atención. 

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Kosiborod M. Diamonds in the Rough: The Incredible-but-True Story of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Treatment of Heart Failure. Circulation. 2021 Jan 26;143(4):350-353. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052446. 

#ESCCONGRESS2022: Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología en la visión de un médico de familia

#ESCCONGRESS2022:  Highlights del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología  en la visión de un médico de familia. Más allá del estudio DELIVER. 

Comentario de Fran Adán Gil@FranAdanGil

Concluyó la esperada 70ª edición del Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) que tuvo lugar en Barcelona del 26 al 29 de Agosto con la presencia de más de 29.000 asistentes y 3.800 ponentes de todo el mundo.  Y aunque la máxima expectación estaba centrada en torno a la presentación del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to improve the LIVes of patients with preserved Ejection fraction heart failuRe), el encuentro dio para mucho más, con la presentación de más de 30 ensayos clínicos o metaanálisis. 

Os comento a continuación aquello que como médico de familia más captó mi atención:

-PRIMERA JORNADA (26/VIII):

Siempre es un placer escuchar al Dr. Valentín Fuster, en esta ocasión presentando los resultados del estudio SECURE (SEcondary prevention of Cardiovasc UlaR disease in the Elderly) impulsado desde España, que analiza la polypill (Ácido acetilsalicilico -AAS- 100 mg + Atorvastatina 20 ó 40 mg + Ramipril 2,5, 5 ó 10 mg) en prevención secundaria, frente a una estrategia convencional. 2500 pacientes de >65 años que habían sufrido un Infarto Agudo de Miocardio (IAM) previo fueron seguidos durante 3 años, poniendo de manifiesto que la polypill se asoció a menos eventos recurrentes postinfarto, en probable relación con una mejoría de la adherencia terapéutica, siendo una estrategia segura.

Una de cal y otra de arena. En este primer día se presentaron también los resultados del estudio TIME (the Treatment In Morning versus Evening) que evaluaba la toma de medicación antihipertensiva en diferentes momentos del día (por la noche frente a la mañana) como hiciera el ensayo español HYGIA (HYpertension Group cronotherapy trIAl) en 2019. Pues bien, estos nuevos datos de 21.000 pacientes en diseño probe con un objetivo principal de mortalidad cardiovascular (MCV) y hospitalización por IAM o accidente cerebro-vascular agudo (AVC) no mostraron diferencias en la variable principal en función del momento del día en que se tomara el tratamiento antihipertensivo, así que será decisión vuestra con el paciente la elección que mejor garantice su cumplimiento, que al final seguramente es lo más importante.

En el terreno de los lípidos se presentaron resultados iniciales de Ácido Bempedoico -inhibidor hepático de la adenosina trifosfato-citrato liasa, de la misma vía metabólica que las estatinas- a la espera del estudio pivotal, con reducciones de LDL-Colesterol (low-density lipoprotein-colesterol)  de hasta el 37% cuando se asocia a ezetimiba; y de inclisiran -que actúa interfiriendo el ARN limitando la producción del Proprotein Convertasa Subtilisin Kexin 9 (PCSK9) capaz de reducir el LDL-Colesterol un 50% con sus dos inyecciones subcutáneas al año, cifra que aumenta sustancialmente al asociarse a estatinas; así como una nueva oportunidad para los denostados inhibidores de la CETP (Cholesteryl Ester Transfer Protein) de la mano de obicetrapib, con prometedores resultados preliminares. Veremos…

-SEGUNDA JORNADA (27/VIII):

Éste fue el día más esperado, con la presentación del estudio DELIVER con dapagliflozina en insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) levemente reducida o preservada (ICFER, ICFEP), el pooled análisis con el DAPA-HF (DApagliflozin in PAtients with Heart Failure and reduced ejection fraction) y el metaanálisis con el EMPEROR-PRESERVED (EMpagliflozin in heart failure with a Preserved Ejection fractiOn), acompañados de 11 publicaciones simultáneas de libre acceso, algo sin precedentes. La expectación ante este estudio era tal que la sala estaba prácticamente llena una hora antes. Los resultados del DELIVER han sido expuestos con detalle en este blog RedgedapS: #ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER y por su solidez y consistencia avalan el empleo de dapagliflozina en IC a lo largo de todo el espectro de FE en los diferentes fenotipos, con mejoría de la calidad de vida y un perfil seguro.

Relevantes también los resultados del estudio ADVOR (Acetazolamide in Decompensated heart failure with Volumen OveRload) con acetazolamida intravenosa -IV- asociada a diuréticos de asa IV en la IC descompensada con sobrecarga de volumen, en pacientes que estaban ya en tratamiento ambulatorio con diuréticos de asa vía oral. Recordemos que la acetazolamida actúa al mismo nivel que los inhibidores del cotransportador de Sodio-GLucosa de Tipo 2 (iSGLT2)… Es de hecho el ensayo clínico aleatorizado (ECA) más grande realizado hasta ahora en este tipo de pacientes. Los resultados fueron muy favorables con una mejoría de hasta un 46% en el score (puntuación) de congestión con este bloqueo secuencial de la nefrona.

Tanto el DELIVER como el ADVOR deberían llevar a la modificación de las actuales Guías de Práctica Clínica  (GPC), otorgándoles a ambos la recomendación IA, en el caso del primero para la ICFEP  y en el segundo para el alivio de la congestión.

Cierta decepción este día en la presentación del estudio ALL-HEART (ALLopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic HEART disease) diseñado con el objetivo de evaluar la eficacia CV de alopurinol en pacientes con enfermedad coronaria (ECC), en base a sus efectos en la reducción del óxido nítrico. Con un diseño probe y un tamaño muestral de 5.700 pacientes seguidos durante casi 5 años tuvo una tasa de abandono del 57% en el grupo tratado, lo que indudablemente le resta validez, conduciendo a resultados finalmente neutros en el MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) y demás parámetros analizados.

Este segundo día se presentaron también las primeras GPC de cardio-oncología de la ESC, colideradas por Teresa López-Fernández del Hospital La Paz de Madrid, destacando la importancia de la prevención primaria a partir del riesgo inicial y el seguimiento CV a largo plazo tras finalizar el tratamiento oncológico.

-TERCERA JORNADA (28/VIII):

El congreso continuó el domingo con la presentación del estudio INVICTUS (rIvaroxaban iN rheumatIC hearT disease-aSsociated atrial fibrillation ) con rivaroxabán, que aborda el manejo de la fibrilación auricular (FA) en la enfermedad valvular reumática, comparando este ACOD (AntiCoagulante Oral Directo) frente a los clásicos fármacos anti-Vitamina K, con un objetivo de no inferioridad. Pues bien, este ECA mostró un aumento del 25% de AVC  y mortalidad en el grupo de rivaroxabán frente al de anti-Vitamina K, sin incremento de sangrados. No hay duda de que los ACODs son el tratamiento de elección en la FA (fibrilación auricular) no valvular, pero cuando el riesgo tromboembólico es muy alto -como en la enfermedad reumática- los fármacos anti-Vitamina K parecen seguir siendo de elección. ¿Quizás la adherencia y el seguimiento que hacemos en atención primaria de los pacientes en tratamiento con los anti-Vitamina K jueguen un papel importante?.

Curioso el estudio e-BRAVE AF (smartphone Based scReEning for Atrial Fibrillation) sobre la detección de FA basada en smartphones, en los que se instaló una APP (application ) diseñada por los investigadores capaz de detectar las irregularidades del pulso. Estos dispositivos fueron capaces de diagnosticar significativamente muchas más FA abriendo el campo de aplicación a otros dispositivos inteligentes.

 -CUARTA JORNADA (29/VIII):

En esta última jornada se presentaron resultados del metaanálisis FIDELITY (FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD pooled analysis) con finerenona -análisis conjunto preespecificado de los estudios FIGARO-DKD (FInerenone on cARdiovascular Outcomes in patients with chronic Kidney Disease and type 2 Diabetes) y FIDELIO-DKD (FInerenone on chronic Kidney DisEase Outcomes in type 2 Diabetes)- en pacientes con DM2 (Diabetes Mellitus tipo 2) y ERC (enfermedad renal crónica), centrados en las causas de mortalidad. Finerenona redujo significativamente la mortalidad por todas las causas y la MCV un 18% si la comparamos con placebo, a expensas sobre todo de la muerte súbita cardiaca, con mayor impacto en aquellos pacientes que parten de un mejor filtrado glomerular estimado (FGe), abogando por el inicio precoz del tratamiento.

Un tema al que se intentó poner luz en el congreso fue el de los síntomas musculares asociados a las estatinas. Para ello se presentaron los resultados de un potente metaanálisis del grupo CTT (Cholesterol Treatment Trialists´ collaboration) que incluía 19 estudios doble ciego con más de 150.000 pacientes que puso de manifiesto que las estatinas tienen un pequeño incremento en el RR (riesgo relativo) de producir mialgias en torno al 3% -más marcado con las de alta intensidad y en mujeres- que desaparece sin embargo a partir del segundo año de tratamiento, pudiendo atribuir tan sólo uno de cada quince casos de mialgias en estos pacientes a la toma de estatinas. 

El estudio PANTHER (P2Y12 inhibitor monotherapy in patients versus Aspirin in patieNTs witH coronary artERy disease) analizó clopidogrel frente al AAS en el síndrome coronario crónico (prevención secundaria). Recordemos que a día de hoy la aspirina es la opción recomendada al acabar el periodo de doble antiagregación tras el evento coronario. Más de 24000 pacientes con una mediana de seguimiento de 557 días mostraron una mejoría del 12% a favor de clopidogrel frente a AAS en la variable combinada de muerte cardiovascular (MCV), AVC e IAM, sobre todo a expensas de este último. Habrá que esperar para ver el eco que las GPC se hacen de estos resultados.

Este último día se presentó el estudio EMMY (EMpagliflozin in acute MYocardial infarction) con empagliflozina en pacientes con IAM, que también es objeto de debate detallado en este blog, con significativos descensos de péptidos natriuréticos y mejora de patrones ecocardiográficos 

En esta jornada conocimos también las nuevas guías para el manejo CV de los pacientes que se someten a cirugía no cardiaca. Como principales novedades, en pacientes anticoagulados las GPC no recomiendan la terapia puente con heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en la mayoría de escenarios (sólo si el riesgo trombótico es muy elevado o hay prótesis mecánicas). Los iSGLT2 deben suspenderse 3 días antes de las cirugías de riesgo intermedio o alto y se insiste en el cese tabáquico y estricto control perioperatorio de la tensión arterial (PA) y el óptimo control de la congestión en pacientes con IC que van a ser intervenidos.

En resumen, un congreso con mucho contenido e importantes nuevos estudios y guías que a buen seguro cambiarán nuestra práctica clínica en el terreno CV, siendo destacable la numerosa presencia de investigadores españoles, como redactores de las nuevas guías, autores de comunicaciones o investigadores de ensayos clínicos, destacando el ya comentado estudio SECURE.

#ESCCONGRESS2022: La Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY

#ESCCONGRESS2022: La  Empagliflozina en el infarto agudo de miocardio: el estudio EMMY 

Hoy traemos otra comunicación más del congreso del European Society of Cardiology (ESC) con respecto a los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Una familia de fármacos antidiabéticos que nos están dando agradables sorpresas constantemente, y sobre todo en el campo del corazón.

En este sentido ya vimos como con el Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER) ambos iSGLT2  (empagliflozina -EMPA- como la dapagliflozina -DAPA) en la insuficiencia  cardíaca (IC) serían útiles tanto en el paciente con diabetes (DM) como sin esta enfermedad, tanto en la IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) como preservada (ICFEP). Y es que el EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved) como el DELIVER, últimamente, han despejado estas cuestiones, permitiendo utilizar ambos fármacos en todo el espectro de la IC, aunque con diferencias que ya vimos en el anterior post.  

Faltaba, y esta es la novedad de la comunicación del estudio  Empagliflozin in acute Myocardial Infarction trial (EMMY), la de evaluar la acción de estos fármacos en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente, algo que se hizo el 29 de agosto en el #ESCCONGRESS2022 

Y es que el IAM  es la principal causa de IC de ahí que contestar esta cuestión es tremendamente pertinente.  El EMMY por su trascendencia fue comunicado en el #ESCCONGRESS2022 al tiempo que se publicaba en el European Heart Journal.

Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 476 individuos que sufrieron un IAM con una elevación clara de las creatina cinasa (CK) superior a 800 U/l que fueron aleatorizados a recibir EMPA 10 mg o placebo una vez al día dentro las 72 horas de la intervención coronaria percutánea.
Este estudio se realizó en 11 lugares de Austria entre mayo del 2017 y mayo del 2022. 

Estos pacientes tenían una edad  media de 57 años (18% mujeres), el 13% tenían DM2, 11% enfermedad coronaria (ECC), y un 4,8% historia previa de IAM; y recibieron a su vez la medicación que se aconseja en estos casos: antiagregantes (100%), estatinas (97%), y bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (96%).

El primer objetivo fueron los cambios en los niveles de prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP)  en las 26 semanas siguientes. Y como secundarios los cambios en los parámetros ecocardiográficos.

En la población estudiada la media basal (rango intercuartil-RIC) del NT-proBNP fue de 1.294 (757–2.246) pg/ml.  

La reducción de este parámetro tomado como objetivo fue superior en el grupo de la EMPA frente al del placebo llegando a un 15% (IC 95% -4,4 a -23,6%) tras ajustarlo por variables como los niveles basales de  NT-proBNP, sexo y DM2 (p  0,026).
En cuanto a la mejoría de la  fracción de eyección (FE) fue significativamente más alta en el grupo de la EMPA 1,5% (IC 95% 0,2 a 2,9%, p  0,029) con una reducción media de las fracciones del 6,8% (IC 95% 1,3 a 11,3%, p 0,015), y con una reducción de los volúmenes telesistólicos y telediastólicos en el grupo de la EMPA frente al placebo del ventrículo izquierdo del 7,5 ml (IC 95% 3,4 a 11,5 ml, p 0,0003) y del  9,7 ml (IC 95% 3,7 a 15,7 ml, p  0,0015) respectivamente.

Aunque se produjeron 3 fallecimientos en el grupo de la EMPA no se consideraron relacionados con el tratamiento prescrito.
Se plantean como limitaciones el escaso porcentaje de mujeres en el ECA (18%) y el tratarse de pacientes de “relativo bajo riesgo” con un filtrado glomerular (FGe) en un 50% superior a 45 ml/min/1,73 m2

Concluyen que en pacientes con un IAM reciente la prescripción de EMPA se asocia con una mejora del NT-proBNP durante 26 semanas al tiempo que una mejoría de los parámetros estructurales y funcionales ecocardiográficos.
Se tratan de unos resultados que harán con  seguridad posicionar a esta molécula en el arsenal de la medicación a prescribir en el paciente tras un IAM.

Dirk von Lewinski, Ewald Kolesnik, Norbert J Tripolt, Peter N Pferschy, Martin Benedikt, Markus Wallner, et al. Empagliflozin in acute Myocardial Infarction: the EMMY trial. European Heart Journal, ehac494, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac494

European Society of Cardiology (ESC) Congress 2022. Presented August 29, 2022.

Impact of EMpagliflozin on Cardiac Function and Biomarkers of Heart Failure in Patients With Acute MYocardial Infarction (EMMY) ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03087773

Patrice Wendling. Early Signal of Benefit for Empagliflozin in Acute MI: EMMY. News > Medscape Medical News-Conference News-ESC 2022. September 02, 2022

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

#ESCCONGRESS2022 : La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

#ESCCONGRESS2022: La dapagliflozina en la insuficiencia cardíaca, el estudio DELIVER

El congreso de la European Society of Cardiology (ESC) está dando sorpresas en noticias, sobre resultados inesperados, como lo hablamos ayer en relación a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), o en la presentación de estudios que estábamos esperando desde hace algún tiempo, como en el campo del tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en el paciente con diabetes (DM) y dentro de éste, en aquellos con fracción de eyección preservada (ICFEP).
Concretamente se ha presentado y publicado al unísono en el New England Journal of Medicine (NEJM) los resultados del estudio  Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction (DELIVER). Un estudio esperado del que se lleva hablando desde hace tiempo en los diversos foros y congresos médicos.

Del estudio EMPEROR-Preserved  (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction) (E Preserved), que ya abordó la cuestión del comportamiento de un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como era la empagliflozina (EMPA), en pacientes con IC y con ICFEP (FE superior al 40%) con o sin diabetes tipo 2 (DM2), ya hemos hablado en diversas ocasiones en este blog; en este se demostró como la EMPA fue capaz de reducir la muerte cardiovascular (MCV), y el número total de hospitalizaciones por IC (HIC), y en éstas hasta un 27%, p=0,0009.  

En el EMPEROR Pooled (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure pooled) o el análisis conjunto del  E-reduced con el E-preserved, comentamos como  se demostró una reducción de la HIC en general; pero en el  E Preserved  éstos números se atenuaron en aquellos pacientes con IC con fracciones de eyección más altas (≥65%).

La dapagliflozina (DAPA) en el DAPA-HF  (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) al igual que la EMPA en la  IC con fracción de eyección reducida  (ICFER) (≤40%)  en el  E-reduced, vinieron a demostrar que ambas moléculas eran útiles en la ICFER con o sin DM2. La diferencia estuvo en que la DAPA  tuvo una mejoría constante con independencia del tratamiento que se hiciera para la IC y que la mejoría de la EMPA se produjo más precozmente (12 frente al 27 días).

El estudio DELIVER ha venido a llenar el hueco que quedaba en la ICFEP (FE superior al 40%) con la DAPA con el objetivo de demostrar que esta molécula es capaz de reducir el riesgo de MCV y de HIC (o empeoramiento) en pacientes afectos de esta condición.  
Se trató de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en fase 3, multicéntrico con grupo paralelo a doble ciego en 6.263 pacientes con ICFEP, o FE mayor del 40%,  que recibieron o DAPA (10 mg/día) o placebo además de su terapia habitual para su IC.

El objetivo principal fue un compuesto de HIC (empeoramiento de su IC y/o visita urgente por IC) o MCV durante el tiempo que duró el estudio. 

En los 2,3 años de seguimiento se produjeron 512 eventos de 3.131 pacientes (16,4%) del grupo de la DAPA y 610 en los 3.132 (19,5%) del grupo placebo, lo que significó un hazard ratio (HR) del 0,82 (IC 95% 0,73 a 0,92; p inferior a 0,001).
En concreto la HIC (o empeoramiento) ocurrió en 368 pacientes (11,8%) en el grupo de DAPA y en 455 (14,5%) en el grupo placebo, o un HR de 0,79 (IC 95%  0,69 a 0,91); y en la MCV en 231 (7,4%) en el grupo de la DAPA y en 261 (8,3%) en el placebo, o un HR de 0,88 (IC 95%  0,74 a 1,05). 

En cuanto a las diferencias entre el DELIVER y el EMPEROR-Preserved señalar que aunque tienen unos resultados similares la acción de la EMPA se reduce en FE a partir del 65% algo que no ocurre con la DAPA  con el DELIVER en la que los resultados fueron similares en aquellos pacientes con una FE de 60% o con una FE inferior a este umbral, e iguales entre los diferentes subgrupos, incluso en aquellos con DM2. 

En el análisis combinado de los resultados del DELIVER y del DAPA-HF, o el análisis de 11.007 pacientes con IC independientemente de su FE (desde menos de un 20% a más de un 70%) permitió afirmar como el tratamiento con DAPA sería fundamental al reducir en un 22% el objetivo compuesto de MCV y la HIC para cualquier nivel de FE. 

Según éste la DAPA se convertiría el segundo  iSGLT2  que  sería capaz de reducir un objetivo compuesto por MCV y HIC en pacientes con ICFEP, lo que haría que esta acción podría considerarse un efecto de clase de los iSGLT2, y lo que haría que esta familia se consolidara como un tratamiento precoz a utilizar en la IC, independientemente de la FE y de su condición de padecer o no la DM2.

Scott D. Solomon, John J.V. McMurray, Brian Claggett, Rudolf A. de Boer, David DeMets, Adrian F. Hernandez, et al., for the DELIVER Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine  August 27, 2022.  DOI: 10.1056/NEJMoa2206286

Mitchel L. Zoler, PhD. Dapagliflozin's HFpEF Benefit Recasts Heart Failure Treatment: DELIVER. News -MDedge News -Conference News -ESC 2022. August 27, 2022

Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail. 2021 May 29. doi: 10.1002/ejhf.2249. Epub ahead of print. PMID: 34051124.

Stefan D Anker, Javed Butler, Gerasimos Filippatos, João P Ferreira, Edimar Bocchi, Michael Böhm, et al, EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med . 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038. Online ahead of print.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107038.

Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC, Petrie MC. Efficacy and Safety of Dapagliflozin in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction According to Age: Insights From DAPA-HF. Circulation. 2020 Jan 14;141(2):100-111. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044133. Epub 2019 Nov 17. PMID: 31736328.

Anker SD, Butler J, Filippatos GS, Jamal W, EMPEROR-Preserved Trial Committees and Investigators. Evaluation of the effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibition with empagliflozin on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure and a preserved ejection fraction: rationale for and design of the EMPEROR-Preserved Trial. Eur J Heart Fail. 2019 Oct;21(10):1279-1287. doi: 10.1002/ejhf.1596. Epub 2019 Sep 16. PMID: 31523904.