La lipoproteína(a) [Lp(a)] es sintetizada en el hígado. La principal diferencia entre otras moléculas de colesterol LDL (cLDL) y la Lp(a) reside en la presencia de una glicoproteína polimórfica, la apo(a), unida a la apoB-100 mediante un único enlace disulfuro, confiriéndole una fisiopatología diferente. Representa un factor de riesgo causal independiente, determinado genéticamente, para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVa) y la estenosis aórtica calcificada. Afecta aproximadamente al 20-25 % de la población mundial. Los niveles elevados de Lp(a), > 50 mg/dl, se asocian con un riesgo dos o tres veces mayor de infarto de miocardio y estenosis de la válvula aórtica. A pesar de su papel bien establecido como factor de riesgo de ECV, la integración de las pruebas de Lp(a) en la práctica clínica habitual sigue siendo limitada.
Avances recientes, como la mejora de los análisis y el desarrollo de posibles terapias para reducir la Lp(a), han renovado la atención sobre la importancia del cribado de Lp(a). La Lp(a) elevada se reconoce ahora como un factor de riesgo universal en todas las etnias, en personas sin antecedentes familiares de ECV e incluso en jóvenes. Esta revisión busca aclarar el papel de la Lp(a) en la salud cardiovascular mediante el examen de la evidencia actual, sobre quiénes deben someterse al cribado, cuándo debe realizarse y los métodos más precisos para medir la Lp(a). (Sigue leyendo...)
¿A quién realizar el cribado?:
En población general: Las Guías de Colesterol de la American Heart Association (AHA) de 2018 sugerían el cribado de Lp(a) en personas con antecedentes familiares de ECV prematura o antecedentes personales de ECV inexplicable, pero no se proporcionaron recomendaciones formales. En 2019, la Asociación Nacional de Lípidos (NLA) enfatizó la importancia de la prueba de Lp(a) en personas con un familiar de primer grado con ECVA prematura, o antecedentes personales de ECVa prematura, colesterol LDL > 190 mg/dl o hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe), para identificar mejor a quienes podrían beneficiarse de los inhibidores de PCSK9. Más recientemente, las directrices actualizadas de la NLA y las directrices europeas recomiendan la prueba universal de Lp(a) al menos una vez en la vida para todos los adultos, dada la creciente evidencia de su importancia en la evaluación del riesgo cardiovascular, ofreciendo información pronóstica adicional.
Pacientes pediátricos: La importancia clínica de los niveles elevados de Lp(a) en niños sigue siendo compleja y controvertida. Si bien algunos estudios han vinculado los niveles elevados de Lp(a) con el ictus isquémico arterial en la población pediátrica, no existe evidencia suficiente para establecer definitivamente una relación entre los niveles elevados de Lp(a) y un primer ictus isquémico arterial, trombosis de senos venosos cerebrales o tromboembolia venosa en niños. Sin embargo, sí se demostró que los niveles elevados aislados de Lp(a) > 30 mg/dl se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de ictus recurrente, con una mediana de tiempo hasta la recurrencia de tres meses.
Por ello, se recomienda incluir el cribado de Lp(a) como parte del perfil lipídico integral inicial para niños, especialmente para aquellos considerados de alto riesgo:
- Antecedentes de ictus isquémico, para mitigar el riesgo de recurrencia.
- Hipertensión arterial coronaria clínicamente sospechada o genéticamente confirmada.
- Familiares de primer grado con antecedentes de ECV prematura.
- Familiares de primer grado con niveles elevados de Lp(a).
- Otros factores de riesgo cardiovascular, como la obesidad, la hipertensión, la diabetes o antecedentes familiares de hipercolesterolemia familiar (HF).
Un paso más lo aborda la Academia Americana de Pediatría, recomendando el cribado universal de lípidos en pacientes pediátricos, con el objetivo de abordar las crecientes tasas de dislipidemia y ECV entre los jóvenes estadounidenses.
Pacientes con hipercolesterolemia familiar: Las personas con HF deben someterse a pruebas de detección y control regulares de los niveles de c-LDL y Lp(a). Se deben medir los niveles de Lp(a) en todas las personas, incluidos los niños, con presunta HF antes de realizar las pruebas genéticas.
Si bien aún no se han establecido recomendaciones de detección específicas para cada etnia, se debe considerar la detección para todas las etnias, ya que la Lp(a) presenta un riesgo cardiovascular comparable en diferentes poblaciones.
¿Cuándo realizar el cribado?:
Si los niveles de Lp(a) no se han evaluado previamente durante el cribado lipídico pediátrico, se recomienda incluirla en el primer perfil lipídico de la persona adulta para asegurar la identificación temprana y la estratificación del riesgo de ECV.
En niños, el estudio COMPARE demostró que los niveles de Lp(a) son bajos al nacer y aumentan gradualmente durante la primera infancia, alcanzando la mayoría de los bebés niveles similares a los de la edad adulta a los 15 meses. Sin embargo, un estudio más reciente concluyó que los niveles continúan aumentando hasta los 20 años. Por lo tanto, si el cribado de Lp(a) está indicado, según los criterios previamente descritos, es razonable realizarlo inicialmente alrededor de los 2 años. Si los niveles ya son elevados (> 50 mg/dl), el paciente puede clasificarse como de alto riesgo. Si los niveles se encuentran en el rango intermedio (30–50 mg/dl), se recomienda repetir la prueba durante la primera infancia hasta que se estabilice.
¿Es necesario repetir el cribado?:
Los niveles de Lp(a) generalmente se mantienen estables durante la edad adulta y se ven mínimamente influenciados por factores del estilo de vida, como la dieta o la actividad física. Por ello, generalmente no se recomienda realizar pruebas seriadas de Lp(a), ya que no mejora la predicción del riesgo.
Sin embargo, existen excepciones notables entre las personas en menopausia, con enfermedad hepática o renal, con terapia hormonal sustitutiva o con desequilibrios de la hormona tiroidea, ya que estas afecciones pueden provocar fluctuaciones significativas en los niveles de Lp(a). En estas personas se debe considerar repetir el cribado, en pacientes que previamente se encontraban en el rango de riesgo intermedio (30–50 mg/dl).
- Tras la menopausia: En el Estudio de Población General de Copenhague, las mujeres de 50 a 59 años mostraron un aumento del 18 % en los niveles de Lp(a) en comparación con las de 20 a 49 años, incluso después de ajustar por factores como la función renal, el estradiol y la terapia hormonal sustitutiva (THS). Aún no está claro si el aumento de Lp(a) se debe a la menopausia o a la edad, pero podría ser razonable volver a controlar los niveles de Lp(a) en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas, especialmente si anteriormente se encontraban en el rango de riesgo intermedio (30–50 mg/dl).
- La terapia hormonal sustitutiva (THS) reduce significativamente las concentraciones de Lp(a), siendo la administración oral más eficaz que los métodos transdérmicos. Los metaanálisis han demostrado que la THS puede producir una reducción de hasta un 20 % en los niveles de Lp(a), considerándose una posible estrategia para compensar el aumento del riesgo de ECV observado en mujeres posmenopáusicas debido a los niveles elevados de Lp(a). Sin embargo, estudios recientes que examinan la variación del riesgo de ECV en personas que toman THS han demostrado que, a pesar de la disminución observada en los niveles de Lp(a), no hubo una reducción correspondiente del riesgo de ECV. Por lo tanto, no se recomienda volver a controlar los niveles de Lp(a) en personas que toman THS como método para evaluar el riesgo de ECV.
- Presentar enfermedad renal, en particular la enfermedad renal crónica (ERC) o síndrome nefrótico, o haber iniciado diálisis, tiende a elevar significativamente las concentraciones de Lp(a). Incluso en las primeras etapas de la insuficiencia renal, los niveles de Lp(a) aumentan a medida que disminuye la tasa de filtrado glomerular (TFGe). En la ERC grave, especialmente en pacientes en diálisis, los niveles de Lp(a) pueden ser de cinco a diez veces mayores que en aquellos con ERC leve. Los niveles más altos de Lp(a) y los tamaños más pequeños de las isoformas de apo(a) son factores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis, posiblemente debido al prolongado tiempo de permanencia de la Lp(a) en la circulación en estos pacientes. Podría ser prudente considerar la reevaluación de los niveles de Lp(a) en pacientes con ERC que previamente presentaban niveles intermedios de Lp(a). Esta reevaluación puede ser especialmente relevante para pacientes que inician diálisis, ya que sus niveles de Lp(a) podrían aumentar significativamente, lo que justifica un seguimiento más estrecho y, potencialmente, un tratamiento más agresivo para mitigar un mayor riesgo cardiovascular.
- Desequilibrios de la hormona tiroidea: Las hormonas tiroideas desempeñan un papel crucial en el metabolismo, la síntesis y la movilización de lípidos, y se ha demostrado que tanto el hipotiroidismo manifiesto como el subclínico alteran significativamente los perfiles lipídicos y aumentan el riesgo cardiovascular. En el hipertiroidismo, los niveles de lípidos tienden a disminuir, mientras que en el hipotiroidismo los niveles de lípidos, incluyendo la Lp(a), tienden a aumentar. Por lo tanto, es razonable volver a controlar los niveles de Lp(a) en pacientes con hipotiroidismo que previamente se encontraban en un rango intermedio.
Cribado en cascada:
El cribado en cascada debe realizarse en personas con antecedentes familiares de niveles elevados de Lp(a), incluyendo pacientes pediátricos, con especial atención a los familiares de primer grado, quienes tienen una probabilidad significativamente mayor de heredar niveles elevados de Lp(a).
¿Cómo medir la Lp(a)?:
Se recomiendan los anticuerpos monoclonales que miden la concentración molar de Lp(a) en nmol/L como método de referencia para la cuantificación de Lp(a).
La mayoría de los ensayos disponibles actualmente, incluidos los que informan valores en mg/dl, son generalmente razonables para la evaluación general del riesgo.
Una dificultad es que no existe un factor estándar para convertir con precisión entre mg/dl y nmol/L; el factor de conversión comúnmente utilizado de 2–2,5 es aproximado y no debe considerarse como un factor de confianza.
Un riesgo cardiovascular bajo suele asociarse con niveles de Lp(a) inferiores a 30 mg/dl (75 nmol/L). Se observa riesgo medio o intermedio con niveles entre 30–50 mg/dl (75–125 nmol/L). El riesgo alto se identifica cuando las concentraciones superan los 50 mg/dl (125 nmol/L), observándose un riesgo extremadamente elevado por encima de los 180 mg/dl (430 nmol/L). Este riesgo elevado probablemente se deba a análisis genéticos recientes que demuestran que las partículas de Lp(a) son significativamente más aterogénicas que las partículas LDL, con una aterogenicidad por partícula aproximadamente seis veces mayor. Se debe considerar que estas personas tienen un perfil de riesgo comparable al de quienes tienen HFHe, pero dos veces más común, dado que la heredabilidad es cercana al 90 %, lo que justifica estrategias agresivas de gestión del riesgo cardiovascular. Estas personas tienen un riesgo 2,5–3 veces mayor de ECV que personas con Lp(a) en valores de normalidad.
Los niveles elevados de Lp(a), a menudo pero no siempre, coinciden con niveles elevados de c-LDL. Las personas con niveles normales de c-LDL pero niveles elevados de Lp(a) presentan un mayor riesgo de padecer diversas afecciones cardiovasculares, como infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardiovascular, progresión de la estenosis aórtica y angina inestable. Los pacientes con c-LDL previamente elevado que ahora presentan niveles normales o bajos de c-LDL debido al tratamiento hipolipemiante no deben clasificarse como pacientes con Lp(a) elevada aislada.
Se conoce que existe variabilidad en los niveles de Lp(a) dependiendo de las razas, así como en el tamaño de las isoformas de la apo(a). Ambos factores tienen una interrelación entre sí que influye en el riesgo cardiovascular. Así, las isoformas de pequeño tamaño son más aterogénicas, pero dado que con las tecnologías actuales la evaluación del tamaño de la isoforma de apo(a) aún no es factible en el ámbito clínico, los valores a tener en cuenta para el cálculo del RCV siguen siendo cLDL, cHDL y Lp(a).
Estenosis de la válvula aórtica
El enfoque principal de este artículo se ha centrado en la relación entre Lp(a) y ECV. Sin embargo, es importante considerar también el importante papel que desempeña la Lp(a) en el desarrollo del síndrome valvular aórtico (SVA). Esto se debe principalmente al contenido de fosfolípidos oxidados de la Lp(a), que desempeñan un papel crucial en la calcificación valvular.
En un amplio estudio realizado en Copenhague, en el que participaron más de 77.000 personas, se descubrió que quienes presentaban niveles de Lp(a) entre los percentiles 90 y 95 (65–90 mg/dl) presentaban un riesgo dos veces mayor de desarrollar estenosis aórtica. En quienes presentaban niveles de Lp(a) superiores al percentil 95 (> 90 mg/dl), el riesgo era aún más pronunciado, con un aumento de 2,9 veces en comparación con quienes presentaban niveles inferiores al percentil 22 (< 5 mg/dl).
El riesgo es especialmente alto en personas relativamente jóvenes y sanas de entre 45 y 54 años. Los niveles elevados de Lp(a) también pueden contribuir a una progresión más rápida de la estenosis aórtica, lo que lleva a intervenciones más tempranas, como el reemplazo valvular aórtico, o a un aumento de la mortalidad. Sin embargo, si bien la Lp(a) está estrechamente relacionada con el inicio de la calcificación valvular aórtica, no parece afectar significativamente la progresión de la calcificación preexistente. Los pacientes con niveles elevados de Lp(a) deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar signos de desarrollo de SVA y así permitir una intervención oportuna.
Nuevos métodos terapéuticos que han demostrado una reducción significativa de los niveles de Lp(a) se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 3 y han generado la esperanza de que la Lp(a) se convierta en un biomarcador clínico objetivo. Mientras tanto, abordar agresivamente otros factores de riesgo cardiovascular, como el cLDL, ha demostrado mejorar los resultados clínicos en personas con niveles elevados de Lp(a). Se espera que el ensayo clínico Lp(a) HORIZON y el ensayo SLN360 APOLLO, actualmente en curso, cuyos resultados se publicarán a finales de este año, arrojen luz sobre la posible reducción del riesgo de ECV mediante la reducción de la Lp(a).
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