Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad

Dietas entre 50-55% de hidratos de carbono tendrían menor mortalidad


Hoy comentamos un artículo de hace un año y que hemos pensado que podía ser de interés, dado lo novedoso del objetivo y que entronca con las conclusiones de otro más actual publicado el mes pasado.
Hablaremos de la dieta, en concreto del contenido en hidratos de carbono (HC) en la dieta y la mortalidad. Un concepto éste clásicamente relacionado con el contenido en grasas, en concreto en grasa saturada y más recientemente en grasa trans. Tanto es así que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan no superar el 30% de la energía consumida en forma de grasa total a expensas de aumentar el porcentaje de HC en la dieta. A su vez recomiendan limitar la ingesta de ácidos grasos saturados a menos de un 10% de la energía consumida, que deberían ser sustituidos por ácidos grasos insaturados.
Sin embargo, de un tiempo a esta parte se han popularizado las dietas  bajas en HC con mayor aporte de proteínas (hiperproteicas) o de grasas dada su capacidad de reducir el peso en corto espacio de tiempo, aún a costa de no conocer a ciencia cierta su repercusión sobre la salud. 
Los datos al respecto en las dietas bajas en HC  ponen énfasis en la procedencia de las proteínas, sean estudios de cohorte de EEUU o europeas, y sus resultados sobre la mortalidad.
Ya comentamos un estudio hace algún tiempo el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) que evaluó el impacto de la dieta sobre la mortalidad total e intentó evaluar la asociación entre la grasa (sea total, saturada o insaturada) y los HC con la mortalidad y los eventos cardiovasculares (EvCV). 
Se trató de un estudio prospectivo sobre una cohorte de 135.335 individuos de entre 35-70 años en 18 países, con una media de seguimiento de 7,4 años (5,3-9,3). En este período se
documentaron 5.796 muertes y 4.784 EvCV mayores. Según éste estudio la mayor ingesta de HC estuvo asociada con un incremento del riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), así del más alto quintil frente al menor quintil del hazard ratio (HR) fue de 1,28 (IC 95% 1,12–1,46], p por tendencia 0,0001. Por el contrario la ingesta de grasa según cada clase de grasa se asoció con menor riesgo de MCC, así el 5º quintil frente al 1º quintil de grasa total tuvo un HR de  0,77 (IC 95% 0,67–0,87, p por tendencia inferior a 0,0001); de grasa saturada un HR 0,86 (IC 95% 0,76–0,99, p por tendencia 0,008);  en grasa monoinsaturada  HR 0,81 (IC 95% 0,71–0,92, p tendencia inferior a 0,0001); y en grasa poliinsaturada  HR 0,80 (IC 95% 0,71–0,89, p por tendencia inferior a 0,0001).
En este sentido, el estudio que comentamos investigó la asociación de la ingesta de HC con la mortalidad y la vida útil residual de una gran cohorte de personas adultas de cuatro comunidades de EEUU y se combinó con los datos de mortalidad previos formando un metaanálisis con el que contextualizar los hallazgos. Se estudió si el cambio de los HC por diferentes grasas o proteínas de origen animal o vegetal mantenía dichas asociaciones.
Este análisis se hizo sobre la cohorte americana de 15.428 adultos del Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) un estudio prospectivo que evalúa los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) de cuatro comunidades de EEUU. Los individuos seguidos tenían entre 25-64 años y fueron captados entre los años 1987 y 1989. En total 6 visitas de control hasta los años 2016-17 en las que se aplicó un cuestionario semicuantitativo de frecuencia alimentaria con 66 items. El objetivo primario fue la MCC.
Durante un seguimiento de 25 años se detectaron 6.283 defunciones en la cohorte del ARIC y 40.181 defunciones en el total de las cohortes.
Según este y tras un análisis multivariante se detectó una asociación en forma de “U” entre el porcentaje de energía consumida en forma de HC (media del 18,9%, desviación estándar –DE- 9,4) y la mortalidad, porcentajes entre el 50-55% de energía en forma de HC estuvieron asociados con el menor riesgo de mortalidad.
En el metaanálisis de todas las cohortes introducidas (432.179 individuos) mostró como tanto el bajo consumo de HC (inferior al 40%) como alto consumo (superior a 70%) aumentaban el riesgo de mortalidad frente a una ingesta moderada, confirmando la asociación en forma de “U”, la HR fue de 1,20 (IC 95% 1,09–1,32) en bajo consumo de HC y de 1,23, (IC 95% 1,11–1,36) en alto consumo de HC.
Sin embargo, según la fuente de los macronutrientes la mortalidad aumentó cuando los HC se cambiaban por grasas o proteínas de origen animal, HR 1,18 (IC 95% 1,08–1,29) y disminuyó cuando el cambio se hacía de origen vegetal HR 0,82 (IC 95% 0,78–0,87).

Concluyen que tanto un defecto como un exceso de HC en la dieta se asociaría con un incremento en la mortalidad, siendo el riesgo mínimo con una ingesta entre 50-55% de HC.
Por otro lado, las grasas y proteínas de origen animal en sustitución de los HC como oveja, ternera, cerdo o pollo aumentarían la mortalidad, mientras las derivadas de los vegetales como frutos secos, verduras, cereales integrales, mantequilla de cacahuete…se asociarían con menor mortalidad.

Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, Henglin M, Shah A, Steffen LM, Folsom AR, Rimm EB, Willett WC, Solomon SD. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018 Sep;3(9):e419-e428. doi: 10.1016/S2468-2667(18)30135-X. Epub 2018 Aug 17.

Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2050-2062. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. Epub 2017 Aug 29.

Datos discordantes en la gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

Datos discordantes en la  gangrena de Fournier y los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2.

A principio de año hicimos un post que se hacía eco de una alerta importante, por su gravedad, aunque no por su frecuencia (realmente infrecuente), sobre la relación entre casos detectados de gangrena de Fournier (GF) y la utilización de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).
Como señalamos se trata de un efecto secundario raro, pero muy grave. La GF es una patología extremadamente rara que afecta al 0,02% de los pacientes hospitalizados en EEUU.
Se trata de una fascitis necrotizante de la región perineal, perianal, y genital que puede afectar a la parte inferior del abdomen con una alta mortalidad (del 3 al 40% de los casos según las series). 
 Se conforma como una infección bacteriana mixta con diversos tipos de bacterias, sean aerobias o anaerobias. 
La GF, como en otros efectos secundarios en el paciente con diabetes (DM), la pancreatitis por ejemplo y los derivados incretínicos, son más frecuentes en los pacientes con DM2, de modo que no es fácil evaluar cuanto está relacionado con la enfermedad y cuanto con el fármaco en cuestión.
Al ser una complicación grave  los laboratorios que comercializan estas moléculas redactaron y difundieron  un comunicado advirtiendo de este riesgo. 
En este se advertía que si los pacientes en tratamiento con dichos fármacos experimentaban dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general, debería recibir atención médica de inmediato.  Ante dicha sospecha se debería  interrumpir el tratamiento con los iSGLT2, prescribir antibióticos ad hoc y aplicar tratamiento quirúrgico si precisara.
El documento que hoy comentamos se trata de una nueva evaluación publicada en  Ann Intern Med el mayo pasado sobre el sistema de vigilancia de efectos adversos “U.S. Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System”  y comentarios al respecto de esta complicación recabados en medscape sobre los datos al respecto de los principales ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de estas sustancias realizados.
Entre marzo del 2013 y enero del 2019 se identificaron a 55 casos de GF en pacientes (33-87 años) en EEUU que estaban en tratamiento con iSGLT2 (39 varones y 16 mujeres). La FDA entre enero del 1984 y enero del 2019 había identificado otros 19 casos (42-79 años) de  GF en otros fármacos antidiabéticos (12 varones y 7 mujeres), 8 en metformina (MET), 6 en la insulina glargina,…
La GF se produjo entre los 5-49 días de iniciado el tratamiento con iSGLT2  y todos precisaron desbridamiento quirúrgico. Tres pacientes murieron.
Todo ello lleva a plantear problemas de causalidad, sesgos por falta de información, infrarregistro o sesgos de confusión por indicación... 
Así, el sistema de la FDA como todos los sistemas de vigilancia de efectos adversos, tiene muchas limitaciones debidas a la voluntariedad de la información recogida y que en la base de datos  no existe un denominador válido con el que comparar los datos, de modo que no se sabe cuántos pacientes tomaban los iSGLT2 entre el 2013-19 cuando se identificaron los 55 casos de GF.
En este caso se comparan 55 GF con iSGLT2 en 6 años frente a 19 casos con otros fármacos durante 35 años, lo que a simple vista sorprende aunque se desconozca el denominador.
Con todo, según leemos ni en el EMPA-REG, el CANVAS, o el CREDENCE se encontraron casos de GF; en total, en 21.563 pacientes estudiados no se manifestó ningún caso.
En sentido contrario, leemos como los datos mostrados de los casos de GF en el ECA DECLARE-TIMI 58 en la última reunión del American Diabetes Association (ADA), el primer ECA de los iSGLT2 finalizado tras las advertencias de la FDA al respecto y que obligó al etiquetado de estos fármacos es que se detectaron 6 casos de GF, de los cuales, 5 correspondieron al grupo placebo, lo que desmontaría la idea de que los iSGLT2, o al menos la dapagliflocina,  aumentan el riesgo de esta complicación.
Un tema del que debemos esperar más tiempo para hacernos una idea precisa.

Bersoff-Matcha SJ, Chamberlain C, Cao C, Kortepeter C, Chong WH. Fournier gangrene associated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. A review of spontaneous postmarketing cases. Ann Intern Med. 2019 May 7. [Epub ahead of print] 

Tricia Ward. Fournier Gangrene and Genitourinary Infections With SGLT2 Inhibitors: ADA 2019 Update. Medscape July 18, 2019

F. Perry Wilson. SGLT2, Fournier Gangrene Link Is 'Compelling'--What to Do?. Medscape  May 08, 2019

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

La importancia de la cardiomiopatía en el paciente con diabetes

El tema de la insuficiencia cardíaca (IC) es recurrente en la diabetes mellitus (DM) tras demostrar las nuevas familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) diferentes acciones al respecto. Este hecho ha generado un estudio intenso sobre los mecanismos fisiopatológicos de esta condición en el paciente con DM que lo distinguen de aquellos sin DM pero con IC de otras causas.
La realidad es que la IC en el paciente con DM es muy común y más frecuente que en aquel sin esta alteración metabólica, la prevalencia puede llegar al 30%, siendo dos veces más prevalente en los varones y seis veces más prevalente en las mujeres con DM que en la población sin esta condición. Siendo a su vez la IC una causa frecuente de hospitalización y de gran mortalidad en estos pacientes.
Los pacientes con DM presentan una miopatía específica denominada cardiomiopatía diabética (CMD) que según las Guías de Práctica Clínica (GPC) de la  European Society of Cardiology (ESC) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) se definiría como una disfunción ventricular que ocurre en ausencia de arteriosclerosis coronaria y de hipertensión arterial (HTA) en pacientes con DM. Una entidad que puede presentarse en alrededor del 1,1% de la población general y en un 16,7% en la población con DM.
Clínicamente la CMD presenta como una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP). De modo que la hipertrofia miocárdica y la disfunción diastólica son consideradas como características de la CMD, al tiempo que la afectación de la función sistólica se presentaría en estadios avanzados de la enfermedad. Estructuralmente existe una ligera hipertrofia miocárdica acompañada de fibrosis perivascular e intersticial así como depósitos de colágeno.
Para el estudio de esta afección se utiliza la ecocardiografía, prueba accesible y de bajo coste y con la que es posible evaluar la morfología cardíaca así como la función sistólica y diastólica.  O más específicamente la resonancia magnética cardíaca (RMN) y la tomografía de emisión de positrones (PET) con las que afinar el diagnóstico.
Esta revisión intenta explicar el mecanismo de formación y de evolución de la CMD. Los mecanismos responsables del desarrollo de la disfunción diastólica.
Hace algunos meses hablamos de esta patología a los efectos de un documento del grupo de trabajo de la Translational Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) of the European Society of Cardiology (ESC) sobre la IC en el paciente con DM y sobre los mecanismos específicos que hacen que la IC sea más prevalente en el paciente con DM. En aquel se comentaba como el 50% de estos pacientes tiene una ICFEP en los que el tratamiento médico no es tan eficaz y en los que se incrementa el riesgo de muerte y hospitalización.
Al margen de la CMD, la DM en si misma puede afectar al miocardio a partir de la arteriosclerosis precoz, la macroangiopatía diabética como causa de coronariopatía, la isquemia miocárdica y por la cardiomiopatía hipertensiva.
La disfunción diastólica característica de la CMD está relacionada con la glucosa basal en ayunas, la HbA1c, el índice de masa corporal (IMC) y los marcadores de la resistencia a la insulina. El mecanismo exacto por el que se produce este proceso por el que los cardiomiocitos se hipertrofian (aumenta la rigidez y tono de éstos) y reducen su número (efectos apoptóticos…) generando una disfunción contráctil  no está claro del todo. La implicación de la alteración del metabolismo del óxido nítrico (ON), la disfunción microvascular coronaria, el incremento de la inflamación y del estrés oxidativo y de los efectos relacionados con los transportadores de la bomba sodio-glucosa del miocardio, están todos ellos implicados. 
Existen otros mecanismos relacionados con la hiperglucemia al inducir un fenotipo más fibrogénico (al margen de otros mecanismos intrínsecos) con el incremento de la síntesis citoquinas, proliferación y activación de los fibroblastos.
Comentamos al hablar del mecanismo por el que los iSGLT2 actúan sobre el miocardio de que el consumo energético este es en un 70% a partir de ácidos grasos libres (AGL) y un 30%  a partir de la glucosa. Existiendo una cierta flexibilidad metabólica que haría que el miocardio pudiera variar sus fuentes de energía según la disponibilidad que exista en el organismo, de modo que altos niveles de glucosa redujeran la oxidación de los AGL y viceversa. Niveles elevados de AGL se asociarían con la disfunción diastólica del VI, mientras que su reducción la mejoría. De ahí que fármacos que interfieran con la utilización de los AGL harían que este ciclo se dirigiera hacía la glucosa mejorando la función cardíaca en pacientes con enfermedad isquémica.
Por otro lado, la insulinorresistencia empeoraría la captación de glucosa en respuesta a la insulina y se asociaría con un incremento de la lipolisis, la lipogénesis hepática, y la gluconeogénesis hepática, mecanismos que serían causa de disfunción miocárdica debida a la lipoglucotoxicidad.
Ambos aspectos se incarnan con la acción de dos tipos de fármacos: la pioglitazona, que aún aumentando la hospitalización por IC (retención hídrica) no aumenta su mortalidad (mejoría de la sensibilidad insulínica del miocardio) y los iSGLT2 que actuarían en receptores propios del miocardio (inhibición del intercambio sodio-nitrógeno cardíaca, reducción del edema intersticial, acción antifibrótica…), a nivel vascular y renal (natriuresis..), metabólico (oxidación de la glucosa),  que serían capaces de una remodelación precoz del miocardio (reducción de la masa del ventrículo izquierdo)

Nikolajević Starčević J, Janić M, Šabovič M. Molecular Mechanisms Responsible for Diastolic Dysfunction in Diabetes Mellitus Patients. Int J Mol Sci. 2019 Mar 9;20(5). pii: E1197. doi: 10.3390/ijms20051197.

Maack C, Lehrke M, Backs J, Heinzel FR, Hulot JS, Marx N, Paulus WJ, et al Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association-European Society of Cardiology.

DeFronzo RA, Inzucchi S, Abdul-Ghani M, Nissen SE. Pioglitazone: The forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2019 Mar;16(2):133-143. doi: 10.1177/1479164118825376. Epub 2019 Feb 1.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

La desintensificación en las personas mayores con Diabetes mellitus tipo 2. Una oportunidad.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Las directrices de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Americana de Geriatría para el tratamiento de la diabetes (DM) recomiendan un enfoque individualizado basado en la preferencia del paciente, las comorbilidades, la gravedad de las complicaciones relacionadas con la diabetes y la esperanza de vida. Recomiendan mantener objetivos de HbA1 inferiores al 7,5% en ancianos sanos e inferiores al 8,5% en ancianos frágiles.

El tratamiento intensivo en adultos mayores con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es común en la práctica clínica de atención primaria (AP). El control glucémico intensivo confiere un mayor riesgo de hipoglucemia y poco beneficio entre las personas mayores con DM. De hecho, los beneficios asociados con el control glucémico requieren de 5 a 10 años para reducir la incidencia de complicaciones microvasculares.
El estudio ESCADIANE (Estudio sobre las características de los pacientes ancianos con diabetes en España) dirigido por nuestro compañero FJ. Sangrós (recientemente fallecido) determinó que el 75% de los pacientes (con una edad media de 76,4 ± 6,7 años y una HbA1c media de 7 ± 1,2% ) presentan una HbA1c inferior al 7,5%. El estudio de Rodriguez et al realizado en Cataluña a partir de una base de datos sanitaria, 4,421 personas con DM2 de 75 años o más atendidos en centros de AP; el 58,1% de los individuos, el nivel de HbA1c estuvo por debajo del 7%, mientras que en el 36,8% estuvo por debajo del 6,5%. Entre los pacientes con HbA1c por debajo del 7%, los fármacos hipoglucemiantes se tomaron en un 70,2%, mientras que el 15,2% recibió tratamiento con insulina (INS), sulfonilureas (SU) o repaglinida.
Debemos priorizar e individualizar los objetivos con el paciente. Al mismo tiempo, debe haber un equilibrio entre los riesgos relativos de inercia clínica versus la inercia de intensificación o inercia inversa en el manejo de la glucemia en pacientes con DM. La “desintensificación” o la “desprescripción” especialmente en el manejo de pacientes mayores con comorbilidades múltiples, tal como se define en una declaración de posición de Primary Care Diabetes Europe (PCDE), es la reducción de la escalada terapéutica mediante la reducción/ajuste de la dosis, la interrupción de la prescripción o la sustitución de un hipoglucemiante menos potente con el objetivo final de mejorar los resultados y gestionar la polifarmacia. Existe evidencia sobre la eficacia de la desintensificación realizados en otras poblaciones de pacientes. En individuos mayores con DM2 con o sin comorbilidades se desconoce si los beneficios de la desintensificación superan el daño en estos pacientes. En este contexto, se realiza una revisión sistemática de todas las evidencias observadas publicadas hasta el 30 de octubre del 2018.
El artículo que comentamos se analizan diez estudios (de cohortes y de intervención, sin ningún ensayo clínico aleatorizado -ECA) con datos de 26.558 pacientes con DM2 y sus comorbilidades como la enfermedad coronaria (ECC), hipertensión (HTA) y enfermedad renal (ERC). La edad media de los participantes osciló entre 65,8 y 86,5 años. El tamaño de la muestra varió de 5 a 11.140 participantes. La duración del seguimiento de los estudios varió de 3 meses a 4,3 años; sin embargo, para la mayoría de los estudios, osciló entre 3 y 6 meses. Los métodos de desintensificación incluyeron la retirada completa, la interrupción, la reducción de la dosis, el cambio o la sustitución de al menos un medicamento, pero la mayoría de los estudios se basaron en la retirada completa o la interrupción de la medicación hipoglucemiante. Las tasas de desintensificación oscilaron entre el 13,4 y el 75%. La mayoría de los estudios no informaron del deterioro en los niveles de HbA1c, episodios de hipoglucemia, caídas u hospitalizaciones por desintensificación. En los eventos adversos y la mortalidad, no se observaron diferencias significativas entre los grupos de comparación en la mayoría de los estudios.
Siete estudios reflejaron resultados del control glucémico después de la  desintensificación sin presentar diferencias significativas en los niveles de HbA1c ni en las tasas de hipoglucemia entre los grupos después de la intervención.  Dos estudios que evaluaron el cambio de un agente hipoglucemiante a otro y no se registraron eventos adversos en ambos estudios.
Se trata de una revisión detallada que se centra en la desintensificación en pacientes mayores DM2 con o sin comorbilidades. Black et al. revisan la desprescripción en DM2. Presenta varias limitaciones; los datos fueron escasos y heterogéneos, que en general no fueron de alta calidad metodológica. La mayoría de los estudios tuvieron una duración de seguimiento corta. Dadas estas limitaciones, los resultados deben interpretarse con cautela.
En conclusión, la evidencia disponible, pero limitada, sugiere que los beneficios de la desintensificación superan el daño en las personas mayores con DM2 con o sin comorbilidades. Dada la heterogeneidad de pacientes ancianos con DM, se requiere investigación adicional sobre qué métodos de desintensificación son apropiados y beneficiosos para cada población específica de pacientes.

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Rodriguez-Poncelas A, Barrot-de la-Puente J, Coll de Tuero G, López-Arpí C, Vlacho B, Lopéz-Simarro F, Mundet Tudurí X, Franch-Nadal J. Glycaemic control and treatment of type 2 diabetes in adults aged 75 years or older. Int J Clin Pract. 2018 Mar;72(3):e13075. doi: 10.1111/ijcp.13075. Epub 2018 Mar 7.


Farrell B, Black C,Thompson W, McCarthy L, Rojas-Fernandez C, Lochnan H, et al. Deprescribing antihyperglycemic agents in older persons Evidence-based clinical practice guideline Canadian Family Physician November 2017, 63 (11) 832-843;

Seidu S, Kunutsor SK, Topsever P, Hambling CE, Cos FX, Khunti K. Deintensification in older patients with type 2 diabetes: A systematic review of 
approaches, ratesand outcomes. Diabetes Obes Metab. 2019 Jul;21(7):1668-1679. doi: 10.1111/dom.13724. Epub 2019 Apr 29.

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Análisis de la evidencia de las recomendaciones sobre la dieta y la prevención de la diabetes

Sobre la influencia de los estilos de vida (EV) y de la dieta en particular en la incidencia de la diabetes tipo 2 (DM2) hemos hablado muchas veces. El mismo estudio Da Qing Diabetes Prevention Study del que hablamos hace escasos días, el  Diabetes Prevention Program (DPP), todos ellos en pacientes de riesgo de padecer DM2, el PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) o el estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS) de la redGDPS dan cuenta de esta relación. El aumento de la incidencia de la DM2 en los países occidentales está asociado con este cambio del comportamiento de sus ciudadanos.
Sin embargo, todos los estudios adolecen de defectos en su potencia estadística y de  sesgos potenciales, de ahí que revisiones mediante herramientas tipo paraguas -“umbrella reviews”-  puede darnos una visión más clara de las evidencias publicadas en forma de revisiones sistemáticas y de metaanálisis sobre este tema específico, habida cuenta que valoran la fuerza de las evidencias, la precisión de las estimaciones y la evaluación del riesgo de sesgos en los estudios publicados.
En general las evidencias nos dicen que la incidencia de DM2 se reduce con la ingesta de cereales integrales y se incrementa con el consumo de carne roja, carnes procesadas y refrescos azucarados.
Este estudio conducido con esta metodología analiza la evidencia sobre la asociación, en estudios observacionales prospectivos, de los factores dietéticos  y la incidencia de DM2 en adultos según su potencia estadística y validez.
Se hizo un revisión de la literatura en bases de datos médicas como  PubMed, Web of Science, y Embase hasta agosto del 2018  sobre metaanálisis de estudios observacionales que investigaran dicha asociación. Se analizaron 153 análisis (tasas de riesgo ajustadas) de  53 metaanálisis publicados de las cuales 75% (n=115) de los análisis fueron de alta calidad, 23% (n 35) de moderada calidad y solo un 2% (n 3) de baja calidad. 
En este sentido, la calidad de la evidencia fue alta sobre la asociación inversa entre la incidencia de la DM2 y la ingesta de cereales integrales, así para un incremento de 30 gr/día el hazard ratio (HR) ajustado fue 0,87 (IC 95% 0,82 a 0,93) y para la fibra (salvado) un incremento de 10 gr/día un HR de  0,75 (IC 95% 0,65 a 0,86). Pero no la fibra proveniente de frutas y verduras, que la evidencia fue de baja calidad. Para la  ingesta moderada de alcohol, también de alta calidad, una ingesta entre 12-24 gr/día frente a no consumir mostró un HR de 0,75 (IC 95% 0,67a 0,83). 
De moderada calidad fue la evidencia del yogurt, café, té y grasa vegetal en la reducción de la incidencia de DM2.
En sentido contrario hubo una alta evidencia entre la asociación de la incidencia de DM2 y una alta ingesta de carne roja, así para un incremento de 100 gr/día el HR fue de 1,17 (IC 95% 1,08 a 1,26), para carne procesada (embutidos, hamburguesas..), un incremento de 50 gr/día el HR fue de 
1,37 (IC 95% 1,22 a 1,54), que en concreto para el  “bacon”, un incremento de 2 lonchas diarias el HR fue de 2,07 (IC 95% 1,40 a 3,05). Por último la ingesta de bebidas azucaradas, un incremento de una consumición diaria tuvo un HR de 1,26 (IC 95% 1,11 a 1,43).
Sorprendentemente no encontraron beneficios con la asociación en la incidencia de DM2 con la alta ingesta de productos lácteos descremados, frutas, vegetales, y ácidos grasos insaturados tipo omega-3; o en sentido contrario una relación adversa con los ácidos grasos saturados o trans.
Concluyen que existe una asociación entre diversos factores dietéticos y la incidencia de la DM2, muchos de los cuales son de alta calidad. Con todo este documento no es una revisión sistemática si no una revisión narrativa con la que evaluar la calidad de la evidencia de los metaanálisis incluidos.

Neuenschwander M, Ballon A, Weber KS, Norat T, Aune D5, Schwingshackl L, Schlesinger S.  Role of diet in type 2 diabetes incidence: umbrella review of meta-analyses of prospective observational studies. BMJ. 2019 Jul 3;366:l2368. doi: 10.1136/bmj.l2368.

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento glucémico.

Un enfoque de la Medicina Basada en la Evidencia en el tratamiento antihiperglucémico para superar el sobretratamiento  glucémico.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que hemos dejado atrás el paradigma por el que todos los pacientes con una hemoglobina A1c (HbA1c) menor de 7% estaban controlados y los que tenían más de 7% necesitaban un mejor control. Esta dicotomía arbitraria dista en gran medida de la visión integral que nos han aportado los diferentes estudios de seguridad cardiovascular (CV), arrinconando las ideas clásicas y glucocéntricas del manejo de la diabetes tipo 2 (DM2).
El artículo que hoy comentamos, trata de analizar el sobretratamiento provocado en gran medida por los profesionales sanitarios en pos de un control glucémico intensivo. Para ello, los autores han realizado un análisis siguiendo un enfoque de Medicina Basada en la Evidencia (MBE). Como nota para entender ciertas de las recomendaciones propuestas, deben ustedes conocer como lectores del blog, que este artículo fue escrito con escasos datos de los estudios de seguridad CV recientes, sin embargo, la idea general que promueve es totalmente válida y extrapolable a las evidencias actuales.
La MBE es un proceso para la elección de las mejores decisiones clínicas mediante el análisis crítico de la evidencia expuesta; que se asienta en su mayoría en 4 pilares fundamentales:
1. La estimación absoluta de los beneficios para el paciente.
2. El tiempo que será necesario aplicar una terapia para conseguir un beneficio y su relación con la esperanza de vida del paciente en ese momento.
3. Balance de los beneficios frente a los daños potenciales.
4. Elaborar decisiones compartidas con el paciente sobre su patología.

Definimos el control glucémico intensivo como la búsqueda de un objetivo de HbA1c entre 6,4 y 7%, frente al control glucémico convencional donde se busca un objetivo más modesto, entre 7,9 y 8,4%. Desde el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), conocemos que los beneficios relativos a 10 años del control glucémico intensivo son solo demostrables en objetivos intermedios como la progresión de retinopatía, la microalbuminuria o la afectación de reflejos, pero no lo eran en los objetivos finales complejos como la pérdida de visión, las amputaciones o la enfermedad renal terminal. Del mismo modo, los resultados obtenidos en los estudios de seguridad CV de empagliflozina y liraglutide -los conocidos hasta ese momento- se relacionan con otros procesos hasta ahora desconocidos en profundidad y no con la disminución de HbA1c. Estos mismos resultados han sido los obtenidos por diversos estudios de simulación matemática de pacientes adscritos al National Health and Nutrition Examination Study (NHANES).
Otro concepto importante que trabaja este artículo es el horizonte temporal hasta el beneficio, es decir, el tiempo que debe usarse una terapia hasta poder beneficiarse de la misma. El análisis de las curvas de Kaplan-Meyer del UKPDS, demuestra que se necesitaron al menos 9 años de tratamiento para beneficiarse de una reducción de los eventos microvasculares intermedios, y que se alarga a casi dos décadas si buscamos el beneficio microvascular significativo. A pesar de ello, muchos pacientes con una esperanza de vida menor de 20 años o significativamente menor de 9 años presentan una terapia glucémica intensiva, mostrando de nuevo un sobretratamiento por parte de los profesionales sanitarios. En consecuencia, un enfoque pragmático para evitar los daños del tratamiento excesivo podría ser diferir el control glucémico intensivo en individuos con una esperanza de vida claramente inferior a 9 años.
 En cuanto al balance de los beneficios frente a daños potenciales de una terapia,  el análisis es complejo. Si nos acotamos al estudio del valor estadístico del NNT (número necesario a tratar para reducir un evento) y lo comparamos con el valor de NNH (número necesario a tratar para producir un evento adverso), dejamos de tener en cuenta varios factores. El NNT no contempla la importancia clínica del evento, el coste, la conveniencia de la terapia o la invasividad de la misma. Por ello, es mejor basarnos en estudios de años de vida ajustados por calidad neta (QALYs) y el valor de la calidad de vida aportada por una terapia concreta. Los pacientes con DM2, valoran la terapia glucémica intensiva con un valor de 0,85, siendo 1 el valor de salud perfecta y 0 el valor de la muerte. Este valor se podría explicar cómo que prefieren vivir 8,5 años sin terapia intensiva a vivir 10 años más con dicha terapia. Este valor es similar al obtenido en pacientes con un accidente cerebrovascular (ACV) leve. Es por ello importante que la percepción de los pacientes sea no tener una terapia intensiva, por lo que aunar diferentes principios activos en un mismo fármaco, podría ser beneficioso desde este punto de vista.
Por otro lado, como redactor, debo ser un poco crítico con las premisas en las que los autores se apoyan, por ser derivadas de estudios que valoran los beneficios en el "paciente tipo" dentro de cada grupo de edad, dejando de lado y sin tener en cuenta que hay pacientes que aúnan en gran medida un solo factor de riesgo (por ejemplo, grandes fumadores). Este análisis segmentado, a mi parecer, podría infravalorar los beneficios en ciertos casos de la terapia intensiva.
Si tomamos juntos estos datos y analizamos los tratamientos prescritos en los pacientes con DM2, podemos llegar a la conclusión que el sobretratamiento glucocéntrico es, en ocasiones,  una realidad y muchas veces dejan de lado el balance riesgo-beneficio, el horizonte temporal y la calidad de vida ajustada. Debemos recordar el leitmotiv clásico de "tratamos enfermos y no enfermedades", haciendo de éste, una máxima en nuestra práctica clínica diaria.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

Los niveles bajos de colesterol podrían empeorar la polineuropatía diabética

La polineuropatía diabética (PND) es una complicación frecuente en el paciente con una diabetes (DM) evolucionada; el control de la glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) se han postulado como preventivos de esta complicación. Sin embargo, la utilización de estatinas aún hoy genera alguna controversia al ser fármacos prescritos de manera general a todos los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) por su posibles efectos secundarios y su acción hipocolesteremiante. Otros factores se han postulado en la génesis de esta complicación, sea la vitamina B12 etc…no son del todo conocidos. De todos ellos, la hiperglucemia sería el principal factor involucrado en la génesis y evolución de la PND.
Con todo, los estudios de laboratorio in vitro han mostrado como la composición de los lípidos de las células de Schwann están alterados en los individuos con PND frente a aquellos sin esta complicación. Aspectos como la microestructura de los nervios en el paciente con PND no es posible su estudio en el paciente vivo. Métodos indirectos como la neurografia por resonáncia magnética nuclear (RMN) a 3,0 T es un método no invasivo que permite de manera cuantitativa y cualitativa analizar el daño nervioso según las diversas neuropatías. Algunos estudios con esta técnica en pacientes con PND han mostrado como descensos en las lipoproteinas de alta densidad colesterol (HDL-c) se asocian con un aumento de las lesiones en el nervio ciático y a incrementos en la  gravedad de los síntomas clínicos. Unas lesiones observadas con más frecuencia en los pacientes con DM2 que en los pacientes con DM tipo 1 (DM1). 
Con todo, el papel de los lípidos y en concreto del colesterol en el desarrollo de la PND es desconocido, de ahí que es interesante conocer la repercusión del colesterol en esta complicación, pues existen estudios que dicen que la reducción de su concentración tendría efectos positivos sobre la PND habida cuenta los efectos antiinflamatorios y antioxidativos de las estatinas, si bien es cierto que los niveles bajos de colesterol se   empeorarían la regeneración nerviosa tras un daño neuronal.
Por tanto, traemos aquí este estudio que tiene como objetivo investigar la asociación del metabolismo del colesterol y otros factores de riesgo con las alteraciones macro y microestructurales del nervio ciático en el paciente con DM2. Para ello se utilizó una RMN a 3,0 T sobre una sección (“cross-sectional area”) del nervio ciático con lo que calcular la extensión de la lesión nerviosa.
Se analizaron a 256 pacientes de los que 156 fueron excluidos. A los 100 restantes con DM2 fueron estudiados prospectivamente entre junio del 2015 y marzo del 2018, si existía asociación entre los niveles de colesterol total y las lesiones de los nervios periféricos en pacientes con DM2 con y sin PND. La RMN a 3,0 T, la serología y la evaluación electrofisiológica fue realizada en el departamento de Endocrinología del hospital de la Universidad de  Heidelberg (Alemania).
Se cuantificó el diámetro del nervio y la lesión como equivalente lipídico (LEL).
La edad media de los 100 participantes fue de 64 años, el 68% fueron varones.
La carga de LEL se correlacionó positivamente con el área se sección transversal del nervio dañado y  (r = 0,44; p inferior a 0,001) y la longitud máxima de la lesión (r = 0,71; p inferior a 0,001).
Con ello se llegó al resultado de la LEL estaba negativamente asociada con los niveles de colesterol sérico (r = −0,41; p inferior a 0,001), con las HDL-c (r = −0,30; p= 0,006), con las LDL-c (r = −0,33; p= 0,003), la conducción nerviosa del nervio tibial (r = −0,33; p=0,01) y del nervio peroneal (r = −0,51; p inferior a 0,001).
Concluyen que los niveles séricos bajos de colesterol en pacientes con DM2 y PND estarían asociados con una mayor cantidad de lesiones nerviosas y con la reducción en la conducción y amplitud nerviosa. En este estudio las LEL serían independientes de otros factores de riesgo de PND como los niveles de HbA1c, función renal, edad del paciente, índice de masa corporal o duración de la enfermedad.
La importancia de este estudio es que es el primero que relaciona los bajos niveles de colesterol, básicamente el LDL-c con el daño en los nervios periféricos en el paciente con DM2 y PND, y contradice a otros estudios observacionales previos en sentido contrario.

Jende JME, Groener JB, Rother C, Kender Z, Hahn A, Hilgenfeld T, et al. Association of Serum Cholesterol Levels With Peripheral Nerve Damage in Patients With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2019 May 3;2(5):e194798. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.4798

Inercia terapéutica en la diabetes tipo 2: prevalencia, causas, consecuencias y métodos para superar la inercia.

¿Puede ser la inercia terapéutica el gran enemigo de la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero


El control glucémico precoz de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aporta numerosos beneficios al paciente y reduce las complicaciones macrovasculares y microvasculares. A pesar de la evidencia mostrada sobre el beneficio del control glucémico precoz en numerosos estudios  cardiovasculares (CV) y de las recomendaciones  promulgadas por las sociedades internacionales se ha demostrado que la realidad a nivel mundial es que el control glucémico es inadecuado, peor aún, datos recientes sugieren que el problema se está agravando.
Una de las razones que retrasan el adecuado control glucémico es la inercia terapéutica (IT) que es el hecho de no avanzar o intensificar el tratamiento prescrito por un profesional de la salud cuando se dan las circunstancias que lo requieren.
La DM2 es una enfermedad crónica y progresiva, la IT continuada supone un factor relevante que contribuye a disminuir la probabilidad de alcanzar los objetivos de control a largo plazo.
Mejorar el control glucémico al principio de la enfermedad ayuda a mejorar el efecto legado. Esta carga hiperglucémica prolongada se ha asociado con complicaciones microvasculares y macrovasculares (puede ser responsable del 80% de las enfermedades cardiovasculares -ECV), reduciendo la calidad y expectativa de vida y aumentando los riesgos de morbilidad y mortalidad.
La IT se ha mostrado presente en todas las etapas de la intensificación del tratamiento desde el primer medicamento hasta el inicio de la insulinización, independientemente del estadio en el que se encuentre el paciente, por lo tanto, es fundamental que los sanitarios faciliten la intensificación.
Un ejemplo del pernicioso efecto de la  IT en el control de la DM2 es el estudio realizado por Mata-Cases, donde demostraron que la intensificación no se realizaba en uno de cada cinco pacientes. Además tanto los objetivos de control como el tiempo hasta la intensificación del tratamiento excedieron las recomendaciones actuales.
Estos resultados muestran que la IT es una carga importante y afecta no sólo al control glucémico y calidad de vida de los pacientes, sino también el coste para los sistemas sanitario al conllevar mayor número de complicaciones.
Las causas y las posibles soluciones al problema de la IT son complejas, y pueden atribuirse a diversos factores: los sanitarios constituyen el 50% de las causas de inercia, aproximadamente el 30% puede atribuirse al paciente y el sistema sanitario constituyen el último 20% de las causas de la IT.
Seidu y sus colegas sugirieren cambiar a modelos sanitarios más cercanos como la Atención Primaria (AP) que permite una relación más estrecha y continua con los pacientes en lugar de unidades especializadas, que deberían reservarse para los ingresos por complicaciones.
Los “profesionales referentes en DM” son cruciales en el funcionamiento de este tipo de  programas. Estos “nuevos modelos" constituirían una alternativa rentable que ayudaría a optimizar los recursos sanitarios.
La DM2 es un problema cada vez mayor para los pacientes, los sanitarios y los sistemas de salud, por lo tanto hay una necesidad imperiosa de superar la IT . Actualmente hay suficiente evidencia de que nuevas terapias y enfoques presentan resultados satisfactorios, sin embargo, persisten obstáculos a distintos niveles que dificultan la adecuada intensificación terapéutica.
El control estricto en determinados pacientes al principio de la enfermedad ayudará a mejorar su bienestar, sin embargo, tratar a algunos pacientes de forma demasiado agresiva puede conducir a serias complicaciones iatrogénicas. La IT  no es sólo la falta de intensificación de la terapia cuando no hay buen control, sino también la falta de desintensificación de la terapia inapropiadamente prescrita.
Al final el mensaje es la individualización en el tratamiento y en los objetivos de control adecuándose a las circunstancias intrínsecas de cada paciente.


Khunti S, Khunti K, Seidu S. Therapeutic inertia in type 2 diabetes: prevalence, causes, consequences and methods to overcome inertia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2019 May 3;10:2042018819844694. doi: 10.1177/2042018819844694. eCollection 2019.

Mata-Cases M, Franch-Nadal J, Real J, et al. Therapeutic inertia in patients treated with two
or more antidiabetics in primary care: factors predicting intensification of treatment. Diabetes
Obes Metab 2018; 20: 103–112.

Seidu S, Davies M, Farooqi A, et al. Integrated primary care: is this the solution to the diabetes epidemic? Diabetic Med 2017; 34: 748–750.

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Existe una asociación inversa entre el consumo de alcohol y a diabetes tipo 2

Sobre los efectos del alcohol en la génesis de la diabetes tipo 2(DM2) los hemos observado en diversos estudios e incluso en nuestra cohorte del estudio PREDiabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS), comentado en el último post.
Vimos como una consumición de vino al día podría llegar a ser beneficioso en el debut y en el control  del paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo a nivel cardiovascular (CV) es conocida la curva en “U” o en “J” del consumo de alcohol en mortalidad por esta causa (MCV), pudiendo ser beneficiosos consumos moderados en la cardiopatía coronaria (CC), dado que el alcohol podría tener una relación con la ateromatosis, al afectar a la inflamación sistémica, a la dislipemia, a la insulinorresistencia y con todo ello a la prevalencia del síndrome metabólico.
Hace algún tiempo comentamos el estudio CASCADE (CArdiovaSCulAr Diabetes & Ethanol), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de dos años de duración  sobre pacientes con DM2 bien controlados y abstemios. Estos fueron aleatorizados  a ingerir o 150 ml de agua (83), vino blanco (68) o vino tinto (73) con la cena durante 2 años. Se determinaron como objetivos primarios los perfiles glucémicos y lipídicos. A su vez se hicieron evaluaciones genéticas (cuestionario) sobre la enzima alcohol deshidrogenasa (ADH), sobre la presión arterial (PA), biomarcadores hepáticos, utilización de medicación, sintomatología y calidad de vida.  Se hizo un seguimiento del comportamiento de la arteriosclerosis y de la grasa mediante ecografía y resonancia magnética nuclear (RMN). En éste se mostró como frente  al  grupo del agua, el grupo de vino tinto incrementó significativamente el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) en un 2,0 mg/dl (IC 95%, 1,6 a 2,2 mg/dl, p inferior a 0,001) y la apoproteina A  en  0,03 g/L (IC 95% 0,01 a 0,06 g/l; p 0,05) y disminuyó el ratio colesterol total / HDL-c en 0,27 (IC 95% 0,52 a −0,01; p  0,039). A su vez ambos grupos de ingesta de vino frente al grupo del agua disminuyeron los niveles de glucosa, y ambos mejoraron los niveles de triglicéridos.  Se demostró que frente al agua el grupo del vino tinto es el que reduce, en general, más los componentes relacionados con el síndrome metabólico en un  0,34 (IC 95%  −0,68 a −0,001; p  0,049).
Con todo, no son muchos los estudios que evalúan los cambios en el consumo de alcohol y el riesgo de debut de DM2 en el futuro en la población general, de ahí que traigamos hoy aquí un estudio prospectivo realizado en pacientes de EEUU en la comunidad a partir de una cohorte conocida, la Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC). En ésta se evalúa el consumo de alcohol con el riesgo de DM2 según el sexo y el índice de masa corporal (IMC).
En total se siguieron a 12.042 individuos sin DM2 (55% mujeres, 78% blancos con edad media de 54 años)  captados en su consumo de alcohol entre el 1987 y el 1989 (primera visita) y la última (cuarta visita) entre el 1996-1998. Para el análisis se utilizó un modelo estadístico tipo Cox con los que estimar las tasas de riesgo aleatorias (hazard ratio -HR) para el riesgo de debutar con DM2 según diversas categorías en el consumo de alcohol estratificado por sexo y situación de IMC.
Durante un seguimiento medio de 21 años se contabilizaron 3.795 casos de DM2.
Entre las mujeres un consumo de  entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo de DM2 HR 0,75 (IC 95% 0,58-0,96) cuando se los comparaba con aquellos con menos de una consumición por semana (abstemios).
Entre los hombres un consumo entre 8-14 consumiciones de alcohol por semana se asoció con un menor riesgo en el límite (borderline) de DM2 HR 0,84 (IC 95% 0,70-1,00), sin embargo un consumo superior a 14 consumiciones por semana se asoció con un riesgo significativamente menor de DM2 HR 0,81 (IC 95% 0,67-0,97) (p por interacción  inferior a 0,01 por sexo). 
Entre los consumidores habituales la tendencia fue a tener menor riesgo de DM2 a medida que el consumo de alcohol aumentaba. Esta asociación se modificó con el IMC, de modo que la p por interacción para las mujeres fue de 0,042 y para los varones inferior a 0,001. Así, en las mujeres esta asociación inversa solo se observó en mujeres con sobrepeso u obesas.  En varones, de la misma forma la asociación fue mayor en los individuos obesos.
En los varones con una ingesta superior a 7 consumiciones semana al inicio la reducción en este hábito se asoció con mayor riesgo de DM2 HR por reducción en la ingesta de alcohol diaria de 1,12 (IC 95% 1,02-1,23).
Concluyen que en en un entorno poblacional habitual se encontró una asociación inversa entre el consumo de alcohol y el riesgo de debutar con DM2. Que la cantidad de alcohol asociada con este efecto fue distinta entre mujeres y en hombres y fue más pronunciada en aquellos con mayor IMC.
La fortaleza de este estudio se encuentra en el hecho de tratarse de una bases poblacional comunitaria y de que el tiempo analizado es el mayor hasta el momento,  pues destacan que en la misma cohorte con menor seguimiento dio conclusiones distintas. No se extrajeron conclusiones sobre el gran bebedor ocasional (binge drinking ) dado la escasa prevalencia de este hábito en la cohorte estudiada.

He X, Rebholz CM, Daya N, Lazo M, Selvin E.Alcohol consumption and incident diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Diabetologia. 2019 May;62(5):770-778. doi: 10.1007/s00125-019-4833-1. Epub 2019 Feb 28.

Gepner Y, Golan R, Harman-Boehm I, Henkin Y, Schwarzfuchs D, Shelef I, et al. Effects of Initiating Moderate Alcohol Intake on Cardiometabolic Risk in Adults With Type 2 Diabetes: A 2-Year Randomized, Controlled Trial. Ann Intern Med. 2015 Oct 20;163(8):569-79. doi: 10.7326/M14-1650. Epub 2015 Oct 13.

Blomster JI1, Zoungas S, Chalmers J, Li Q, Chow CK, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Williams B, Harrap S, Neal B, Patel A, Hillis GS. The relationship between alcohol consumption and vascular complications and mortality in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014 May;37(5):1353-9. doi: 10.2337/dc13-2727. Epub 2014 Feb 27.

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

Los factores debidos a los estilos de vida parecen no explicar la progresión a la diabetes tipo 2 en los pacientes con prediabetes.

En memoria de Dr  Javier Sangrós, autor de este estudio y recientemente fallecido

La incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) va aumentando en los países occidentales. Muchos de estos pacientes ya tienen complicaciones en el momento de su diagnóstico lo que fundamenta su diagnóstico precoz y las actividades de prevención en aquellos con alto riesgo de debutar con esta enfermedad.
De ahí que la American Diabetes Association (ADA) recomiende cribar las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado (HC) en los adultos  mayores de 45años con al menos un factor de riesgo como índice de masa corporal (IMC) mayor de 25 kg/m², antecedente de hipertensión arterial (HTA), y niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), historia de diabetes gestacional (DG)...y otros factores tradicionales relacionados con la DM2. Y detectar y controlar los estados del metabolismo HC que sin llegar a ser una DM2 están alterados (prediabetes, PRED), habida cuenta que entre el 5-10% de los pacientes con PRED desarrollan la DM2 cada año.
A todo ello existen diferente definiciones de la PRED que dificulta el estudio de su transcendencia.
Así, mientras el ADA considera a la glucosa basal alterada (GBA) como una glucosa basal en ayunas (GB) entre 100 y 125 mg/dl, la Organización Mundial de la Salud (OMS)  y la Diabetes Canada (DC) son más restrictivos encontrándose la GB entre 110 y 125 mg/dl. En la intolerancia a la glucosa (ITG) tanto la OMS como la DC y el ADA consideran un nivel de entre 140-199 mg/dl tras las dos horas de una prueba de sobrecarga oral a la glucosa (SOG). En cambio en el intervalo de HbA1c en la PRED la  OMS como la DC consideran un nivel de 6,0–6,4%, el ADA, por su parte entre 5,7-6,4%.  De ahí que la sensibilidad y especificidad de estos niveles se relacione con prevalencias distintas, de tal modo que entre uno u otro criterio (ADA vs OMS) se pudieran sobrestimar los casos de PRED entre 2-5 veces.
El presentar una GBA tiene menos posibilidades que la ITG o tener ambas situaciones a la vez de debutar con DM2. De la misma forma, tener una HbA1c entre 6-6,4% tiene la misma posibilidad de desarrollo de la DM2 que la GBA.
El estudio que comentamos intenta evaluar el impacto de los estilos de vida como predictores del debut con DM2 en personas con PRED.
Se trata de un análisis a partir de la cohorte del Primary Health Care on the Evolution of
Patients with Prediabetes (PREDAPS), un estudio realizado en España por nuestro grupo por 125 médicos del primer nivel (AP) en sus consultas. El PREDAPS  se inició en el 2012 con el objetivo de determinar la incidencia de DM2 en individuos con PRED y de identificar aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones en este grupo de individuos. La cohorte inicial fue de  2022 individuos (48,6 % varones, de 30-74 años al inicio), 1184 con PRED (tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas)  y una cohorte control de 838 personas sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo).
De cada una de las personas estudiadas se analizaron variables socio-demográficas, educacionales, familiares, antecedentes de DM2,  antropométricas, y analíticas. Además se determinaron los  tratamientos farmacológicos, los hábitos dietéticos, la actividad física, los hábitos tóxicos,…
En este análisis se incluyeron una cohorte de 1184 individuos PRED (según criterios del ADA) y 838 individuos sin alteraciones del metabolismo de los HC. El período analizado fue entre 2012 y la tercer visita de seguimiento (2015). Las relaciones entre los estilos de vida y el inicio de la DM2 a partir de la PRED se analizó mediante tasas de riesgo aleatorios (hazard ratio -HR) según tres modelos secuenciales.
Según éste, la tasa de incidencia global de DM2 al final del 3 año fue de  4,26 casos (IC 95% 3,61–5,01) por 100 personas y año. Sin embargo, la tasa de incidencia de DM2 en el grupo 1 (GBA) fue de 2,27 casos por 1000 personas y año (IC 95% 1,4-3,6), de 1,18 (IC 95%, 0,65-2,13) grupo dos (HbA1c) y de 6,68 (IC 95% 5,71-8,23) para el grupo 3 (ambos). 
El factor de riesgo más importante fue la obesidad abdominal con un HR 2.29 (IC 95% 1,49–3,52) y  la HTA HR 2,16 (IC 95% 1,41–3,30). 
Utilizando al grupo 2 como referencia los HR para el grupo 3 fue de  5,82 (IC 95% 3,13– 10,82) y para el grupo 1 de 1,83 (IC 95% 0,85–3,93), siendo estas estimaciones constante una vez ajustadas por los estilos de vida y los factores metabólicos.   De modo que los parámetros de PRED,  GBA y de HbA1c tienen una alta probabilidad de desarrollo de DM2, 6 de cada 100 en estas categorías debutaran con DM2 cada año.
Concluyen que dada las pequeñas reducción en los riesgos entre los modelos estadísticos 3 y el modelo 2 los estilos de vida y el metabolismo parecen no explicar las diferencias en el inicio de la DM2 en los pacientes con PRED.


Ezquerra-Lázaro, Cea-Soriano L, Giraldez-García C, Ruiz A, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Nogales P, Carramiñana F, Javier Sangros F, Regidor E1; PREDAPS Study Group. Lifestyle factors do not explain the difference on diabetes progression according to type of prediabetes: Results from a Spanish prospective cohort of prediabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May 29. pii: S0168-8227(19)30092-0. doi: 10.1016/j.diabres.2019.05.033. [Epub ahead of print]

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea de segunda o tercera generación para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Actualmente en todas las guías de práctica clínica (GPC), la metformina (MET) es el fármaco hipoglucemiante de primera línea en pacientes con Diabetes tipo 2 (DM2) debido a sus beneficios postulados, incluida la ausencia de aumento de peso o incluso la pérdida de peso y la ausencia de hipoglucemia.  Las GPC indican flexibilidad en la elección del próximo fármaco después del fracaso de la monoterapia con MET. Por lo tanto, aún debe aclararse qué clase de fármaco es la segunda línea más apropiada debido a que la mayoría de los pacientes con DM2 necesitará un tratamiento combinado con el transcurso del tiempo para lograr las metas glucémicas. 
Varios estudios observacionales han investigado la asociación entre la combinación de MET y las sulfonilureas (SU) y el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) y la mortalidad. En términos generales, estos estudios revelan resultados contradictorios.  A pesar de que existen algunas dudas sobre la seguridad  cardiovascular (CV) de las SU siguen siendo uno de los grupos terapéuticos más utilizados en combinación o como sustitutos de la MET.
Aunque puedan tener una relación coste/efectivo excelente, es innegable que las SU son fármacos en caída y parecen sobrevivir a las adversidades, favorecida por las “súplicas” de  las  autoridades sanitarias locales.
Si la combinación de ambos (MET + SU) muestra mejores o peores efectos en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con DM2 todavía es polémico. Los grupos comparadores además de la MET son  las glinidas , las glitazonas (GTZ), los inhibidores de dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) , los inhibidores del cotransportador de sodio‐glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y  los análogos del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1). Se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.
Se incluyeron 32 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que asignaron al azar a 28.746 pacientes a la combinación (MET+SU). La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se excluyeron las combinaciones de más de dos agentes hipoglucemiantes y a las mujeres con diabetes gestacional. Los eventos fueron la mortalidad por todas las causas (MCC) y mortalidad cardiovascular (MCV);  los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (AVC), el infarto de miocardio (IAM) no mortal y las complicaciones microvasculares. 

Cinco ECA (n= 1.675) compararon la combinación con MET + aGLP1: la MCC fue de 11/1057 (1%) vs 11/1537 (0,7%) respectivamente, CR 1,15 (IC del 95%: 0,49 a 2,67); la MCVde 1/307 (0,3%) vs 1/302 (0,3%) ; los EAG de 128/1057 (12,1%) vs 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); el IAM no mortal de 2/549 (0,4%) vs 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82).
Nueve ECA (n= 5.414) con MET + iDPP4 (n 6.346): la MCC fue de  CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); la MCV de CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); los EAG de CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); el AVC de CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); el IAM no mortal de CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07).
Once ECA (n= 3626) con MET + GTZ (n 3685): la MCC un  CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); la MCV de CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); los EAG CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); el AVC de CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); el IAM no mortal de CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14).
Tres ECA (n= 462) con MET +glinida (n 476): un paciente murió en cada grupo de intervención, ninguna MCV; EAG , CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 - 5,21), ningún AVC; IAM no mortal 2/215 (0,9%).
Cuatro ECA (n= 2109) con MET + iSGLT2 (n 3032): la MCC fue CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); la MCV de CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); los EAG de CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); el AVC de CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); el IAM no mortal de CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18); dos ECA); la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) vs 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.
Los ECA con más episodios hipoglucémicos corresponde a la combinación como era de esperar. No hubo ningún ECA que comparara metformina más insulina. 
No existe evidencia sólida que la combinación de MET + SU en comparación con MET más otro agente hipoglucemiante aumenta los efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (MCC, EAG, complicaciones macrovasculares y complicaciones microvasculares [amputación de la extremidad inferior, ceguera o pérdida de visión grave, nefropatía terminal]).Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

Madsen KS, Kähler P, Kähler LKA, Madsbad S, Gnesin F, Metzendorf MI, Richter B, Hemmingsen B. Metformin and second- or third generation   sulphonylurea combination  therapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database  Syst Rev. 2019 Apr 18;4:CD012368. doi: 10.1002/14651858.CD012368.pub2.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials.PLoSMed. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

O'Brien MJ, Karam SL, Wallia A, Kang RH, Cooper AJ, Lancki N, Moran MR, Liss DT, Prospect TA, Ackermann RT. Association of Second-line Antidiabetic Medications With Cardiovascular Events Among Insured  Adults With Type 2 Diabetes. JAMA Netw Open. 2018 Dec 7;1(8):e186125. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.6125.

Dietas bajas en hidratos de carbono y su relación con mortalidad por cualquier causa: estudio de cohortes y análisis de estudios prospectivos.

Dietas bajas en hidratos de carbono y su relación con mortalidad por cualquier causa: estudio de cohortes y análisis de estudios prospectivos.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Cada vez tenemos más clara la necesidad de obtener un normopeso en todos nuestros pacientes. Entendemos que un índice de masa corporal (IMC) elevado conlleva un mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), diabetes tipo 2 (DM2), hipertensión arterial (HTA), diferentes tipos de cáncer, etc. Desde nuestra consulta, debemos recomendar siempre el control del peso, pero no todos los tipos de dietas obtienen esa mejoría en las comorbilidades asociadas a la obesidad.
Las dietas bajas en hidratos de carbono (Low carbohydrate diet-LCD-) llevadas durante un periodo corto de tiempo pueden ser utilizadas para bajar de peso,  mejorar la tensión arterial (PA), modificar los parámetros glucémicos y lipídicos y mejorar la esteatosis hepática; por lo que consecuentemente son recomendadas por numerosos profesionales de la salud. Sin embargo, su seguridad a largo plazo no está aún bien definida. El estudio que hoy revisamos, repasa la relación que existe entre las LCD y la mortalidad.
Se trata de un estudio de cohortes en el que incluyeron a 24.825 pacientes, y una segunda parte en la que se analizan 9 estudios prospectivos similares en otras regiones del mundo, alcanzando un análisis sobre 462.934 pacientes, reafirmando los resultados obtenidos en su cohorte. Los datos de los 24.825 pacientes fueron obtenidos de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) entre los años 1999 y 2010 con un seguimiento  medio de 6,4 años. Categorizaron a los pacientes de acuerdo al percentil que obtuvieron en el "Método de los residuos de Willett". Este “score” proporciona una puntuación con respecto a una alta o baja ingesta de hidratos de carbono (HC), proteínas y lípidos, siendo 10 puntos la ingesta máxima en HC y 10 puntos la baja ingesta de lípidos y proteínas. De 0 a 30, aproxima dietas con un alto contenido en proteínas y lípidos y bajo contenido en HC simultáneamente.
Analizaron la relación entre un bajo contenido de HC (cuartil 4 -Q4- de Willett) con respecto a la mortalidad por cualquier causa (MCC), mortalidad de causa cardiovascular (MCV), mortalidad de origen cerebrovascular y mortalidad por cáncer; todo ello ajustando el modelo al IMC, perímetro abdominal y presencia de HTA, DM2 y niveles de colesterol. Se objetivó un aumento de la MCC en las LCD, siendo mayor en el Q4 en un 32%. [HRQ 2 1,09 (IC 95% 1,02-1,64), HRQ3 1,19 (IC 95% 1,09-1,82), HR Q4 1,32 (IC 95%  1,14-2,01)].
El resultado fue similar para la relación con MCV, con un 44% más de riesgo en el Q4. (HR Q4 1,44 (IC 95%  1,02-2,09). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas para los Q2 y Q3 [HRQ2 1,14 (IC 95%  0,97–1,22), HRQ3 1,22 (IC 95% 0,94-1,36)]. Con respecto a la mortalidad cerebrovascular, el riesgo en el Q4 era un 41% mayor con respecto al Q1. [HRQ2 1,18 (IC 95% 0,99-1,42), HRQ3 1,25 (IC 95% 1,00-1,51), HR Q4 1,41 (IC 95% 1,09-1,72)]. El Q4 presentaba igualmente un riesgo aumentado de mortalidad por cáncer. [HRQ2 1,11 (IC 95% 0,98-1,22), HRQ3 1,19 (IC 95% 0,99-1,33), HR Q4 1,22 (IC 95% 1,02-1,48)].
El análisis posterior de 9 estudios prospectivos de diferentes partes del mundo arrojaba datos similares con una heterogeneidad mínima entre estudios. Con respecto a la MCC el riesgo (HR) fue 1,22 (IC 95% 1,06-1,39). Atendiendo a la MCV el HR obtenido fue 1,13 (IC 95% 1,02-1,24). Y similar en cuanto a la mortalidad por cáncer RR 1,08 (IC 95% 1,01-1,14).
En conjunto, este análisis demuestra que las LCD traen consigo una mayor mortalidad. Esto es esperable si pensamos que un bajo contenido de HC en la dieta conlleva casi siempre un aumento en la ingesta de proteínas y lípidos. Si lo comparáramos con el estudio PREvención con DIeta MEDiterránea (PREDIMED)  nos podría generar duda, pues este ensayo objetivaba una mejora de eventos cardiovasculares (EvCV) en los pacientes que tomaban una dieta rica en aceite de oliva y frutos secos frente a una dieta baja en grasas. Sin embargo, la realidad es que las personas que tienen una LCD no apoyan su ingesta con grasas monoinsaturadas como el aceite de oliva (poco asequible en la mayor parte del mundo) y frutos secos, sino que lo hacen con un aporte de grasas poliinsaturadas y un exceso de proteínas de origen animal. 
Sería interesante para este estudio valorar las potenciales diferencias entre las dietas con un aporte de azúcares refinados frente a harinas de grano entero. Como ya se ha comentado en este blog con anterioridad, el estudio PURE (Prospective Urban Rural Epidemiology) analizaba las diferentes dietas en distintas situaciones clínicas. Se objetivó que las dietas ricas en HC refinados (más del 60% de la ingesta) conllevaban una MCV y una tasa de EvCV mayor. Del mismo modo que en el estudio anterior, se encontró una relación inversa entre la mortalidad y la ingesta de ácido grasos monoinsaturados. 
En definitiva, las LCD pueden ser útiles y aconsejables para una pérdida puntual de peso, pero no deben ser tomadas como dieta habitual en nuestros pacientes.

Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019 Apr 19. pii: ehz174. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz174


Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Fitó M, Gea A, Hernán MA, Martínez-González MA; PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet Supplemented with Extra-Virgin Olive Oil or Nuts. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):e34. DOI: 10.1056/NEJMoa1800389.


Dehghan M, Mente A, Zhang X, Swaminathan S, Li W, Mohan V, et al ; Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study investigators. Associations of fats and carbohydrate intake with cardiovascular disease and mortality in 18 countries from five continents (PURE): a prospective cohort study. Lancet. 2017 Nov ;390(10107):2050-2062. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32252-3. 

ADA 2019. San Francisco. Buenos resultados del Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

ADA 2019. San Francisco. Buenos resultados del  Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study a los 30 años de seguimiento

Sobre estudio Da Qing Diabetes Prevention Study (CDQDPS) hemos hablado en diversas ocasiones;  ahora lo hacemos a raíz de una comunicación realizada el día 10 (abstract 1468-P) en el ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco. 
Hace 9 años ya comentamos en este blog los resultados del  CDQDPS sobre las  la incidencia de las complicaciones a largo plazo en los pacientes con prediabetes (PRED).
El  CDQDPS es un ensayo clínico no aleatorizado en 577 adultos con intolerancia a la glucosa (ITG) en forma de pequeñas agrupaciones (clusters). Empezó en el 1986 en 33 clínicas de  Da Qing (China) aleatorizadas al azar en tres intervenciones (dieta, ejercicio  o dieta y ejercicio), 438 participantes en el grupo de intervención y 138 en el grupo control,  durante inicialmente  6 años. 
Al finalizar este tiempo 540 permanecían en el estudio y de éstos 47% (252) habían debutado con DM2.
Se  evaluó la incidencia de DM2 en dicho espacio temporal encontrando una reducción de la diabetes del 33%  en el grupo de la dieta únicamente, de  47% en la del ejercicio físico y de  38% en el grupo que hicieron dieta junto con el ejercicio físico en comparación con el grupo control. Con ello se aseguró que no existían diferencias claras entre los tres grupos en la prevención de la DM2 pero siempre eran superiores al grupo control. A los 20 años de seguimiento (2006) se encontró una  reducción global en el grupo de intervención combinada de un 43% en la incidencia de DM2.
Sin embargo, el problema no era tanto la prevención de la DM2 como de las complicaciones a partir del diagnóstico de esta alteración glucémica. En este sentido se encontraron tasas de riesgo en forma de hazard  ratios (HR) no significativos de 0,98, (IC 95% 0,71–1,37) en eventos cardiovasculares (EvCV) y de  HR 0,83, (IC 95% 0,48–1,40) en mortalidad cardiovascular (MCV).
A su vez a los 20 años se evaluó el fondo de ojo (FO) y se observo que un 14,7% de los pacientes con ITG ya tenían retinopatía no proliferativa. Pero en aquellos que debutaron con DM2 la  retinopatía fue 47% más baja en el grupo de intervención que en el grupo control HR 0,53, (IC 95% 0,29–0,99, p=0,048). Pero sin diferencias en la nefropatía (HR 1,05) y en la neuropatía.
La comunicación en el  ADA 2019 Scientific Sessions de San Francisco y su publicación en el  Lancet Diabetes Endocrinol tiene que ver con los resultados a los 30 años de seguimiento, sobre la incidencia de DM2, los EvCV, las complicaciones microvasculares, la MCV, la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la esperanza de vida. 
A los 30 años de seguimiento, se evaluaron resultados a 540 (94%) de los 576 participantes (135 del grupo control y 405 del grupo de intervención).
En este espacio de tiempo el grupo de intervención (tratamiento combinado) generó un retraso en el debut de la DM2 de 3,96 años (IC 95% 1,25 a 6,67; p=0,0042). En este sentido, en comparación con los participantes que desarrollaron su DM2 dentro de los 6 años del inicio del estudio, aquellos que no lo hicieron tuvieron un 30% menor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV), definida como infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVC) y insuficiencia cardiaca (IC) y un 58% menor riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares (neuropatía, nefropatía o retinopatía grave) durante los siguientes 24 años.
En general los pacientes del grupo de intervención sobre los estilos de vida (IEV) tuvieron menos EvCV  HR 0,74 (IC 95% 0,59–0,92; p=0,0060),  menos incidencia de complicaciones microvasculares HR 0,65 (IC 95% 0,45–0,95; p=0,025),  y menor MCV HR 0,67 (IC 95% 0,48–0,94; p=0,022), o MCC HR 0,74 (IC 95%  0,61–0,89; p=0,0015), y todo ello con un incremento medio en la esperanza de vida de 1,44 años (IC 95% 0,20–2,68; p=0,023).
Concluyen, que la IEV en personas con ITG tras 30 de seguimiento retarda el inicio de la DM2 y reduce la incidencia de EvCV en un 26%, las complicaciones microvasculares en un 35%, así como y la MCV y MCC incrementando la esperanza de vida.
A su vez se destaca que un 32% (174) de los pacientes revertieron su ITG a normoglucemia en el tiempo estudiado.
Estos datos a largo plazo justifican las intervenciones sobre los IEV que podemos hacer los sanitarios del primer nivel en la prevención de la DM2 y de todas sus complicaciones.

Gong Q, Zhang P, Wang J, Ma J, An Y, Chen Y, Zhang B, et al; Da Qing Diabetes Prevention Study Group. Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance: 30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jun;7(6):452-461. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30093-2. Epub 2019 Apr 26.


Gong Q, Gregg EW, Wang J, An Y, Zhang P, Yang W, et al. Long-term effects of a randomised trial of a 6-year lifestyle intervention in impaired glucose tolerance on diabetes-related microvascular complications: the China Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Diabetologia. 2010 Nov 3. [Epub ahead of print]

Marlene Busko. 'Remarkable' Findings From Da Qing Diabetes Prevention Trial. Medscape 
June 10, 2019

ADA 2019 Scientific Sessions. Presented June 8 (abstract 1468-P) and June 10 (abstract 153-OR).

ADA 2019. San Francisco: Longitudinal Outcomes in Youth With Type 2 Diabetes (TODAY-2) study

ADA 2019. San Francisco: Longitudinal Outcomes in Youth With Type 2 Diabetes (TODAY-2) study

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El estudio TODAY es un ensayo clínico (ECA) multiétnico, aleatorizado, financiado por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). 
Se compararon la eficacia de tres regímenes de tratamiento para lograr un control glucémico duradero en niños y adolescentes (11 a 17 años) con diabetes tipo 2 (DM2) de reciente aparición. Los tres regímenes son: metformina (MET) sola, MET más rosiglitazona (ROSG)  y metformina más un programa de intervención en estilos de vida(IEV) que se centra en la pérdida de peso a través de conductas de alimentación y actividad física. 
El estudio empezó en el 2004 con 699 pacientes. El objetivo primario fue el tiempo hasta el fallo glucémico, definido como HbA1c ≥ 8% durante 6 meses o descompensación metabólica que requiere tratamiento con insulina que no pudo suspenderse durante 3 meses.
La MET+ROSG  se asoció con una disminución del 25,3% en la aparición del resultado primario en comparación con la MET sola (P = 0,006); el resultado con MET más IEV fue intermedio, pero no difirió significativamente del resultado con MET sola o con MET+ROSG.
Al final del estudio en 2011 todos los participantes del estudio se les invitó a permanecer en el TODAY-2, un estudio de seguimiento observacional (n 517)que marcará lo que ha sucedido en relación a complicaciones y la progresión de la enfermedad en este grupo de pacientes. Ahora, en el 2019 los participantes tienen una edad media de 25 años y una duración media de la enfermedad de 7,5 años, y en algunos casos, hasta 12 años.
En promedio, al inicio del estudio TODAY, los participantes tenían un índice de masa corporal (IMC) de 34,9 kg / m2 y una HbA1c de 6%. Al inicio del TODAY-2, tenían un IMC de 36,3 kg / m2 y una HbA1c de 9,3%. Durante los 12 años de seguimiento, la incidencia de colesterol LDL elevado aumentó del 3% al 26% y la incidencia de hipertensión arterial (HTA) aumentó del 20% al 55%. Los participantes fueron étnicamente diversos (hispanos -40%-, negros -33%-, blancos -21%-, u otra raza / etnia -7%-) y dos tercios eran mujeres.
Durante el seguimiento hubo 38 eventos cardiovasculares (EvCV) (arritmias, infartos de miocardio –IAM-, insuficiencia cardíaca –IC-, disfunción ventricular izquierda, insuficiencia vascular, accidentes cerebrovasculares –AVC- o ataques isquémicos transitorios- AIT) con una tasa de 6,2 EvCV / 1000 pacientes / año.
La prevalencia de la excreción anormal de albúmina aumentó del 8% al inicio al 42%. Hubo cuatro eventos renales: dos pacientes tenían enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal en etapa terminal, equivalente a 0,7 eventos de enfermedad renal / 1000 pacientes / año.
Y entre los 370 participantes con retinografías en 2011 y 2018, hubo una progresión "sustancial" de la retinopatía diabética (RD). La RD no proliferativa (RDNP) leve aumentó del 14% al inicio al 22% en TODAY-2 . Ninguno de los pacientes en TODAY tenía edema macular, pero el 4% de los pacientes en TODAY-2 lo desarrollaron. Hubo 142 eventos oculares: RDNP, RD proliferativa, edema macular, cataratas y glaucoma, equivalente a 15,5 eventos de enfermedad ocular / 1000 pacientes / año.

Entre 2005 y 2019 hubo 236 embarazos entre aproximadamente 350 mujeres jóvenes. De estos embarazos el 11,9% terminó en un aborto espontáneo (en comparación con una tasa nacional del 10% al 15%), el 3,8% de los recién nacidos nacieron muertos (en comparación con el 0,4%) y el 23,7% fueron prematuros (en comparación con el 6,9% - 9,9%). Un 15,9% de los recién nacidos tiene un peso muy bajo al nacer (comparado con 8,3%) y, a la inversa, el 18,9% tuvo macrosomía en comparación con el 8,2% en la población general. Y el 28,7% de los recién nacidos tuvieron hipoglucemia neonatal (en comparación con el 2,1%), el 8,5% tenía una anomalía cardíaca en comparación del 1% en la población general. Además, el 35,6% de las madres fueron hospitalizadas por complicaciones maternas en comparación con el 14% en la población general: el 18,1% desarrolló preeclampsia y el 37,5% tenía HTA  materna. Las tasas muy altas de complicaciones maternas y de embarazos son preocupantes.
Los jóvenes que fueron diagnosticados con DM2 en sus primeros años de adolescencia tuvieron una tasa "alarmante" complicaciones asociadas con la DM y DM más agresivas que en adultos. 
La población más joven tienen una enfermedad más agresiva y van a vivir con la carga de la enfermedad cardiovascular durante 50 años, por lo que no debemos dudar en tratar a estos niños de manera agresiva, comenta el autor de la publicación.
Todos estos resultados tan preocupantes merecen un análisis más calmado de lo que este formato de resumen permite. A la espera de la publicación de los resultados .

Zeitler P, Hirst K, Pyle L, Linder B, Copeland K, Arslanian S, Cuttler L, Nathan DM, Tollefsen S, Wilfley D, Kaufman F. TODAY Study group.  A clinical trial to maintain glycemic control in youth with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2247-56. doi: 10.1056/NEJMoa1109333. Epub 2012 Apr 29.


Marlene Busko, Terrifying Complications in 20 Year Olds With Type 2 Diabetes. Medscape. June 09, 2019

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

ADA 2019. San Francisco: :Inmunomodulación con teplizumab: la primera estrategia para frenar la diabetes tipo 1.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica que conduce a la destrucción de las células beta productoras de insulina y a la dependencia de la insulina exógena. Determinadas pruebas inmunológicas y metabólicas pueden identificar a las personas con alto riesgo de padecer DM1.
En personas genéticamente susceptibles, la DM1 progresa a través de etapas asintomáticas antes del desarrollo de la hiperglucemia. Estas etapas se caracterizan por la aparición de autoanticuerpos (estadio 1), luego disglicemia (etapa 2) y finalmente cuando se manifiesta el déficit de insulina y la hiperglucemia (estadio 3).
En pacientes con DM1 de reciente comienzo intervenciones inmunológicas con anticuerpos monoclonales CD3, como teplizumab, han demostrado retrasar la disminución de las células beta y en consecuencia la pérdida de producción de insulina a través de la modificación de la respuesta de los linfocitos T CD8+.
Se realizó un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2 para evaluar si el tratamiento con teplizumab prevendría o retrasaría la aparición de DM1 en personas de alto riesgo que incluía a familiares de pacientes con DM1 que no tenían diabetes, mayores de 8 años y con al menos 2 autoanticuerpos relacionados con la diabetes positivos y alguna forma de alteración del metabolismo glucémico en el rango de prediabetes.
Los participantes fueron identificados a través de TrialNet Natural History Study. El ensayo se llevó a cabo de julio de 2011 a noviembre de 2018 en Estados Unidos, Canadá, Australia y Alemania.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1, recibieron tratamiento endovenoso diario durante 14 días: suero salino en el grupo placebo o una dosis de teplizumab. El seguimiento de la progresión a la DM1 se realizó con el resultado del test de tolerancia a la glucosa cada 6 meses durante al menos 3 años. Un total de 76 participantes se sometieron a la asignación al azar: 44 al grupo de teplizumab y 32 al grupo de placebo. Completaron el tratamiento el 93% del grupo teplizumab y 88% del grupo placebo.
La variable principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el diagnóstico de DM,
el tiempo medio hasta el diagnóstico de DM1 fue de 48,4 meses en el grupo teplizumab y 24,4 meses en el grupo placebo (HR: 0,41; IC del 95%: 0,22-0,78; p = 0,006). El tratamiento con una sola dosis ralentiza el diagnostico de DM1 19 (43%) de los 44 participantes que recibieron teplizumab y 23 (72%) de los 32 participantes que recibieron placebo tenían DM1.
Hubo un claro descenso de la incidencia de DM del 72 al 43% lo que supone una reducción del riesgo relativo del 41% y del absoluto del 29%. La media del retraso en el diagnóstico de DM fue de 2 años, el porcentaje de personas sin DM en el grupo de teplizumab (57%) fue el doble que en el grupo del placebo (28%). 
El mayor efecto protector del tratamiento con teplizumab se detectó en el primer año: se diagnosticó DM en sólo 3 de 44 participantes (7%) en el teplizumab grupo, en contraste con 14 de 32 participantes (44%) en el grupo de placebo (HR: 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,34).
En este ensayo de fase 2, un solo ciclo de teplizumab retrasó el diagnóstico de DM1 en pacientes de alto riesgo con familiares DM1, al menos dos autoanticuerpos y metabolismo glucémico alterado. Estos hallazgos respaldan la teoría de que la DM1 es una enfermedad crónica mediada por células T y sugieren que la  inmunomodulación puede ser útil antes de la aparición clínica de la enfermedad.
A pesar de las limitaciones del estudio: muestra muy pequeña y como todos los participantes  presentan antecedentes familiares no sabemos si estas conclusiones son extrapolables a la población  general. Quizás estemos iniciando el camino correcto: identificar a las personas con alto riesgo de progresión a DM1 que en un futuro se beneficien  de terapias  inmunomoduladoras que puedan retardar la aparición de la enfermedad y la exposición a las complicaciones diabéticas.


Herold KC, Bundy BN, Long SA, Bluestone JA. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Jun 9. doi: 10.1056/NEJMoa1902226.