La esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) representa una forma progresiva y potencialmente grave de enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD). La MASLD está estrechamente relacionada con la obesidad, la diabetes tipo 2 (DM2) y las enfermedades cardiovasculares y renales. Se caracteriza histológicamente por esteatosis hepática, daño hepatocelular (habitualmente en forma de ballooning) e inflamación lobulillar. Esta entidad puede evolucionar hacia fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC). La presencia de fibrosis avanzada (estadio F3 o superior) se asocia con un aumento significativo de la mortalidad hepática y de la mortalidad por todas las causas.
En un ensayo clínico de fase 2 (Newsome PN, et al.), realizado en pacientes con MASH confirmada por biopsia, el tratamiento con semaglutida (SEMA) subcutánea se asoció con una resolución significativamente mayor de la MASH sin empeoramiento de la fibrosis hepática (59% en el grupo tratado frente al 17% en el placebo; p < 0,001), en pacientes con fibrosis en estadios F1-F3 durante un período de 72 semanas. La reducción en el estadio de fibrosis en el grupo tratado no alcanzó significación estadística. (Sigue leyendo...)
En la actualidad, Resmetirom es el único fármaco que ha recibido la aprobación acelerada por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la MASH con fibrosis hepática en estadio 2 o 3. Sin embargo, se requieren datos adicionales sobre beneficios clínicos duros para su aprobación definitiva.
El ensayo ESSENCE es un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado para evaluar la eficacia de SEMA (2,4 mg subcutánea semanal) en pacientes con MASH confirmada por biopsia y fibrosis hepática en estadio 2 o 3 según la clasificación NASH CRN.
Los objetivos primarios fueron la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis y la reducción de la fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis, evaluados mediante biopsias hepáticas basales y a las 72 semanas, cuando también se realizó un análisis de supervivencia libre de cirrosis. El análisis de eficacia se realizó por intención de tratar. Los criterios secundarios jerárquicos incluyeron el cambio en el peso corporal, la proporción de pacientes con mejoría histológica combinada y la variación en la puntuación de dolor del SF-36.
Se aplicaron criterios de exclusión estrictos para evitar factores de confusión (otras hepatopatías, consumo excesivo de alcohol, disfunción hepática grave, insuficiencia renal avanzada, mal control glucémico, antecedentes de pancreatitis o uso reciente de arGLP-1). Todos los participantes recibieron asesoramiento sobre estilo de vida y tratamiento de comorbilidades según guías clínicas. La aleatorización fue estratificada por DM2, estadio de fibrosis y región geográfica, garantizando una distribución equilibrada de factores de riesgo y fortaleciendo la validez externa del estudio.
El tratamiento con SEMA se inició a 0,25 mg semanales, con incrementos cada cuatro semanas hasta alcanzar 2,4 mg en 16 semanas. En caso de efectos adversos, se permitía ajustar la dosis según criterio médico. Entre mayo de 2021 y abril de 2023, se aleatorizaron 1197 pacientes; este análisis incluye a los primeros 800 (534 con SEMA y 266 con placebo), con características basales comparables (edad media 56 años, mujeres 57,1%, IMC 34,6 kg/m², 55,9% con DM2 y 72,8% con obesidad).
El 31,3% presentaba fibrosis estadio 2 y el 68,8% estadio 3, con representación geográfica diversa (Asia, Europa, Norteamérica, Sudamérica y otras regiones), lo que refuerza la validez externa del estudio. A las 72 semanas, el 62,9% del grupo SEMA logró la resolución de la esteatohepatitis sin empeoramiento de la fibrosis, frente al 34,3% con placebo (diferencia: 28,7 puntos porcentuales; p < 0,001). Asimismo, el 36,8% mostró reducción de fibrosis sin empeoramiento de la esteatohepatitis, comparado con el 22,4% del grupo placebo (diferencia: 14,4 pp; p < 0,001), con resultados consistentes en análisis de subgrupos (la edad, el sexo, el índice de masa corporal, el diagnóstico de diabetes o el estadio de fibrosis).
Respecto a los criterios secundarios, el 32,7% de los pacientes tratados con SEMA alcanzó la combinación de resolución de la esteatohepatitis y mejora de la fibrosis, frente al 16,1% en el grupo placebo (p < 0,001). La pérdida de peso fue significativamente mayor con SEMA (−10,5%) que con placebo (−2%). Además, las pruebas no invasivas (como elastografía hepática, FAST y biomarcadores séricos) mostraron mejoras superiores en el grupo tratado. La mejoría en la puntuación de dolor corporal (SF-36) no fue estadísticamente significativa.
La SEMA demostró efectos beneficiosos en el tratamiento del MASH, especialmente en pacientes con DM2, con una mayor reducción de la resistencia a la insulina y mejoras histológicas significativas (disminución de la esteatosis, la balonización y la puntuación NAS). En pacientes con fibrosis estadio 2, también se observó una menor progresión de la fibrosis. Aunque los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con SEMA (86,3% vs. 79,7%), la tolerancia general fue buena y no se observaron diferencias relevantes en la seguridad según comorbilidades o características demográficas.
La regresión de fibrosis observada podría atribuirse a diferencias metodológicas respecto a estudios previos (mayor tamaño muestral, selección de pacientes y pauta de dosificación). Estos hallazgos refuerzan el potencial terapéutico de SEMA en pacientes con MASH y fibrosis intermedia. Entre las limitaciones se incluyen la baja representación de pacientes de raza negra, la ausencia de datos sobre biomarcadores de consumo de alcohol o genética, y la escasa inclusión de pacientes delgados. En conjunto, el ensayo de fase 3 aporta evidencia sólida de la superioridad de SEMA frente a placebo en la mejora histológica del MASH.
No hay comentarios:
Publicar un comentario