A pesar de la conocida heterogeneidad de la diabetes tipo 2 (DM2) y la respuesta variable a los medicamentos para reducir la glucosa, la evidencia actual sobre el tratamiento óptimo se basa predominantemente en los efectos promedio de los ensayos clínicos (ECA) más que en las características a nivel individual. Un enfoque de medicina de precisión tendría como objetivo identificar predictores de respuesta diferencial a los medicamentos para las personas en función de sus características y luego utilizar esta información para seleccionar el tratamiento óptimo con mayor probabilidad de beneficio.
Las directrices actuales para el tratamiento de la DM2 favorecen la prescripción preferencial de dos clases de fármacos, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) y los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1), a subgrupos de personas con riesgo cardiovascular aterosclerótico avanzado o enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. (Sigue leyendo...)
Dada la falta de evidencia que respalda el tratamiento dirigido con iSGLT2 en comparación con las terapias arGLP-1, el objetivo del estudio es desarrollar y validar un algoritmo predictivo (método del bosque causal bayesiano -BCF-) para estimar el resultado primario que alcanzó la glucemia (HbA1c) 12 meses después del inicio de la terapia hipoglucemiante y las características clínicas habituales de 46.394 personas con DM2 en atención primaria (AP) en Reino Unido (UK). También evaluaron los resultados secundarios de cambio de peso, tolerabilidad del fármaco, la interrupción del tratamiento dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco y riesgo a largo plazo de eventos CV (EvCV) eventos mayores de nueva aparición (MACE: compuesto de infarto de miocardio -IAM-, accidente cerebrovascular -ACV- y muerte cardiovascular -MCV-), insuficiencia cardíaca (IC), resultado renal adverso (una caída de ≥ 40% en el filtrado glomerular -FGe- o estadio G5 de enfermedad renal crónica (ERC), y complicaciones micro vasculares de nueva aparición. Los resultados se evaluaron hasta 5 años.
Un periodo seguimiento entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de octubre de 2020 del conjunto de datos Aurum del Clinical Practice Research Datalink (CPRD) representativo de UK. La Cohorte adicional independiente en Escocia (n 2.252 DM2) con la validación del modelo [SCI (Scottish Care Information) -Diabetes (Tayside & Fife)].
Se incluyeron 84.193 personas con DM2 que iniciaron iSGLT2 y 28.081 con arGLP-1 (estimación de propensión). La edad media fue 58,2 (DE 10,9) años, un 59% eran hombres y 79% eran de etnia blanca. El modelo de selección de tratamiento, se dividieron aleatoriamente 60:40 en cohortes de desarrollo (n = 31.346) y validación (n = 20.865). La respuesta media de HbA1c no ajustada a los 12 meses fue de −1,1 % (DE 1,4%) para iSGLT2 y −1,1 % (DE 1,6%) para arGLP-1. El efecto promedio de tratamiento sugiere una eficacia promedio similar de ambas terapias. Sin embargo, hubo una marcada heterogeneidad en la respuesta glucémica. Un 17,5% de la cohorte tuvieron un beneficio previsto de HbA1c > 0,3% con iSGLT2 sobre arGLP-1 y un 20,3% con arGLP-1 sobre iSGLT2.
Las mujeres tenían un mayor beneficio previsto de HbA1c con los arGLP-1 sobre iSGLT2; y mayor aún con HbA1c basal, FGe e índice de masas corporal -IMC- más bajos. Se predijo que los iSGLT2 tendrían un mayor beneficio de HbA1c sobre arGLP-1 para el 32% de niveles iniciales de HbA1c <8 %, en comparación con el 67% con HbA1c inicial ≥ 10 %. La respuesta al tratamiento coincide tanto en los datos de observación de UK como en los datos del ECA: HARMONY-7 (Albiglutide and Cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease-7) con Liraglutida (arGLP-1) un 0,4% (IC 95%; 0,2-0,6) con mayor respuesta en mujeres que en hombres.
El cambio de peso observado fue consistentemente mayor en los tratados con iSGLT2 en comparación con arGLP-1 (semaglutida y tirzepatida excluidos por la baja prescripción durante el período de inclusión), en contraste con los ECA y metaanálisis que sugieren una mayor eficacia glucémica y reducción de peso de la mayoría de los arGLP-1 sobre iSGLT2. Las complicaciones microvasculares y las comorbilidades CV tuvieron efectos muy modestos sobre la respuesta diferencial. Los resultados de todos los ECA fueron consistentes en las cohortes emparejadas por propensión.
Las limitaciones del estudio: la posibilidad de sesgo de selección debido a la asignación de tratamiento no aleatoria. Además, a pesar de ser de última generación, los métodos BCF que se aplican están sujetos a un desarrollo continuo en áreas clave como la selección de variables, escalabilidad y manejo de datos faltantes.
En conclusión, han desarrollado y validado un nuevo algoritmo de selección de tratamiento utilizando métodos bayesianos que no sólo puede optimizar el control glucémico, sino que también puede asociarse con una mejor tolerabilidad y un riesgo reducido de complicaciones microvasculares de nueva aparición.
Dennis JM. Precision Medicine in Type 2 Diabetes: Using Individualized Prediction Models to Optimize Selection of Treatment. Diabetes. 2020 Oct;69(10):2075-2085. doi: 10.2337/dbi20-0002.
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