Metaanálisis sobre la tirzepatida; siguen las buenas noticias
Seguimos con la tirzepatida, a la espera de las novedades que puedan producirse la semana que viene en la inminente 82ª reunión del American Diabetes Association (ADA) que se realiza en Nueva Orleans entre el tres y siete de Junio, y tras la aprobación por parte de la US Food and Drug Administration's (FDA) de la comercialización de este molécula hace escasos días.
Como ya recordamos esta molécula es el primer fármaco comercializado que actúa sobre el péptido inotrópico glucosa-dependiente (GIP) en las células K del duodeno y yeyuno y a la vez como un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en las células L del íleo distal y el colon; dos acciones metabólicas en una, un sinergismo que lo hace superior o al menos, no inferior a los actuales aGLP-1.
La molécula tendría una afinidad mayor por los receptores GIP que por los receptores GLP-1 y una semivida de 5 días lo que le permite una sola administración semanal.
Estudios en fase 2 mostraron como el tirzepatida mejora tanto los marcadores de función betapancreática como de insulinosensibilidad cuando se le compara con aGLP-1.
Como recordamos esta molécula tiene un programa de ensayos clínicos aleatorizados (ECA), más de 10, que lo comparan con otros fármacos antidiábeticos e incluso con la misma insulina (INS). El programa SURPASS (Study of Tirzepatide Versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in Participants With Type 2 Diabetes); con 5 ECA pivotales finalizados y presentados el año pasado con comparaciones semaglutide (SEMA), dulaglutide, con análogos de insulina -aINS- glargina y degludec) la FDA ha aprobado la comercialización de las tres dosis de tirzepatida 5mg, 10mg, 15mg en inyección subcutánea semanal, recomendando 2,5 mg por semana la dosis inicial a partir de la cual se irá ajustando ésta en relación a los efectos gastrointestinales.
Como vimos el SURPASS-2 la tirzepatida 5mg, 10mg, 15mg frente a la SEMA en 1.879 pacientes demostró su no inferioridad en el descenso de HbA1c y de peso de la tirzepatida frente a SEMA tras las 40 semanas de seguimiento del ECA. La HbA1c se redujo de manera significativa frente a dicha molécula de 2,01%, 2,24% y 2,30% según las dosis de 5, 10 y 15 mg semanales de Tirzepatida frente a 1,86% en HbA1c en la SEMA de 1mg semanal.
En cuanto al descenso ponderal tampoco fue inferior destacando descensos de 7,6 Kg, 9,3 Kg y 11,2 Kg para las dosis de 5, 10 y 15 mg de tirzepatida frente a 5,7Kg de la SEMA.
Los efectos adversos, básicamente digestivos (náuseas y vómitos) fueron indistintos según las moléculas.
Este comentario tiene que ver con un metaanálisis de todos los ECA en pacientes con DM2 publicado sobre esta sustancia hasta finales del año pasado con lo que determinar la eficacia y seguridad.
El único metaanálisis anterior, el de Bhagavathula AS et al se hizo en ECA en fase 2 y 3 y en solo cuatro ECA y 2.783 pacientes con una metodología distinta de la de este metaanálisis que comentamos introduciendo la eficacia en como un resultado global en el análisis independientemente del comparador, fuera placebo o aGLP1, de ahí la necesidad de este comentario.
Este se ha hecho siguiendo la metodología ad hoc recogida por Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA).
Se incluyeron ECA de al menos 12 semanas de duración que compararan el tirzepatida a dosis de 5, 10, 15 mg en dosis subcutáneas semanales frente a placebo u otra medicación antidiabética e independientemente que el paciente estuviera tratado con otros antidiabéticos. El período de búsqueda se hizo hasta octubre del 2021 sobre bases de datos médicas como PubMed, Embase y Cochrane databases e información sobre ECA a partir de la webs de los congresos de la EASD y del ADA y del ClinicalTrials.gov.
El objetivo primario fueron los cambios de la HbA1c desde el inicio del estudio; y secundarios los cambios en el peso corporal, la proporción de individuos que alcanzaron los objetivos metabólicos (HbA1c inferior a 7 %, ≤ 6,5% o inferior a 5,7%) y proporción de individuos que alcanzaron pérdidas ponderales de al menos 5%, 10% o 15%. En seguridad aquellos que interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, incidencia de eventos adversos graves, mortalidad por cualquier causa (MCC), hipoglucemias, nauseas, vómitos y diarrea.
Se incluyeron a 6.609 individuos de 7 ECA en el análisis que demostró una superioridad en el descenso de la HbA1c dosis dependiente de la tirzepatida en todos los ECA en las tres dosis y con todos los comparadores que fueron de -1.62% a -2,06% frente al placebo; de -0,29% a -0,92% frente a los aGLP1; y de -0,77% a -1,09% frente a la INS basal (INSB).
A su vez fue más eficaz en la reducción del peso corporal frente a los aGLP-1 yendo de 1,68 kg con 5 mg de tirzepatida a 7,19 kg con 15 mg de la misma.
La incidencia de hipoglucemia con la tirzepatida fue similar al placebo y menor que con la INSB.
En cuanto a los efectos secundarios las náuseas fueron más frecuentes con la tirzepatida que con el placebo, especialmente a dosis de 15 mg odds ratio (OR) 5,60 (IC 95% 3,12-10,06), más vómitos OR 5,50 (IC 95% 2,40-12,59) y diarrea OR 3,31 (IC 95% 1,40-7,85). Ahora bien, en comparación con los aGLP1 fueron parecidos salvo la diarrea con tirzepatida de 10 mg OR 1,51 (IC 95% 1,07- 2,15). A su vez la dosis de 15 mg estuvo asociada con mayor riesgo de interrupción de la medicación (hasta dos veces) debido a los efectos adversos independientemente del comparador.
En cuanto a efectos graves,.. MCC..la tirzepatida fue segura.
Concluyen que la tirzepatida tiene una superioridad dosis dependiente tanto en la eficacia en la reducción de la HbA1c, como en el peso frente al placebo, aGLP1 (semaglutide y dulaglutide) e INSB. No incrementa el riesgo de hipoglucemia pero se asocia con un aumento significativo de los efectos secundarios GI frente a placebo y la INSB pero semejantes a los aGLP1
Destacan como limitación la heterogeneidad de los ECA en cuanto a la efectividad de la molécula.
Para terminar hay que tener en cuenta que al igual que el semaglutide 2,4 mg frente a la obesidad se está evaluando en el programa Semaglutide Treatment Effect in People with obesity (STEP) la tirzepatida también se en encuentra en período de estudio con el SURMOUNT (Study of Tirzepatide in participants with obesity or Overweigth); a su vez como hemos recordado en otras ocasiones la información sobre la no inferioridad cardiovascular (CV) se encuentra en marcha con el estudio SURPASS-CVOT que en 12.500 pacientes y utilizado la dulaglutida como comparador se espera finalice en el 2025.
Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W (2021) Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel) 14(10):991. https://doi.org/103390/PH14100991
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