26 de febrero de 2023

Estrategias para identificar la diabetes no diagnosticada

Estrategias para identificar la diabetes no diagnosticada

En este mundo en el que se recogen, o se tiene la oportunidad de recoger, gran cantidad de información generada a partir de los datos administrativos, demográficos, clínicos y analíticos de los ciudadanos asegurados a sistemas sanitarios, sean estatales (Sistemas Nacionales de Salud) o privados (sistemas de aseguramiento asistencial) es posible que se pierdan oportunidades de identificar y actuar sobre gran cantidad de individuos con enfermedades no diagnosticadas o desconocidas. Y este es un tema importante en la diabetes (DM).

En concreto, en EEUU, según el artículo que comentamos hasta 8,5 millones de personas desconocerían si tienen o no la DM; un diagnóstico necesario para reducir la aparición de las complicaciones de esta enfermedad o reducir o enlentecer su progresión.
En este sentido, los departamentos de urgencias (DU) en dicho país donde el aseguramiento sanitario no es universal proveen de atención médica primaria a las minorías étnicas y económicas; individuos con probablemente alta prevalencia de DM. Estos DU ya proveen cribados de enfermedades transmisibles como el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) o sobre adicciones a drogas.

Algún estudio de pequeño alcance se ha publicado sobre la DM tipo 2 (DM2) a partir de los datos de estos servicios pero ninguno que integre la información clínica con recomendaciones ad hoc.

Este comentario va pues de los resultados del pilotaje de un programa de cribado de la DM2 dirigido a personas desatendidas en EEUU en DU  de Chicago entre febrero y abril del 2021.  
Para ello se aplicó un sistema de alertas con lo que cribar, advertir de los pacientes con riesgo de DM2 al tiempo que se permitía a los médicos solicitar la HbA1c. Para ello se aplicaron las recomendaciones en el cribado de la DM2 de la American Diabetes Association (ADA). Así se identificaron a todos los pacientes sin historia de DM2 o sin medición de HbA1c los últimos tres años, mayores de 45 años o aquellos entre 18-44 años con un índice de masa corporal (IMC) de 25 o superior.

Para el desarrollo del estudio se aplicó la metodología de la Guía de Práctica Clínica STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

De los 8.441 pacientes visitados en el DU en el estudio piloto la alerta de DM2 discriminó a 2.576 de los que se obtuvieron 2.074 HbA1c; de éstos 1.085 (52,3%) tuvieron unos resultados anormales; 758 (69,9%) tuvieron prediabetes (PRED) o una HbA1c entre 5,7-6,4% , aunque si se utilizaba la definición de la OMS (6-6,4%) el número se redujo a la mitad o 342 (31,5%); y 327 (30,1%) se definieron como DM o una HbA1c igual o superior a 6,5% . De los que se encontraron en el rango de DM2, 62 presentaron una DM grave o una HbA1c superior a 10%. 

Este pequeño trabajo tiene el valor de mostrarnos como utilizando las bases de datos médicas podemos identificar una importante cantidad de DM no diagnosticada sobre todo en la población más desfavorecida económicamente o en grupos marginales. La pregunta que se hacen es si una estrategia de este tipo sería coste-efectiva en otros escenarios y que a partir de la identificación de esta población se deberían establecer estrategias de manejo y control de estos individuos.

Kirstie K Danielson, Brett Rydzon, Milena Nicosia, Anjana Maheswaren, Yuval Eisenberg, Janet Lin, Brian T Layden. Prevalence of Undiagnosed Diabetes Identified by a Novel Electronic Medical Record Diabetes Screening Program in an Urban Emergency Department in the US. JAMA Netw Open . 2023 Jan 3;6(1):e2253275. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.53275.  PMID: 36701158 PMCID: PMC9880794 DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2022.53275


22 de febrero de 2023

Consenso en la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica en un contexto de multimorbilidad

Consenso de la  American College of Cardiology en la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica en un contexto de multimorbilidad


Hoy hacemos un comentario de un documento de consenso del American College of Cardiology (ACC) Solution Set Oversight Committee sobre un tema del que  se habla poco; el hecho de integrar y manejar el tratamiento de la enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECVa) dentro de un contexto de multimorbilidad (donde múltiples enfermedades crónicas  dan pie a un fraccionamiento de la información del paciente, a la polifarmacia, a los efectos secundarios, a las interacciones, a una gran cantidad de pastillas diarias,  problemas de financiación,..) . Una situación frecuente o muy frecuente, pero que se ignora en pos de simplificar el manejo de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o de los eventos CV (EvCV) o previos o presentes.

Sería crear una especia  Guía de Práctica Clínica (GPC) (aunque es un consenso por opinión de expertos) sobre apartados clínicos y no clínicos en el cuidado cardiovascular (CV) de estos pacientes. Un tema árido con dificultades a la hora de extraer evidencias actualizadas, por la falta de éstas (“gaps in care”), y con ello dar  recomendaciones para confeccionar herramientas útiles (algoritmos, aplicaciones para móviles..) que utilizar en nuestra práctica asistencial.  

Para ello se recabó la participación de un Expert Consensus Decision Pathways (ECDPs) que planteara las preguntas, estableciera una metodología ad hoc. Ya desde el 2019 el ACC había creado una mesa al efecto la ““Navigating Treatment Decisions for Patients with ASCVD and Multiple Comorbidities” en la que participaron divesos expertos no sanitarios de diferentes áreas (grupos de pacientes, fabricantes de medicamentos, administración sanitaria..). 

Y  aún no existiendo contestación a todas las preguntas que se hacen les sirve para alentar a los clínicos a tener en cuenta este amplio contexto, los múltiples factores que hay que tener en cuenta a la hora de individualizar el tratamiento de cada paciente.
En si el texto no da indicaciones prácticas que resaltar, y es un poco ambiguo, pero no así las tablas y figuras que le acompaña que son muy interesantes.

Interesante, por tanto, darle un hojeada para sensibilizarnos de esta situación que no es fácil de abordar.  Con todo, obliga a una aproximación holística que incorpore las características del paciente, las preferencias y prioridades de éste, el tratamiento actual y las opciones o alternativas que permite el mismo será de gran importancia.  

En este aspecto, la utilización de medicación que actúe en distintos órganos puede generar grandes beneficios, el ejemplo paradigmático son los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2)  en la DM, insuficiencia cardíaca (IC), complicaciones renales y en la mortalidad. Otros factores, y que en este caso enlazarían con los otra familia, serían los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1), sobre valorar el coste, la tolerabilidad, la necesidad de dosificación creciente, y la adherencia al tratamiento, algo que no siempre se tiene en cuenta.

Kim K Birtcher, Larry A Allen, Jeffrey L Anderson, Marc P Bonaca, Ty J Gluckman, Aliza Hussain, Mikhail Kosiborod, Laxmi S Mehta, Salim S Virani. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Integrating Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Multimorbidity Treatment: A Framework for Pragmatic, Patient-Centered Care A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol . 2023 Jan 24;81(3):292-317. doi: 10.1016/j.jacc.2022.08.754. Epub 2022 Oct 25. PMID: 36307329 DOI: 10.1016/j.jacc.2022.08.754


19 de febrero de 2023

La vacunación contra el virus de la COVID-19 y el riesgo de diabetes

La vacunación contra el virus de la COVID-19 y el riesgo de diabetes 


El interés entre la relación de la infección por el virus SARS (Síndrome Respiratorio Agudo Severo)-CoV-2 (en adelante COVID-19) y la diabetes (DM) ha ido decayendo a medida que esta infección ha ido menguando. La relación de ésta con la DM no ha sido del todo aclarada pero en buena medida se sustenta en el grado de inflamación sistémica que esta infección produce en todos los tejidos pudiendo influir en la insulinorresistencia y con ello en las enfermedades cardiometabólicas, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia y la DM, que es lo que nos ocupa. 

En la actualidad no se sabe si con virus más contagiosos pero menos graves, como las variantes surgidas a partir del Ómicron, este riesgo persiste o se ha ido reduciendo dependiendo de la extensión de la vacunación.

De ahí el comentario de este estudio, el análisis de los resultados de una amplia cohorte del Cedars-Sinai Health System ( Los Angeles, California) en personas que había padecido una o más infecciones de   COVID-19 entre marzo del 2020 a junio del 2022 así como los trastornos metabólicos diagnosticados (HTA, hiperlipemia o DM) antes o después de la infección.

Se utilizó un modelo de regresión multivariable con el que estimar las tasas de riesgo, odds ratio (OR) para un nuevo diagnóstico cardiometabólico dentro de 90 días tras la infección y a 90 días antes, ajustado por edad, sexo, posicionamiento de la infección en el tiempo y el estado de vacunación del individuo.
Todo ello se hizo siguiendo las directrices de la Guía de Práctica Clínica  STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

Se trató de una cohorte de 23.709 pacientes con edad media de 47,4 ±19,3 años con un 54% de mujeres con una o más  infecciones por la COVID-19.
Las tasas de los nuevos caso de DM, HTA e hiperlipemia ocurridos a los 90 días después de la infección por la COVID-19 fueron más altos que aquellos antes de la infección, algo que por otra parte hemos comentado en otros estudios
. Así, la probabilidad de tener una DM era mayor tras haber tenido la COVID-19, el pero no de otros diagnósticos utilizados como referencia, como las infecciones urinarias o el reflujo gastro esofágico.. Así el OR  para la DM fue de 2,35 (IC 95% 1,94-2,89; p inferior a 0,001), de 1,54 (IC 95% 1,35-1,76; p inferior a 0,001) para la HTA, 1,22 (IC 95% 1,03-1,47; p 0,03) para la hiperlipemia;  y para las referencias  1,42 (IC 95% 1,25-1,61; p inferior a 0,001). Y en un modelo multivariable el riesgo de DM frente al diagnóstico de referencia antes o después de padecer la COVID-19 se elevó  de manera significativa OR, 1,58 (IC 95% 1,24-2,02; p inferior a  0,001); pero no los riesgos de padecer HTA o hiperlipemia frente a las referencias. 

Y lo más importante aunque el riesgo de padecer la DM tras la infección fue mayor entre aquellos pacientes no vacunados OR 1,78 (IC 95% 1,35-2,37; p inferior a 0,001) que en los vacunados OR 1,07 (IC 95% 0,64-1,77; p 0,80) la interacción entre el hecho de estar vacunado con el diagnóstico de DM no fue estadísticamente significativo OR 0,59 (IC 95% 0,34-1,06; p 0,08). A su vez no hubo interacción ni por edad, sexo, factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) previos fueran HTA o hiperlipemia..

Así en esta cohorte se vuelve a demostrar que la infección con la COVID-19 aún con variantes surgidas a partir del Ómicron se asociaría con un mayor riesgo de DM y que el riesgo tras la infección sería mayor en pacientes no vacunados que en aquellos con la vacunación, aun no llegando a la significación estadística, lo que avalaría otro beneficio de ésta.

Alan C. Kwan; Joseph E. Ebinge; Patrick Botting; et al Jesse Navarrette; Brian Claggett; Susan Cheng.  Association of COVID-19 Vaccination With Risk for Incident Diabetes After COVID-19 Infection. JAMA Netw Open. 2023;6(2):e2255965.  doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.55965

15 de febrero de 2023

La enfermedad microvascular en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en la Diabetes.

La enfermedad microvascular en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca en la Diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Se estima que la insuficiencia cardíaca (IC) afecta entre el 1% y el 2% de la población de los países desarrollados. Se espera que el número de pacientes con IC aumente en el futuro como resultado del envejecimiento de la población y el aumento de la tasa de factores de riesgo cardiovascular (FRCV), como la hipertensión (HTA), la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y la diabetes (DM). Además, la IC tiene un impacto importante en los costes de los sistemas sanitarios.

Los datos epidemiológicos recientes indican que el 10-15% de las personas con DM experimentan IC durante su vida, y el 44% de los pacientes hospitalizados por IC se ven afectados por la DM. Además, es un indicador de mal pronóstico respecto a los individuos sin DM con IC; de hecho, tienen un mayor riesgo de muerte súbita cardíaca y de rehospitalización por empeoramiento de la IC. Curiosamente, la IC en personas con DM se caracteriza por una IC con fracción de eyección preservada (ICFEP), cuya prevalencia entre las personas con DM es del 45%. 

Comprender  las bases patogénicas de la IC en personas con DM es uno de los desafíos contemporáneos más importantes para establecer las estrategias adecuadas de prevención cardiovascular (CV).
El desarrollo de IC en la DM es un proceso complejo y multifactorial que involucra diferentes mecanismos. Estos incluyen los cambios morfológicos y estructurales del corazón, alteración de la capacidad oxidativa mitocondrial y del manejo del calcio, lipotoxicidad y glucotoxicidad, alteración de los procesos cardioprotectores y cardiorreparadores, exceso de estrés oxidativo, aumento de productos de glicosilación avanzada, alteración de la señalización de la insulina (INS), inflamación crónica de bajo grado, y alteraciones de la homeostasis neurohormonal, entre otros.

Li et al. investigó la asociación entre la enfermedad microvascular (retinopatía –RD-, neuropatía y nefropatía) y el riesgo de IC. Se analizó la base de datos del Biobanco del Reino Unido (más de 500.000 personas entre 2006 y 2010). Los principales resultados del análisis respaldan que cuanto mayor sea la carga de complicaciones microvasculares (es decir, el número de órganos afectados) mayor será el riesgo de incidencia de IC en personas con DM. En particular, individuos con tres órganos afectados en comparación con aquellos sin ningún órgano afectado tenían una mayor incidencia (11 veces) y 4 veces mayor riesgo de IC.

El estudio retrospectivo de Tochiya, et al., también demuestra la relación entre las complicaciones microvasculares en el paciente con DM, la gravedad de la RD (RD proliferativa), un hazard ratio (HR) 2,96 (IC 95%;1,09-6,83, p 0,035) y la nefropatía, macroalbuminuria, HR 4,23 (IC 95%; 2,24-7,85, p inferior a 0,001) se asocian más fuertemente con la IC con fracción de eyección no reducida (ICFER)  (ICFE levemente reducida y ICFEP combinadas, con una FE ≥ 40%) que con la ICFER en pacientes sin IC previa. El desarrollo de la no ICFER puede estar mediado por un mecanismo similar al de las complicaciones microvasculares en estos pacientes.

Durante las últimas dos décadas, se ha puesto de manifiesto que la disfunción microvascular coronaria juega un papel clave en la génesis de la IC en personas con DM. En este contexto, también se ha documentado que manifestaciones adicionales de disfunción microvascular, como RD o nefropatía, se asocian con IC en individuos con diabetes. 

Trimarco B, Barbato E, Izzo R, Morisco C. MicrovascularDisease and thePathogenesis of Heart Failure in Diabetes: A Tiny Piece of the Tricky Puzzle. Diabetes Care. 2022 Dec 1;45(12):2817-2819. doi: 10.2337/dci22-0032. PMID: 36455129.

Li FR, Hukportie DN, Yang J, Yang HH, Chen GC, Wu XB. Microvascular burden and incident heart failure among middle-aged and older adults with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2022;45:2999–3006

Tochiya M, Makino H, Tamanaha T, Omura-Ohata Y, Matsubara M, Koezuka R, Noguchi M, Tomita T, Asaumi Y, Miyamoto Y, Yasuda S, Hosoda K. Diabetic microvascular complications predicts non-heart failure with reduced ejection fraction in type 2 diabetes. ESC HeartFail. 2023 Jan 11. doi: 10.1002/ehf2.14280. Epubahead of print. PMID: 36630988.

12 de febrero de 2023

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y las enfermedades pulmonares obstructivas

Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y las enfermedades pulmonares obstructivas

Sobre las acciones de los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) y las enfermedades respiratorias hemos hablado poco, pues a priori estos fármacos  no tienen acciones específicas en el tracto respiratorio. Hoy hacemos una excepción con la familia de los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) y con un comparador activo como son los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4).

Y es que las enfermedades pulmonares obstructivas son una importante comorbilidad en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) siendo más frecuente en esta enfermedad al tiempo que una importante causa de muerte. De ahí la importancia de conocer el comportamiento de los distintos ADNI en estos enfermos.

Los iSGLT2 como sabemos tienen efectos beneficiosos sobre los riñones y el corazón y faltaba conocer sus efectos en los pulmones en la vida real como así se ha demostrado en modelos animales al activar éstos la proteína 3 (NOD-like receptor Pyrin domain containing 3 -NLRP3), antiinflamatoria en vías respiratorias, y también en distintos tejidos como los riñones, corazón, hígado.

Existe el antecedente de algún metaanálisis (Zou HT et al) de estudios cardiorenales en comparación con placebo en el que se muestra una reducción de la enfermedad pulmonar obstructiva (enfermedad obstructiva crónica -EPOC-, asma). Y también sobre el asma bronquial (Wang A et al) unicamente en comparación éstos con los iDPP4.

Faltaba conocer en el mundo real la comparación de los iSGLT2  con comparadores activos como los iDPP4, de ahí el comentario de este estudio retrospectivo sobre pacientes de Hong Kong en el que se valoran las exacerbaciones de las enfermedades pulmonares obstructivas.

Los datos para el análisis se extrajeron de la base de datos del Clinical Data Analysis and Reporting System (CDARS) una muestra amplia y representativa de Hong Kong, en pacientes con DM2 que iniciaron su consumo entre enero del 2015 y diciembre del 2018 y seguidos durante 2,2 años entre enero del 2015 y diciembre del 2020. Para el análisis se les parejó por un puntaje de propensión (Propensity score matching) según las características de los pacientes.

Se determinó el primer episodio incidente de enfermedad pulmonar obstructivas y tras ello la cantidad de exacerbaciones.
El análisis se hizo según un modelo de regresión aleatorio proporcional Cox. Se trata de un estudio que siguió la metodología de la Guía de Práctica Clínica STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).

En total se incluyeron 30.385 pacientes que aparejados según puntuación resultaron 5.698 pacientes con iSGLT2 y 22.784 de iDPP4 que aparejados tras un análisis de exacerbaciones se redujo a 381 con iSGLT2 y 1524 con iDPP4. Así al inicio el 56% de la cohorte previa a la determinación de exacerbaciones fueron varones con una edad de 61,2 (9,9) años; y tras ella el 51% varones con una edad de 62,2 (10,8) años.

Según ésta comparando los que utilizaban iDPP4, los iSGLT2 presentaron una menor  incidencia de enfermedades pulmonares obstructivas, con un hazard ratio 0,65  (IC 95% 0,54-0,79; p inferior a  0,001) y un menor tasa de exacerbaciones, razón de tasas  (rate ratio, RR) 0,54 (IC 95% 0,36-0,83; p 0,01). Unas asociaciones que fueron consistentes según análisis de subgrupos por sexo.

Concluyen que según un análisis retrospectivo de una amplia población con DM2 de Hong Kong la utilización de los iSGLT2 estaría asociada con un menor riesgo de enfermedad pulmonar obstructiva y un menor riesgo de exacerbaciones comparado con la utilización de los iDPP4. Se sugiere, por tanto que los iSGLT2 tendrían un efecto protector de estas enfermedades pulmonares probablemente por su efecto antiinflamatorio de las vías aéreas en pacientes con DM2.

Faltarían más estudios al respecto.

Philip C M Au, Kathryn C B Tan, David C L Lam, Bernard M Y Cheung, Ian C K Wong , Wang Chun Kwok , et al. Association of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor vs Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Use With Risk of Incident Obstructive Airway Disease and Exacerbation Events Among Patients With Type 2 Diabetes in Hong Kong. JAMA Netw Open . 2023 Jan 3;6(1):e2251177. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.51177. PMID: 36648944 PMCID: PMC9857182 

Zou HT, Yang GH, Cai YJ, Chen H, Zheng XQ, Hu R. Are high- or low-dose SGLT2 inhibitors associated with cardiovascular and respiratory adverse events? A meta-analysis. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(5):655-662. doi:10.1097/FJC.0000000000001222

Wang A, Tang H, Zhang N, Feng X. Association between novel glucose-lowering drugs and risk of asthma: a network meta-analysis of cardiorenal outcome trials. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109080. doi:10.1016/j.diabres.2021.109080


 

8 de febrero de 2023

¿Qué beneficios tienen los iSGLT2 en las personas con enfermedad renal a largo plazo?

¿Qué beneficios tienen los iSGLT2 en las personas con enfermedad renal a largo plazo?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En anteriores ocasiones hemos comentado en el blog, los resultados del estudio DAPA-CKD (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease) donde se valoraba el uso de un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa 2 (iSGLT2) como dapagliflozina (DAPA) en personas con enfermedad renal crónica (ERC), con y sin diabetes tipo 2 (DM2). En él se obtuvo una mejora del 39% en el riesgo de doblar la creatinina y/o de padecer enfermedad renal terminal (ERT). Mejoró igualmente el riesgo de mortalidad cardiovascular (MCV) y/u hospitalización por insuficiencia cardiaca (HIC) un 29%; y disminuyó el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en un 39%.

Tanto en este, como en otros ensayos clínicos (ECA), el beneficio de un tratamiento, generalmente expresado como reducción del riesgo relativo (RRR), puede ser difícil de entender y materializar. Más si cabe, si intentamos traslarlo a un paciente. En este caso, y dado que las personas con ERC reciben tratamiento de por vida, expresar el beneficio clínico de la terapia en términos de años de vida ganados sin enfermedad o libres de muerte, puede facilitar la comunicación de riesgos en el manejo clínico habitual.

El estudio que hoy comentamos trata de trasladar los resultados obtenidos en ECA previos donde se ha tratado a personas con ERC albuminúrica y sin DM2 con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina/ Antagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (IECAS/ARA2) y con iSGLT2. Para ello, incluye pacientes de los estudios CKD-REIN, Guangzhou y del DAPA-CKD que cumplieran con las premisas previas y su comparación con el placebo. El paciente tipo incluido fue un varón de entre 45 y 62 años con un filtrado glomerular (FGe) entre 20 y 43 ml/min/1,73m2 y un cociente albúmina/creatinina (CAC) de entre 949 y 1499 mg/g. 

El objetivo primario de este subanálisis fue el objetivo compuesto por doblar cifras de creatinina sérica, alcanzar un FGe inferior a 15 ml/min/1,73m2, la terapia renal sustitutiva (TRS) -diálisis o trasplante- y/o la MCC. Los autores analizaron igualmente un objetivo secundario compuesto por las dos primeras premisas. 

El grupo de personas en tratamiento con IECA/ARA2 y un iSGLT2 obtuvo una mejora del riesgo del objetivo primario del 65% [HR 0,35 (IC 95% 0,30-0,41)]. Para el objetivo secundario se obtuvo un HR 0,33 (IC 95% 0,27-0,41).

Esto supone, que una persona entre los 50 y 75 años tiene una supervivencia libre de evento de 17 años (IC 95% 12,4-19,6) en el grupo con IECA/ARA2 + iSGLT2, frente a los 9,6 años del grupo placebo (IC 95% 8,4-10,7). De estos datos, los autores obtienen una diferencia de 7,4 años (IC 95% 6,4-8,7) adicionales libres de evento en comparación con el grupo de control. Finalizan el análisis con un ajuste de los resultados obtenidos asumiendo que los datos de los IECA/ARA2 y de los iSGLT2 no son aditivos, asumiendo pérdidas por la adherencia, y asumiendo una disminución de la eficacia con el tiempo. Tras ello, el tiempo libre de evento primario es situado entre los 5,3 y los 5,8 años. 

A ojos de este redactor, aunque la transformación de RRR en años de vida libre de enfermedad (o de empeoramiento de la misma) suponga una ventaja a la hora de entender un estudio, el uso de variables compuestas no a partir de la experiencia dificulta su entendimiento. Más si cabe, una variable compuesta de cuatro subvariables como es este caso - cinco, si entendemos la TRS como otra variable compuesta por diálisis y/o trasplante renal-. Es comprensible que los grandes ECA traten de usar este tipo de variables para asegurarse la obtención de resultados favorables, pero quizá sería más interesante saber el número de años libre de ERT, el número de años libres de TRS, y la supervivencia por separado. Sea como fuere, se trata de un análisis acertado para su traslado a la práctica clínica. 

En conclusión, la combinación de IECA/ARA2 con ISGLT2 es una terapia modificadora de enfermedad para personas con ERC altamente albuminúrica sin DM2, que incrementa sustancialmente el número de años de vida libres de fallo renal, de entrada en TRS, y de MCC. 

Cuídense. 

Vart P, Vaduganathan M, Jongs N, Remuzzi G, Wheeler DC, Hou FF, et al. Estimated Lifetime Benefit of Combined RAAS and SGLT2 Inhibitor Therapy in Patients with Albuminuric CKD without Diabetes. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Dec;17(12):1754-1762. DOI:10.2215/CJN.08900722

Heerspink HJL, Sjöström CD, Jongs N, Chertow GM, Kosiborod M, Hou FF; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of dapagliflozin on mortality in patients with chronic kidney disease: a pre-specified analysis from the DAPA-CKD randomized controlled trial. Eur Heart J. 2021 Mar 31;42(13):1216-1227. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab094



 

5 de febrero de 2023

¿Aumenta el hábito tabáquico el LADA?

¿Aumenta el hábito tabáquico el LADA?

Hoy comentamos un artículo que nos parece interesante pues aborda dos aspectos no tratados de la diabetes (DM) o que aún hoy son polémicos. La influencia del hábito tabáquico en la prevalencia de la DM y dentro de ésta en un grupo de DM del adulto que recientemente ha sido introducido dentro de la clasificación de la DM como una diabetes tipo 1 (DM1) más, la conocida como LADA (Latent autoimmune diabetes in adults).

Sobre el tabaquismo sabemos sobre su influencia en la DM algo que esta avalado con estudios realizados mediante aleatorización mendeliana que demuestran su acción negativa sobre la sensibilidad a la insulina (INS) e incluso comentamos el efecto contrario de la deshabituación tabáquica también como efecto paradójico en el aumento de la prevalencia. O en la exposición prenatal que la exposición al humo de tabaco reduce el riesgo de la DM1, que postularían por un efecto inmunosupresor de la nicotina. En este sentido la DM LADA tiene componentes de ambos tipos de DM, sea  diabetes tipo 2 (DM2) y DM1. Una reacción inmunológica lenta pero progresiva (insulinitis inmunológica) a la vez de una insulinorresistencia de ahí que su dependencia al tratamiento con INS –retardada- vaya en consonancia. Al igual que la DM1  tendría una cierta asociación con la genética del sistema HLA (Antígeno leucocitario humano)).

Sea esta doble influencia que los estudios hasta el momento sean escasos y den resultados aparentemente discordantes. Así la exposición al tabaco reduciría la prevalencia en el Trøndelag Health Study (HUNT) en Noruega al tiempo que los incrementa en otros utilizando datos previos de esta cohorte caso-control sueca que comentaremos.  De ahí que exista la suposición que pudiera haber una susceptibilidad genética (genotipo HLA con alto riesgo) en ciertos individuos con LADA en los efectos del hábito tabáquico. Una interacción entre estos genotipos y el hábito tabáquico que ya se ha observado en la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.

Otros tipos de consumo del tabaco en Suecia sin inhalar como el SNUS (Swedish smokeless tobacco) que es alto en nicotina pero sin los otros componentes del tabaco ha sido relacionados también con un aumento del riesgo de la DM2.

De ahí que establecieran la hipótesis de estudio que el consumo de tabaco incrementaría el riesgo de aparición del LADA y si éste interactuaría con ciertos genotipos de HLA de alto riesgo de producir el LADA.

Así el estudio “Study population Epidemiological Study of Risk Factors for LADA and Type 2 Diabetes” (ESTRID) es un estudio poblacional caso control con aleatorización mendeliana en población sueca surgido a raíz de la base de datos proveniente del “All New Diabetics in Scania” (ANDIS) que registra desde el 2010 las características clínicas y genéticas de los casos incidentes de LADA en dicho país. La información sobre los estilos de vida (EV) y demográficos se recogieron mediante un cuestionario facilitado en el momento del diagnóstico.

En el mismo se incluye población control sin DM proveniente del estudio Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis (EIRA), un estudio caso control similar al ESTRID.
El estudio ESTRID incorporó la información sobre hábito tabáquico entre el 2010–2019 de 593 individuos mayores de 35 años con LADA incidente y 2038 con DM2 y entre los controles 3.036 del estudio EIRA (2006-2014), siendo 1.696.503 personas /año de seguimiento. 

Los pacientes con LADA tuvieron anticuerpos antiGAD  -Glutamic Acid Decarboxylase- (GADA) positivo ≥10 U/ml con niveles de péptido C ≥0,2-0,3 nmol/l (depende de la técnica) que  sirvió para separar la DM LADA de la DM1. Este último parámetro también, en usencia de GADA, sirvió para definir a la DM2 superior a 0,60 o 0,72 nmol/l (según la técnica). El HOMA-IR (Homeostasis insulinorresistencia)) y el HOMA-B (Homeostasis de la célula B pancreática)) se calcularon a partir del a glucosa basal (GB)  y los niveles de péptido C.

Según este análisis el hábito tabáquico tubo un risc ratio (RR) de 1,30 (IC 95% 1,06 a 1,59) de fumadores frente a no fumadores y un odds ratio (OR) de SNUS de 1,97 (IC 95% 1,20 a 3,24) de más de 15 cajas/año frente a ningún consumo, de incremento del riesgo de padecer LADA. La estimación en relación al riesgo de DM2 fue de OR de 1,38 (IC 95% 1,28 a 1,49) en el tabaquismo y de 1,92 (IC 95% 1,27 a 2,90) en consumo de SNUS.

Y lo más importante la interacción en el tabaquismo con los genotipos HLA de alto riesgo con especto al LADA que fue de 0,27 (IC 95% 0,01 a 0,53).
Así pues en este estudio realizado con aleatorización mendeliana se confirma la asociación positiva entre el hábito tabáquico y el mayor riesgo de LADA y DM2 con una cierta susceptibilidad genética en el incremento del LADA.

Hay que decir que estos resultados con respecto a análisis previos del LADA estuvieron condicionados por la cantidad de casos introducidos y el tiempo analizado así el primer análisis del ESTRID fue entre el 2010-14 y ahora entre el 2010-19 y el HUNT en entre 1984-2008 y ahora 1984-2019.

Y por último se encontró una asociación positiva entre el HOMA-IR en el LADA y en la DM2 pero no con los  niveles de GADA. Lo que vuelve a indicar que el tabaquismo afecta a la insulinorresistencia pero no directamente a la inmunidad y que del hábito tabáquico la nicotina sería la responsable de este hecho al no haber diferencia entre fumadores y SNUS.

Jessica Edstorp, Yuxia Wei, Emma Ahlqvist, Lars Alfredsson, Valdemar Grill, Leif Groop , et al.. Smoking, use of smokeless tobacco, HLA genotypes and incidence of latent autoimmune diabetes in adults. Diabetologia . 2023 Jan;66(1):70-81. doi: 10.1007/s00125-022-05763-w. Epub 2022 Jul 28.PMID: 35900371 PMCID: PMC9729119 DOI: 10.1007/s00125-022-05763-w

Yuan S, Larsson SC (2019) A causal relationship between cigarette smoking and type 2 diabetes mellitus: A Mendelian randomization study. Sci Rep 9(1):1–4. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56014-9

Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, Ida Chen YD, Reaven GM (1992) Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 339(8802):1128–1130. https://doi.org/10.1016/0140-6736(92) 90730-Q

https://github.com/jeseds/Smoking

-use-of-smokeless-tobacco-HLA-genotypes-and-incidence-of-LADA

1 de febrero de 2023

Cada vez más jóvenes padecen Diabetes tipo 2

Análisis sistemático de la carga mundial de diabetes tipo 2 en adolescentes y adultos jóvenes, 1990-2019

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

En los últimos años se ha detectado un alarmante incremento de diabetes tipo 2 (DM2) en pacientes jóvenes. Un debut a edades muy tempranas probablemente incremente la futura carga de la enfermedad empeore el pronóstico e incremente las complicaciones a largo plazo. Por ello es interesante estimar la presencia de DM2 en la población joven o adolescente.

Basado en los datos del Global Burden of Disease Study 2019, se realizó un estudio sobre la carga mundial de morbilidad debida a DM2 en pacientes de 15 a 39 años de 204 países entre 1990-2019. El proyecto Global Burden of Disease Study 2019 estimó la incidencia, la mortalidad y los  años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) asociados a 369 enfermedades y lesiones para 204 países y territorios desde 1990 hasta 2019. Los datos se recopilaron mediante la evaluación sistemática de censos, encuestas de hogares, registro civil y estadísticas vitales, registros de enfermedades, uso de servicios sanitarios, monitores de contaminación atmosférica y otras fuentes. 

Los principales objetivos fueron la tasa de incidencia estandarizada por edad, tasa de AVAD estandarizada por edad y tasa de años de vida ajustados por mortalidad (AVAM) estandarizada por edad de DM2 en personas de 15 a 39 años de 1990 a 2019.

Se mostró una clara tendencia al alza de la carga de DM2 precoz en adolescentes y adultos jóvenes. De 1990 a 2019, se observaron aumentos significativos en la tasa de AVAD y tasa de AVAM para la DM2 en adolescentes y adultos jóvenes a nivel mundial (p menor de 0,001). La tasa de incidencia estandarizada por edad (por 100 000 habitantes) aumentó de 117,22 (IC 95% 117,07 a 117,36) en 1990 a 183,36 (IC 95% 183,21 a 183,51) en 2019. La tasa de AVAD estandarizada por edad (por 100 000 habitantes) aumentó de 106,34 (IC 95% 106,20 a 106,48) en 1990 a 149,61 (IC 95% 149,47 a 149,75) en 2019. La tasa de AVAM estandarizada por edad (por 100 000 habitantes) aumentó modestamente de 0,74 (IC 95% 0,72 a 0,75) en 1990 a 0,77 (IC 95% 0,76 a 0,78) en 2019. 

Cuando los datos se agruparon por países según sus índices sociodemográficos, los países con un índice sociodemográfico medio y medio-bajo presentaron la mayor tasa de incidencia estandarizada por edad y mayor tasa de AVAD estandarizada por edad, mientras que los países con un índice sociodemográfico bajo tenían la tasa de incidencia estandarizada por edad más baja pero mayor tasa de AVAM estandarizada por edad. 

Las mujeres presentaron mayores tasas de mortalidad y AVAD que los hombres  en edades  inferiores a 30 años, pero las diferencias entre sexos se invirtieron en las edades  superiores a 30 años excepto en los países con un índice sociodemográfico bajo. 

En todas las regiones el principal factor de riesgo atribuible de AVAD para la DM2 precoz fue el índice de masa corporal (IMC) elevado. Pero se observó que la contribución de otros factores de riesgo varió entre regiones y países, la contaminación atmosférica y el tabaquismo eran relevante en países con un índice sociodemográfico elevado y la contaminación del aire doméstico por combustibles sólidos y una dieta pobre en fruta en los países con un índice sociodemográfico bajo.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los resultados están sujetos a los defectos metodológicos del Global Burden of Disease Study 2019. En los casos en que los datos no estaban disponibles, los resultados dependían de los modelos de validez predictiva, incluso cuando se disponía de datos, la definición de caso o el método de medición podían no ser los más adecuados. 

En segundo lugar, las cargas mortales y no mortales de la DM2 precoz dependían de los métodos de detección, la calidad del cribado y el registro de datos realizados en los servicios sanitarios. Debido a las grandes diferencias existentes entre los servicios sanitarios de los países estudiados, la carga de la DM2 precoz puede estar subestimada en los países con un índice sociodemográfico bajo. 

En tercer lugar, el umbral de edad para la DM2 en el Global Burden of Disease Study 2019 era de 15 años, por lo que los niños y adolescentes de <15 años no se incluyeron en el análisis. 

En resumidas cuentas, la DM2 en adolescentes y adultos jóvenes es un problema sanitario mundial creciente, especialmente en países con un índice sociodemográfico medio-bajo y índice sociodemográfico medio. Con mayor prevalencia en mujeres menores de 30 años. Siendo el IMC elevado el principal factor de riesgo atribuible a la carga de DM2 en todos los países.

El control del peso es esencial para reducir la carga de la DM2 a estas edades, pero dadas las disparidades encontradas entre países en determinados factores de riesgo se deberían establecer políticas locales y específicas para abordar este problema con mayor eficacia.

Xie J, Wang M, Long Z, Ning H, Li J, Cao Y et al. Global burden of type 2 diabetes in adolescents and young adults, 1990-2019: systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2019 BMJ 2022; 379 :e072385 doi:10.1136/bmj-2022-072385 



29 de enero de 2023

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Predicción del riesgo cardiovascular con las nuevas familias de antidiabéticos

Ya sabemos que la diabetes tipo 2 (DM2) duplica o triplica el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) con independencia de otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en comparación con individuos sin esta enfermedad metabólica. La ECV es causa de incapacidad, de alteración de la calidad de vida, de muerte, aumentando con ello los costes sanitarios.  

Por ello se recomienda evaluar el RCV intentando prevenir la ECV. Desde hace algunos años en los Standards of Medical Care de la American Diabetes Association (ADA) en el apartado de los  nuevos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) con efectos beneficiosos CV, sean las familias de los  iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón), dentro del capítulo de  prevención CV, cobran más importancia habida cuenta sus resultados en la prevención de dichas enfermedades.

Si que es cierto que las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan el cálculo periódico del RCV en base a la prescripción de los hipolipemiantes, antihipertensivos, y antiagregantes (aspirina) al tiempo que el cese del hábito tabáquico,  pero no en la utilización de esta nuevas familias de ADNI.
En general los metaanálisis que han analizado los resultados del uso de ambas familias de fármacos en pacientes con DM2 e historia de ECV muestran reducciones del riesgo de resultados CV mayores del orden de un 15% con los aGLP1 y del 11% con los iSGLT2 frente a placebo.

Hoy presentamos la evaluación de un modelo prectivo del RCV, el “diabetes lifetime-perspective prediction (DIAL)” en pacientes con DM2 aplicado en la cohorte CAPTURE ajustado a la mortalidad no CV como un riesgo competivo con el que evaluar los efectos temporales libres de ECV en dichos pacientes. El modelo DIAL se eligió por qué es de los más contemporáneos, realizado y validado externamente en dos importantes cohortes poblacionales actuales de varias regiones y permite calcular la reducción absoluta de riesgo y los años de vida ganados libres de ECV mediante un tratamiento CV preventivo.

El CAPTURE, por su parte, es un estudio transversal sin intervención que recabó a partir de visitas del médico de atención primaria (AP) o del especialista las características clínico demográficas de 9.823 individuos adultos de 13 países en el 2019 con el objetivo de evaluar el RCV a 10 años y estimar los patrones de tratamiento. (Mosenzon O et al, 2021). 

Esta entrega resume los resultados secundarios (posthoc) del mismo en forma de la ganancia potencial de los años de vida libres de ECV (recurrente) aplicando el cálculo periódico del RCV tras la iniciación con las nuevas familias de ADNI de probados beneficios CV.

Como el modelo DIAL es fiable (Berkelmans GFN et al, 2019) en la predicción del RCV de pacientes con DM2 de entre 30-85 años con un filtrado glomerular (FGe) superior 30 ml/min/1,73m2 se excluyeron los pacientes que no cumplían estas condiciones, en total se evaluaron a 9.416 pacientes, de los que 2.901 tenían historia de ECV y 6.515 no.
Los individuos fueron estratificados según su riesgo (moderado, alto, muy alto) según la definición de la GPC de prevención CV del  European Society of Cardiology (ESC) del 2021.

Los resultados fueron algo sorprendentes pues  no difirieron mucho entre aquellos pacientes con ECV o sin ésta, si bien es cierto que la utilización de hipolipemiantes, antihipertensivos y aspirina fue más frecuente en pacientes con ECV previa. Así el beneficio medio en términos de ganancia vital libre de ECV con evaluación óptima del RCV a 10 años fue de 3,9 (3,0) en pacientes con ECV y de 1,3 (1,9) años en aquellos sin.

De modo que la adicción al tratamiento de un aGLP-1 o un iSGLT2 a pacientes con ECV añadían, según calculan, una media una supervivencia media de 1,2 (0,6) años de vida libres de ECV.

Concluyen que si bien tanto los GLP1 como los iSGLT2 se utilizaron menos de lo recomendado en aquellos con ECV previa en la cohorte CAPTURE (se refiere a datos del 2019),  los años de vida libres de ECV recurrente siguiendo una evaluación óptima del RCV a los 10 años tras añadir o aGLP-1 o iSGLT2 al tratamiento depende del estatus ECV al inicio, no existiendo grandes diferencias entre aquellos con ECV previa  o no, pero, en cualquier caso, en mi opinión menor de lo esperado a priori.

Como limitaciones se apunta que la cohorte actual del CAPTURE probablemente pudiera incluir población con DM2 tanto de la AP como del especialista pudiera haber tenido un RCV mayor y utilizado mas medicación preventiva que no fuera del todo representativa de cada población (sesgo de selección). Tampoco permite en dicho estudio el DIAL hacer predicciones sobre el riesgo de enfermedad renal crónica (ERC) y de hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC) ni hacer predicciones más allá de 10 años.

Helena Bleken Østergaard, Valerie Humphreys, Ellen Margo Hengeveld, Julie Broe Honoré, François Mach, Frank L J Visseren, et al. Cardiovascular risk and lifetime benefit from preventive treatment in type 2 diabetes: A post hoc analysis of the CAPTURE study. Diabetes Obes Metab . 2023 Feb;25(2):435-443. doi: 10.1111/dom.14887. Epub 2022 Oct 24.
PMID: 36199242 DOI: 10.1111/dom.14887

Mosenzon O, Alguwaihes A, Leon JLA, et al. CAPTURE: a multinational, cross-sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol. 2021;20(1):154

Berkelmans GFN, Gudbjörnsdottir S, Visseren FLJ, et al. Prediction of individual life-years gained without cardiovascular events from lipid, blood pressure, glucose, and aspirin treatment based on data of more than 500 000 patients with type 2 diabetes mellitus. Eur Heart J. 2019;40(34):2899-2906.

Online interactive calculator (www.u-prevent.com). 


25 de enero de 2023

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Relación entre la diabetes y el cáncer de pulmón

Sobre el cáncer de pulmón (CP) y la diabetes (DM) no hemos hablado nunca pues a primera vista no parece que tenga mucha conexión; de ahí que este estudio aún no publicado ( "preprint research paper") de una gran base de datos poblacional sea interesante su comentario.

El CP es una patología muy prevalente siendo aún en la actualidad la primera causa de muerte por cáncer en el mundo, leemos que en el 2020 se  produjeron 2,2 millones de casos y 1,8 millones de muertes por este motivo. Y es que aún los avances técnicos y científicos tiene una esperanza de vida muy corta pues la supervivencia a los 5 años es solo del 10-20% según el programa CONCORD-3 (mide las tendencias en supervivencia en más de 70 países).

La relación entre la DM y el cáncer es conocida y la hemos tratado en este blog en diversas ocasiones, a su vez existe una asociación entre ésta y ciertas enfermedades pulmonares; sin embargo, no existe, o es muy poco, lo publicado entre la DM y el CP. Lo poco publicado es muy heterogéneo y con grandes factores confusores.

En este caso para evitar esto se echó mano de la HbA1c para el diagnóstico de la DM y se la relacionó con el riesgo de incidencia de CP en una importante base de datos poblacional prospectiva, la UK Biobank, en forma de una cohorte prospectiva que incluía alrededor de 500.000 individuos entre 37-73 años de Inglaterra, Escocia y Gales entre 2006 y el 2010. De éstos se recabaron datos sociodemográficos, estilo de vida, de salud mediante un cuestionario realizado con entrevistadores directos; exploración física y analítica de sangre, orina y saliva.

Al final el análisis incluyó  a 283.257 individuos.  Así se exploró la asociación entre la HbA1c, prediabetes (PRED) y DM con la incidencia de CP en dicha cohorte prospectiva poblacional.

Así durante un seguimiento medio de 11 años se detectaron 2.355 CP, siendo la incidencia de esta patología hasta un 20% más alta entre los pacientes con DM hazard ratio (HR) 1,20 (IC 95% 1,05 a 1,38), y un 37% mayor en los PRED HR 1,37 (IC 95% 1,18 a 1,60), que a primera vista sorprende, pero que analizado según los antecedentes se llegó a la conclusión que la medicación antidiabética fue capaz de reducir la incidencia de CP hasta un 22% en aquellos pacientes con DM.

El aumento de riesgo de CP incidente por cada desviación estándar de incremento del HbA1c (6,67 mmol/mol -2,8%) fue más pronunciado entre los valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%) HR 1,66 (IC 95% 1,46 a 1,90), que pertenecen a una situación de normoglucemia. 

El riesgo fue más pronunciado entre los individuos menores de 60 años, fumadores actuales y aquellos con un riesgo genético alto de CP. 
Concluyen que tanto la DM como la PRED están asociadas con un incremento en la incidencia del CP de un 20 a un 37% respectivamente, pero la medicación antidiabética podría reducir este riesgo. Un riesgo que es más pronunciado en valores de HbA1c entre 32-42 mmol/mol (5,1-6%), que actualmente se consideran valores de buen control, no encontrándose una relación lineal entre este parámetro y el CP.

Estos resultados, comentan, son consistentes con otros estudios previos cuando se evalúa la asociación entre la DM y la incidencia de CP. Si bien es cierto que la medicación antidiabética reduciría la incidencia de CP en un 22% para determinar los grupos de fármacos con esta propiedad habría que irse  a otros estudios según los cuales la metformina (MET) y la pioglitazona (PIO) serían los únicos hasta el momento implicados.

La explicación de esta asociación no queda clara y es diversa, desde la situación proinflamatoria y proliferativa de la DM hasta los efectos micro y macrovasculares de la misma en el tejido pulmonar, productos producidos por la glicación avanzada de las proteínas, productos reactivos al oxígeno o de factores de crecimiento insulina (INS) like… 

Junjie Hua, Huan Lin, Xiaojie Wang, Zhengmin (Min) Qian, Michael G. Vaughn, Maya Tabet et al. Associations of Glycosylated Hemoglobin, Pre-Diabetes, and Diabetes with Incident Lung Cancer: A Large Prospective Cohort Study. (preprint research paper)  28 Pages Posted: 10 Jan 2023

https://biobank.ndph.ox.ac.uk/showcase/ukb/docs/serum_hb1ac.pdf

Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18  cancers from 322 population-based registries in 71 countries. The Lancet 2018; 391(10125): 1023-75.


22 de enero de 2023

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

Los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón en la reducción del riesgo cardiovascular

El control intensivo de la glucemia por fármacos hipoglucemiantes no ha logrado reducir los eventos cardiovasculares (EvCV) con la misma proporción y significación estadística que los microvasculares, algo que viene de los clásicos estudios UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) hasta los más recientes. Son otros los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) mayormente implicados en este cometido. 

Sin embargo, la publicación en el 2015 del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose)  con una nueva familia de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los iSGLT2 (inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2) y en concreto con la empagliflozina (EMPA), algo que se había sugerido con anterioridad (2007) con la pioglitazona (PIO) en el estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)  pero no con la misma contundencia (aumentó los casos de hospitalización por  insuficiencia cardíaca –HIC), inaguró un concepto nuevo, el de la prevención cardiovascular (CV) independientemente del control glucémico. En este sentido se añadió otra familia de ADNI la de los aGLP1 (análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón) en la reducción de los EvCV. Efectos, que recalcamos, son independientes del control glucémico.

Hoy traemos un comentario de una monografía actualizada sobre estas últimas moléculas muy interesante, sobre lo conocido y sobre los estudios en marcha aún por finalizar. 

Como sabemos los GLP-1 son pequeños péptidos hormonales sintetizados por las células L del intestino como estímulo tras la ingesta y al unirse a los receptores del mismo (GLP-1 R) generan una serie de efectos que incluyen la secreción insulínica (INS) dependiente de la glucosa desde las células β pancreáticas y la inhibición del glucagón de las células α con la prolongación del vaciado gástrico, lo que mejora el metabolismo glucémico postprandial (GPP). A su vez conocemos como la estimulación de los GLP-1 R de las neuronas hipotalámicas induce la saciedad y la pérdida ponderal. Y que actúan en otros GLP-1 R del sistema CV, renal, pulmones, páncreas... no del todo conocidos.

El hecho que los GLP-1 tengan una vida media de pocos minutos al ser inhibido por los dipeptidilpeptidasa 4  (DPP-4) hizo que se sintetizaran dos tipos de familias de fármacos, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4) que inhiben los DPP-4, prolongando un 80% la vida media de los GLP-1 como la sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y la linagliptina, que reducen la HbA1c entre un 0,5 a un 0,8% que demostraron efectos antiaterotrombóticos preclínicos CV pero no en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad CV en humanos; y los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) inicialmente con el exenatide (exendin-4) un péptido mimético al GLP-1 de la saliva de un reptil conocido como el monstruo de Gila, un 53% semejante al humano, pero que no puede ser inhibido por los DPP-4 y agonista completo del GLP1-R. A partir de aquí se sintetizaron otros aGLP-1en base al GLP-1 humano el liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide. 

Son fármacos ADNI con una potencia en la reducción de la HbA1c entre 0,8 al 1,5%, con acciones sobre la glucosa basal (GB) y la GPP y con una diversa acción en la pérdida ponderal. Hasta el momento han sido de administración inyectable, diaria (2) o semanal (5 de ellos), aunque recientemente contamos con una presentación oral (semaglutida 14 mg). A la que se ha añadido en EEUU (mayo 2022, US Food and Drug Administration -FDA) una nueva familia “dual”que al GLP-1 se le ha añadido el receptor del GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), la tirzepatida, que con las nombradas liraglutide, semaglutide, y el dulaglutide, que han demostrado su acción preventiva CV (8 ECA de no inferioridad CV los avalan), los primeros datos (Del Prato S  et al 2021) no defraudarían. En este sentido se encuentra desarrollándose el estudio  SURPASS-CVOT (Study of Tirzepatide Compared With Dulaglutide on Major Cardiovascular Events in Participants With Type 2 Diabetes),  ECA en fase 3 con objetivos CV de no inferioridad entre el tirzepatida frente al dulaglutida (1,5 mg semanal) que nos dará información interesante de ambas moléculas.

Serían, sin embargo,  los ADNI más caros aunque bien administrados su coste puede compensar los gastos derivados de posibles ingresos hospitalarios por complicaciones (Evans M et al, 2022).

Con todo, como hemos visto en ciertos metaanálisis (Sattar N et al 2021) los aGLP1 son capaces de reducir el objetivo primario CV en un 14% en sus tres componentes (MACE- Major Adverse Cardiovascular Events-), sea mortalidad CV (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculo cerebral (AVC), o un número necesario para tratar (NNT) de 65, que no está nada mal. Como elemento discordante si se retiraba de este metaanálisis el estudio ELIXA trial (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010) con lixisentida (escaso o nulo efecto) la mejoría llegaba al 15% de reducción de MACE (todo ello con baja heterogeneidad).

El estudio SOUL trial (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) está pendiente de proporcionarnos resultados sobre el semeglutide oral frente a placebo en pacientes con DM2 y alto RCV, habida cuenta que el PIONEER-6 (Investigating the Cardiovascular Safety of Oral

Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) con la misma molécula falló en su pretensión de redución de los MACE frente a placebo hazard ratio (HR)  0,79 (IC 95% 0,57–1,11; p inferior a 0,001 para no inferioridad).
En cuanto a la HIC el efecto de los aGLP-1 es más bien neutro, aunque el metaanálisis de Sattar N et al sobre ocho ECA y 60.080 pacientes mostró un reducción de la HIC de un 10%,  dentro los ECA el que más el HARMONY OUTCOMES (Effect of Albiglutide, When Added to Standard Blood Glucose Lowering Therapies, on Major Cardiovascular Events in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con el  albiglutide y el AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) con  efpeglenatide, el primero retirado de comercialización en segundo no disponible ni en EEUU ni en Europa.

Ni el estudio LIVE (Effect of liraglutide on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes)  con liraglutide en 241 pacientes con IC con FE (fracción de eyección) reducida (ICFER ) con o sin DM durante 24 semanas o el FIGHT (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con semaglutide y 300 pacientes con ICFER y reciente HIC tras 180 días mejoraron los objetivos planteados.

En cuanto a los objetivos renales los aGLP1 reducen la progresión de la microalbuminuria entre un 21-22%, así como parámetros secundarios como empeoramiento de la función renal,...( Sattar N et al). En este sentido solo el dulaglutide en un contexto de ERC (estadios 3 o 4) en pacientes con DM2 ha demostrado reducir la progresión del filtrado glomerular estimado (FGe) frente a la INS glargina. Un análisis global del SUSTAIN 6 (Long-Term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) y del LEADER trial (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) sugiere que el semaglultide/liraglutide proveen efectos renoprotectores, aunque mayores en aquellos con ERC previa. En este sentido nos encontramos a la espera de los resultados del estudio FLOW (Effect of semaglutide versus placebo on the progression of renal impairment in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease)con semaglutide subcutáneo semanal frente a placebo en ERC.

En fin una monografía muy completa y actualizada. Recomendable.

Nikolaus Marx; Mansoor Husain; Michael Lehrke; Subodh Verma; Naveed Sattar. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation . 2022 Dec 13;146(24):1882-1894. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595. 

Evans M, Chandramouli AS, Faurby M, Matthiessen KS, Mogensen PB, Verma S. Healthcare costs and hospitalizations in US patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease: a retrospective database study (OFFSET). Diabetes Obes Metab . 2022 Jul;24(7):1300-1309. doi: 10.1111/dom.14703. 

Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, Aizenberg D, Wynne AG, Riesmeyer JS, Heine RJ, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet.2021; 398:1811–1824. doi: 10.1016/s0140-6736(21)02188-7

Bhagavathula AS, Vidyasagar K, Tesfaye W. Efficacy and safety of tirzepatide in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized phase II/III trials. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14:991. doi: 10.3390/ph14100991

Min T, Bain SC. The role of tirzepatide, dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in the management of type 2 diabetes: the SURPASS clinical trials.  Diabetes Ther. 2021;12:143–157. doi: 10.1007/s13300-020-00981-0

Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, Branch KRH, Del Prato S, Khurmi NS, Lam CSP, Lopes RD, McMurray JJV, Pratley RE, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9:653–662. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00203-5


18 de enero de 2023

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Función renal y resultados cardiovasculares en personas con diabetes.

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

La enfermedad cardiovascular (ECV) sigue siendo la principal causa de morbimortalidad en personas con diabetes (DM). 
Sin embargo, la epidemiología de las ECV en la DM está cambiando, con una menor incidencia de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) y tasas más altas de insuficiencia cardíaca (IC). El riesgo cardiovascular (RCV) en la DM depende del control glucémico, el nivel socioeconómico, los tradicionales factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y aumenta aún más con el deterioro de la función renal.

Sabemos que la disminución de la tasa de filtración glomerular (FGe) y el incremento de la albuminuria (cociente albúmina creatinina urinario -CAC-), incrementan el RCV a través de diferentes mecanismos fisiopatológicos y cada uno juega un papel distinto en la salud cardiovascular (CV). 

Analizamos el primer estudio (la cohorte Hoorn Diabetes Care System, entre 1998 y 2018) con el objetivo de evaluar la asociación entre la progresión del deterioro renal y la ocurrencia de distintos tipos de ECV;el IAM,enfermedad coronaria, ACV, IC y la mortalidad cardiovascular (MCV) en personas con DM de forma independiente de los FRCV y consumo de fármacos con beneficio CV. 

Se incluyeron 13.657 participantes con DM y un seguimiento medio de 7 años. Además, sólo se incluyeron individuos con dos o más evaluaciones anuales de la función renal. Una edad media de 62,3 años de los cuales el 98,9% tenía diabetes tipo 2 (DM2) y el 53,6% eran hombres. Un FGe medio de 80,4 ml/min/1,73 m2, y un CAC de 0,6 mg/mmol.

En comparación con las personas con FGe normal, aquellas con estadios G2 y G3 tenían mayor edad, predominio de mujeres, más hipertensión arterial (HTA), menos individuos con obesidad y usaban medicamentos CV con más frecuencia. A mayor CAC predominan hombres y obesidad frente a normoalbuminuria. 

La FGe reducida conduce a una disfunción endotelial, estrés oxidativo, hipercoagulabilidad, lo que favorece la calcificación vascular y la aterogénesis. Un efecto nocivo independiente de los FRCV tradicionales. La tasa de eventos por 1.000 personas-año fueron 3,08 para el IAM, 3,72 para la enfermedad coronaria, 0,84 para el ACV, 1,12 para la IC, y 6,25 para la MCV. Las personas con estadios G2 y mayores se asoció con mayor riesgo de IAM, Hazard Ratio (HR) de 1,52 (IC 95%;1,10-2,12) y HR de 1,69 (IC 95%; 1,09 -2,64) independientemente de FRCV, uso de medicamentos y valores del CAC. La enfermedad coronaria HR de 1,67 (IC 95%; 1,23-2,26) y HR de 2,01 (IC 95%; 1,34 -3,02) respectivamente en comparación con el G1. Un mayor riesgo de ACV, HR de 2,53 (IC 95%; 1,27-5,03) en G2 frente a G1. 

La albuminuria representa un marcador de riesgo como consecuencia de la hiperactivación del sistema renina-angiotensina-aldosterona e induce disfunción microvascular del endotelio coronario, lo que conduce a hipertrofia ventricular izquierda (HVI), disfunción diastólica e IC. Las personas con estadio A2,  HR de 1,87 (IC 95%;1,41-2,47) y A3, HR de 2,78 (IC 95 %;1,78-4,34) tuvieron un riesgo significativamente mayor de MCV independientemente de la FRCV, uso de medicamentos y valores de FGe. Las mujeres con estadio A2 y A3 tuvieron HR de 2,79 (IC 95%;1,47-5,28) de IC frente a aquellos sin albuminuria. El aumento de CAC se asoció a un mayor riesgo de IAM. No se encontraron asociaciones significativas entre CAC y IC, enfermedad coronaria o ACV. 

Para el análisis del cambio longitudinal a lo largo del tiempo, una disminución anual de FGe se asoció significativamente con una  reducción del riesgo de IC en hombres y mujeres, mientras que un aumento anual más rápido en CAC fue asociado con un mayor riesgo de IC en los hombres. 

Las limitaciones son en primer lugar, la exclusión de aquellas personas que no tuvieron un evento del mismo tipo antes del inicio para cada resultado. Esto puede haber sesgado algunas de las asociaciones. En segundo lugar, los diagnósticos (autoinformados) de ECV puede comportar una clasificación errónea de los resultados. Además, una proporción menor de personas  con ERC avanzada ha impedido la evaluación del riesgo CV en personas con ERC grave. También, los factores del estilo de vida no se registran de forma rutinaria. Finalmente, no se pudo investigar la asociación entre la ERC y el riesgo de IC con fracción de eyección reducida y preservada, ya que no se determinó el subtipo de IC. 

Entre las fortalezas incluyen el tamaño de la muestra relativamente grande, el diseño prospectivo con múltiples mediciones anuales estandarizadas para cada paciente y un tiempo constante entre las mediciones de seguimiento.

En conclusión los resultados indican que una disminución longitudinal de la FGe y un aumento longitudinal de la albuminuria, cada uno de forma independiente entre sí, se asocian diferencialmente con mayores riesgos de EvCV y MCV en una gran cohorte de personas con DM. 

Compañeros no olvidéis que el control regular de ambas medidas puede ayudar a identificar a las personas con mayor riesgo de EvCV, proporcionando información adicional sobre subtipos específicos de ECV

Dal Canto E, Elders PJM, van der Heijden AA, van Ballegooijen AJ, Lissenberg-Witte BI, Rutters F, Beulens JWJ. Kidney function measures and cardiovascular outcomes in people with diabetes: the Hoorn Diabetes Care System cohort. Diabetologia. 2022 Nov 8. doi: 10.1007/s00125-022-05826-y. Epubahead of print. PMID: 36347992.

Dinesh Shah A, Langenberg C, Rapsomaniki E, Denaxas S, Pujades-Rodriguez M, Gale CP, Deanfield J, Smeeth L, Timmis A, Hemingway H. Type 2 diabetes and incidence of a wide range of cardiovascular diseases: a cohort study in 1•9 million people. Lancet. 2015 Feb 26;385 Suppl 1:S86. doi: 10.1016/S0140-6736(15) 60401-9. PMID: 26312908.

15 de enero de 2023

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Las sulfonilureas según su afinidad al bloqueo de los canales del ATP K

Volvemos a las sulfonilureas (SU), un tema que parecía cerrado, pero a pesar de los nuevos antidiabéticos siguen siendo los fármacos más prescritos tras la metformina (MET) en el  tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en ciertos países como EEUU, pues son baratos, efectivos y se tienen con ellos una gran experiencia.

La glimepirida en EEUU supone no más de 20 $ cada 6 meses para un ciudadano medio americano que significa menos del 1% del coste de los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), los inhibidores de los trasportadores sodio-glucosa2 (iSGLT2) o análogos de  glucagon-like peptide-1 (GLP-1), lo que ayuda al tratamiento de esta enfermedad para los pacientes con menos ingresos.

Sabemos que los eventos cardiovasculares (EvCV o MACEs) son la mayor causa de mortalidad y morbilidad en la DM2 y que 1/3 de todas las defunciones  en pacientes con DM se debieron  a estas causas entre el 2010 y el 2015 en EEUU, de ahí que desde hace algún tiempo se busquen terapias antidiabéticas que minimicen en lo posible estos riesgos.

A las SU se les ha relacionado con las hipoglucemias y a partir de ahí con la diferencia de mortalidad por cualquier causa (MCC) y de causa cardiovascular (MCV) entre las distintas moléculas, y entre estas y otros ADNI, sin embargo, como hemos visto en post anteriores hay algo más y de esto va este comentario. Se ha postulado, además, que el bloqueo del potasio sensible al trifosfato de adenosina (mitoKATP) de ciertas SU podría estar detrás de estas diferencias de MACE y de la mortalidad.

Y es que a la  MCV se la relaciona con el el “paro cardíaco súbito” (Sudden Cardiac Arrest -SCA) y a éste con la enfermedad coronaria; siendo esta la causa de más de 450.000 muertes en EEUU anualmente, de las cuales ¼ (100.000) corresponderían a pacientes con diabetes (DM). Una causa de muerte que  se postula podría deberse a una inestabilidad eléctrica del miocardio sustrato de  arritmias ventriculares (VA) fatales (sea taquicardia o fibrilación ventricular).  Este hecho llevó a autores (como vimos en blogs anteriores) a diferenciar entre las SU de primera o segunda generación en su acción sobre el miocardio.
Así tanto el gliburide (glibenclamida) como la glimepirida potencialmente bloquearian los canales de ATP K, que podrían atenuar o abolir el preacondicionamiento isquémico y prevenir y acortar la duración del potencial de acción, retrasando la propagación de éste tras la despolarización y con ello evitar las arritmias por reentrada. Esta pérdida del preacondicionamiento se ha demostrado, sin embargo, más con la glibenclamida que con la glimepirida. La inhibición del canal sustentado por el gen hERG (human ether-a-go-go-related) se relacionaría con la prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (ECG).

Como vimos el tema es complicado pues si bien la glibenclamida es la SU de segunda generación que tiene más riesgo de hipoglucemias y ésta es causa de una prolongación del espacio QT, la misma forma al bloquear los canales ATP K (minimiza la respuesta natural a la excitabilidad del miocardio a la isquemia aguda) aumentaría el riesgo de arritmias causadas por los retrasos en la despolarización, pero bloquearían las arritmias por reentrada (la peor causa de arritmias fatales).

El preacondicionamiento isquémico sería por tanto un mecanismo de protección del miocardio al abrir los canales ATP K que pueden bloquear ciertas SU como el gliburide (glibenclamida)  y la glipizida. Algo demostrado in vitro e in vivo con diferentes SU pero no, o no con la suficiente rotundidad en su repercusión a nivel de los MACE (salvo un estudio de Wang MT y solo en monoterapia).

En este caso, el comentario de este estudio se plantea en asociación con la MET aquellas   SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) y su asociación con el riesgo de MACE en población con DM2.
Se hizo un estudio apareado según procedimiento de “propensity score (PS)” utilizando a 670.000 individuos con DM2 de la base de datos del Taiwan Diabetes Mellitus Health Database (DMHD) entre enero del 2006 a diciembre del 2017. 

El DMHD incluye los datos de los individuos con esta enfermedad metabólica del programa de “Taiwanese universal national health insurance (TNHI) que cubre al 99% de los pacientes de Taiwan. Este se relacionó con los datos del Tri-Service General Hospital (TSGH) con el que asociar las causas de defunción y los niveles de HbA1c. A su vez todo este estudio siguió las directrices de la Guía de Práctica Clínica (GPC)  del Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE).

Así el objetivo del mismo fue evaluar el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebro váscular (AVC) isquémico, o MCV en pacientes con DM2 en tratamiento con SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride)  pero en este caso en su asociación con la MET. Como objetivos secundarios se determinaron los diversos componentes de los MACE como insuficiencia cardíaca (IC), arritmias, MCC e hipoglucemia grave.

Así cada grupo de SU incluyó a 53 714 pacientes con edad media de  54,7 (±12,1) años de los cuales 31 962 eran varones (59,5%). 
Las SU de alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida)  frente a aquellas de baja afinidad (gliclazida y glimepiride) en combinación con la MET se asociaron con un mayor riesgo de MACE hazard ratio (HR) de  1,18 (IC 95% 1,03-1,34), IAM HR de  1,34 (IC 95%  1,04-1,73), MCC HR 1,27 (IC 95% 1,03-1,57),  e hipoglucemia grave HR 1,82 (IC 95% 1,58-2,10), aunque no incrementaron el riesgo de AVC isquémico, MCV, o IC. 

Según la duración del análisis el mayor riesgo de MACE    se dio durante los 90 días tras iniciar el tratamiento con las SU de más alta afinidad por los canales ATP K (glibenclamida y glipizida) HR 6,06 (IC  95% 4,86-7,55).

Concluyen que las  SU de más alta afinidad por los canales ATP en comparación con aquellas de baja afinidad en asociación con la MET incrementarían en un 18%  el riesgo  de MACE, un 27% mayor MCC  y un 34% mayor riesgo relativo de IAM (dentro de los primeros 90 días)  en pacientes con DM2 lo que ayudaría a explicar el mayor riesgo de MACE asociado a esta familia de antidiabéticos y a diferenciar de este riesgo unas SU  de otras.

Meng-Ting Wang; Hsueh-Yi Pan; Ya-Ling Huang; et alLi-Wei Wu; Pin-Chun Wang; Yu-Juei Hsu; et al .Comparison of Mitochondrial Adenosine Triphosphate–Sensitive Potassium Channel High- vs Low-Affinity Sulfonylureas and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Metformin. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2245854. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.45854

Wang MT, Huang YL, Lai JH, et al. Association between specificity of sulfonylureas to cardiac mitocondrial KATP channels and the risk of major adverse cardiovascular events in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2022;45(5): 1276-1287. doi:10.2337/dc21-177

Leonard CE, Brensinger CM, Aquilante CL, Bilker WB, Boudreau DM, Deo R, Flory JH2,, Gagne JJ, Mangaali MJ, Hennessy S2. Comparative Safety of Sulfonylureas and the Risk of Sudden Cardiac Arrest and Ventricular Arrhythmia. Diabetes Care. 2018 Feb 2. pii: dc170294. doi: 10.2337/dc17-0294. [Epub ahead of print]

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

11 de enero de 2023

“Manual de usuario” para la remisión de la DM2.

“Manual de usuario” para la remisión de la DM2. 

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

La publicación en 2017 del estudio DiRECT ((Diabetes Remission Clinical Trial) (del que hemos tratado varios posts en este blog), venía a corroborar que la remisión de la diabetes tipo 2 (DM2) era posible desde Atención Primaria (AP). A través de un estudio multicéntrico sobre más de 300 individuos con un índice de masa corporal (IMC) elevado y con una corta evolución de la DM2, se demostraba que la remisión era posible mediante restricciones calóricas estrictas. En el grupo de intervención, sobre el que se aplicaron dietas diarias de 850 kcal, se obtuvo un 46% de remisión (al menos parcial) de la DM2 odds ratio (OR) 19,7 (IC 95% 7,8-49,8).

Sin embargo, aunque este ansiado objetivo era teóricamente posible, la consecución de pérdidas superiores a 15 Kg en los pacientes con DM2 no es tan sencilla mediante los métodos y posibilidades que disponemos en AP. Por ello, la Asociación de Diabetes Canadiense ha publicado una guía de usuario -no confundir con una guía de práctica clínica (GPC)- para proporcionar apoyo práctico al sanitario que intente aplicar la evidencia en su práctica diaria. En este post, comentaremos algunas generalidades sobre la remisión de la DM2 y algunos puntos clave que se aportan en este “manual”.

Lo primero que recalcan los autores (de forma repetitiva) es que la remisión no corresponde con la curación de la DM2, sino más bien con un estado de resolución, a menudo temporal, de la hiperglucemia con una posible recaída posterior y progresión de la DM2. Insisten que es importante hacer ver al paciente esta cuestión, para que no caiga en el desánimo y la desmotivación posterior. 

A día de hoy y con la evidencia actual, existen 3 formas de alcanzar la remisión: la cirugía metabólica (CB), con éxito de remisión entre el 30 y 63% de las veces; la restricción calórica con dietas entre 800 y 850 kcal, y la intervención estructurada en los estilos de vida del paciente con 240-420 min de ejercicio semanal y pérdidas ponderales de más del 7%, donde aproximadamente un 25% de los intervenidos entran en remisión. 
-Nota del redactor: Por alguna razón, los autores han obviado el trasplante de islotes de células beta pancreáticas. Ciertamente son casos muy restrictivos, en su mayoría asociados a trasplante renal y conllevan una inmunosupresión posterior, pero este redactor no ha conseguido encontrar bibliografía actual que rechace la idea de remisión en estos casos. Quizá sea la difícil viabilidad del supuesto lo que ha haya hecho retirarlo de entre las opciones posibles-.

De entre los recursos disponibles que proponen para acompañar y trabajar con el paciente su posible remisión destacan: El modelo de Capacidad, Oportunidad, Motivación y Comportamiento (COM-B), el recurso de las 5As (Ask premisssion, Assess, Advise on management, Agree on plan, and Assist with drivers and barriers); y la Checklist de decisiones compartidas para la remisión de la DM2. Recomendamos leer con detenimiento estas partes en el artículo original si se va a proponer un objetivo de remisión en algún paciente. 

Se propone igualmente una dieta baja en calorías para la consecución de la remisión. En ella, existe una primera fase de 3-5 meses basada en una dieta sustitutiva de 800-900kcal con batidos (de diferentes marcas) y sopas, más de 2 litros de líquidos diarios (incluidas bebidas zero) y un suplemento opcional de fibra.
En esta primera fase, no está recomendado el ejercicio físico, y el objetivo es la pérdida de 10-15 Kg en esos 3-5 meses.
 Tras ello, comienza la fase de reintroducción alimentaria, donde se mantienen las 800-900 Kcal, pero se comienzan a sustituir algunos batidos por 100 ml de leche, 90 gr de proteína, 2 porciones de vegetales sin almidón y una fruta. Se mantienen los más de 2 litros diarios de líquidos, el suplemento opcional de fibra y un seguimiento cada 2 semanas como en la primera fase.
El objetivo de esta etapa es el entrenamiento del paciente (al que llaman cliente) para prepararse comidas saludables y equilibradas.
La tercera fase es una fase mantenida en el tiempo para el mantenimiento del peso perdido mediante una transición a comidas nutricionalmente balanceadas y actividad física regular. Si en algún momento de esta tercera fase, el paciente aumentara 2Kg o más, se debe volver a la dieta sustitutiva de batidos y sopas hasta que se haya perdido lo ganado. 

Destacan e insisten que la remisión no es un destino, sino un trayecto. A una persona le puede tomar varios intentos alcanzar la remisión y mantenerla, y es posible que algunas personas nunca entren en ella. La remisión como objetivo no es, la mayoría de la veces, un objetivo SMART (específico, medible, alcanzable, realista y oportuno). Recordemos que el paciente ideal al que proponer una remisión de DM2 es aquel con una corta evolución de su enfermedad, con obesidad o sobrepeso, no usuarios de insulina (INS) y con predisposición y circunstancias que le ayuden a perder peso. Los pacientes con más de 60 años y con múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) no serán por tanto pacientes en los que plantear este objetivo. 

Como ningún ensayo clínico (ECA) ha evaluado la asociación de la remisión con resultados “duros” de la DM2, como los eventos cardiovasculares (EvCV), la enfermedad renal crónica (ERC) o la mortalidad, los beneficios estimados de la remisión se encuentran a día de hoy relegados a los obtenibles con una consecución del objetivo glucémico. Los autores destacan que siendo así, como mínimo encontramos los beneficios de no tener fármacos prescritos, obteniendo una mejora en el gasto sanitario y una disminución de efectos adversos. 

Cabe destacar, siendo quizá la parte más interesante del documento, qué se debe hacer con aquellos fármacos que han sido introducidos por el condicionante clínico del paciente y no por su estado glucémico. Pues bien, los autores son claros: estos fármacos no deben retirarse pese a la consecución de criterios de remisión mediante la pérdida mantenida de peso. En aquellos pacientes que hayan sufrido un EvCV previo, su RCV sea muy elevado, tengan ERC o tengan insuficiencia cardiaca (IC), los antidiabéticos que hayan demostrado beneficio cardiorrenal deben mantenerse, incluso con estados normoglucémicos. En consecuencia y de acuerdo con la definición de remisión, estos pacientes no podrán alcanzarla y, por tanto, no deben tenerla en la mira como objetivo.

De forma similar, aquellos pacientes que hayan entrado en remisión y tuvieran fármacos antihipertensivos o hipolipemiantes, en su mayoría deberán mantener el objetivo de presión arterial (PA) y de LDL (colesterol de baja densidad) similar al previo, y por tanto, deberán continuar con dicha medicación. En estos casos abogan por la individualización como no podía ser de otra forma. 

Dado que el térmico “remisión” no es un diagnóstico, los profesionales sanitarios deberemos tener cuidado a la hora de manejar este estado. En la mayoría de los casos se trata de un estado temporal, y por tanto el paciente deberá seguir conectado con su equipo asistencial dadas las altas tasas de recaída. De este modo, el paciente será una “persona con DM2 en remisión” y no un “paciente curado de su DM2”.

Finalizan el documento con 3 casos clínicos muy interesantes sobre cómo proceder paso por paso a la hora de proponer un objetivo de remisión en una persona con DM2. 

En conclusión, se trata de un documento para acompañar al equipo asistencial y al paciente durante el proceso de remisión de la DM2, donde se destacan los métodos posibles, cómo realizarlos y cómo proceder una vez se ha alcanzado la remisión. Esperemos que podamos ver en los próximos años, cómo afecta la remisión de la DM2 a los objetivos “duros”. Será muy interesante a la hora de establecer un seguimiento para estos pacientes.

Cuídense. 

Jin S, Bajaj HS, Brazeau AS, Champagne J, MacDonald B, MacKay D; Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Steering Committee; Remission of Type 2 Diabetes: User's Guide: Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Working Group. Can J Diabetes. 2022 Dec;46(8):762-774. DOI: 10.1016/j.jcjd.2022.10.005.

Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, Brosnahan N, Thom G, McCombie L, Peters C, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet. 2018 Feb 10;391(10120):541-551. DOI:  10.1016/S0140-6736(17)33102-1