Sobre la rigidez de la pared arterial y la disfunción ventricular asociadas al estatus glucémico

Sobre la rigidez de la pared arterial y la disfunción ventricular asociadas al estatus glucémico

Es conocida la relación entre la glucemia y la insuficiencia cardíaca (IC). La rigidez de la pared arterial (RPA), por su parte, se  relaciona con la rigidez del ventrículo izquierdo (VI) con lo que de alguna manera contribuiría a la disfunción ventricular izquierda, tanto sistólica como diastólica, causas intrínsecas de la IC.
La IC con fracción de eyección izquierda normal (ICNFEI)  se la relaciona con la hipertensión arterial, la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2). En este sentido, algún estudio muestra que hasta el 23% de los DM2 tendrían disfunción diastólica de ventrículo izquierdo (DDVI). Por otro lado, se ha demostrado que los DM2 suelen tener RPA, y  a la vez que ésta,  junto con  la rigidez del ventrículo izquierdo (RVI), se las ha relacionado con procesos fibróticos generados por la glucosilación. En este estudio se investiga la relación entre el estatus glucémico,  la RPA y los cambios asociados con marcadores de  disfunción sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo. Y secundariamente la asociación en independencia de cada una de estas variables.
De los participantes del Hoorn Study se extrajeron las medida ecocardiográficas, y de ecografía  arterial (coeficientes de distensibilidad de la carótida, braquial y femoral) correspondientes al 1999-2001 (basal) y de los años 2007-2009 (seguimiento) de 394 individuos (50-87 años) con función sistólica y diastólica VI, en principio preservada, en los cuales 87 (22%) tuvieron alteración del metabolismo glucémico (ITG) y 128 (32%) eran DM2. El estatus glucémico se valoró mediante test de sobrecarga glucémica (SOG) con 75 gr en los no diabéticos, clasificándolos en normoglucémicos o intolerantes a la glucosa (ITG) según los criterios de la OMS de 1999.
Con ello se observó que, si bien la incidencia de IC no varió entre los grupos, 23 (21%) en DM2, 15 (19%) en ITG, y 24 (15%) en normoglucémicos, los individuos con DM2 tuvieron mayor disfunción sistólica y diastólica grave de ventrículo izquierdo a los 8 años de seguimiento. La incidencia de disfunción diastólica del VI grado 2 o 3, fue mayor según el estatus glucémico, 88 (72%) en los DM2, 52 (61%) en los ITG y 55 (31%) en los normoglucemicos. En general,  la fracción de eyección del VI fue  2.98% (IC 95%, 0.45-5.51) más baja en los individuos con alteraciones glucémicas que los normoglucémicos. La presencia de ITG o la DM2, además estuvo asociada con el incremento del índice de masa del VI.
Más RPA (medida como menor distensibilidad) estuvo asociada con mayor DDVI a los 8 años de seguimiento, existiendo a la vez mayor índice de masa VI y mayor volumen de aurícula izquierda. Una asociación que no desaparecía al ajustar los datos por presión arterial media.
Concluyen que el estatus glucémico y la distensibilidad están independientemente asociadas con la DDVI grave a los 8 años de seguimiento. Así mismo, la DM2 y la RPA podrían estar relacionados con DDVI, más grave cuanto mayor fuera la RPA. Aunque la RPA pudiera preceder a la DDVI, llegarían a ser coincidentes en el tiempo. Serían independientes y probablemente generadas por diferentes vías metabólicas, señalan.


van den Hurk K, Alssema M, Kamp O, Henry RM, Stehouwer CD, Smulders YM, Nijpels G, Paulus WJ, Dekker JM.  Independent Associations of Glucose Status and Arterial Stiffness With Left Ventricular Diastolic Dysfunction: An 8-year follow-up of the Hoorn Study. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1258-64. Epub 2012 Mar 7.

Imparable incremento de la incidencia de la diabetes tipo 1 en Europa

Imparable incremento de la incidencia de la diabetes tipo 1 en Europa

Hace más de un año nos hicimos eco en el blog Qui Pro Quo de un editorial que relacionaba el riesgo de diabetes tipo 1 (DM1) de los niños con la edad de la madre, mayor riesgo cuanto mayor fuera ésta. La edad de la madre se relacionaba con mayor exposición a riesgos ambientales, no del todo conocidos, que pudieran influir en las células germinales de ésta. La realidad es que en el mismo se señalaba que además de este factor, deberían existir otros que hicieran que la DM1 en los países desarrollados se hubiera duplicado en los últimos 20 años.
La tendencia en las tasas de incidencia de la DM1 se reflejan en las publicaciones de los registros de EURODIAB en Europa y en el DIAMOND (Diabetes Mondiale- Project Group worldwide), a nivel mundial. El DIAMOND describe las tendencias en cada continente desde 1990, mostrando que en Europa ya existía la evidencia de incrementos de la incidencia de DM1 en los países de la zona central y oeste del continente, y por debajo de la edad de los 5 años, durante el período 1989-2003.  De la misma manera, análisis de registros generados en Noruega, Finlandia y Suecia  mostraron incrementos en las tasas de incidencia de DM1, menores en los 80 e incrementándose a partir de 1990,  aunque pudiéndose desacelerar, según  las  observaciones,  en cohortes a partir del 2000.
 El grupo EURODIAB mantiene registros de DM1 en niños en los países europeos desde 1989 utilizando una metodología estandarizada y validada que permite comparar las tasas de incidencia en un largo período -20 años-,  en dos mitades.
El estudio, que comentamos hoy, describe la tendencia en la incidencia de la DM1 en los últimos 20 años a partir de 23 centros EURODIAB y los compara con las tasas de incremento de éste en dos intervalos simétricos de tiempo,  períodos entre 1989-1998 y 1999-2008. Para ello, 23 centros  EURODIAB en 19 países registraron 49969 nuevos casos de DM1-insulinodependientes-  en individuos antes de cumplir los 15 años. Para calcular las tasas de incidencia se utilizaron como denominadores una población estándar consistente en igual número de niños en cada uno de los 6 subgrupos de edad  y sexo (0–4, 5–9, 10–14 años). Las tasas de incidencia se muestran según los centros en 4 quinquenios de tiempo 1989–1993, 1994–1998, 1999–2003 y 2004–2008.
El método de análisis de regresión de Poisson confirmó que existía significación estadística en el incremento de tasas estandarizadas de cada uno de los centros y en los 4 períodos de tiempo, con la excepción de Cataluña (España). Las dos mitades del período mostraron tasas de incremento medio similares, de 3.4% y 3.3% respectivamente, aunque existieron diferencias entre 9 de los 21 registros, cinco mostraron incrementos en la incidencia en la primera mitad y cuatro en la segunda.
Concluyen que las tasas de  incidencia de DM1 en niños continua incrementándose en Europa con una media de 3-4% anual, aunque este incremento no puede afirmarse que sea uniforme, mostrando períodos con mayor o menor aceleración según los registros. En todos los registros, menos uno, mostraron incrementos de la incidencia con significación estadística. Este comportamiento lo achacan a que el riesgo de exposición difiere en el tiempo según los países Europeos.

Edwin A M Gale. Maternal age and diabetes in childhood The higher risk of type 1 diabetes in the offspring of older mothers is well known but still unexplained. BMJ 27 february 2010 Volu mMe 340.  


Patterson CC, Gyürüs E, Rosenbauer J, Cinek O, Neu A, Schober E, Parslow RC et al. Trends in childhood type 1 diabetes incidence in Europe during 1989-2008: evidence of non-uniformity over time in rates of increase. Diabetologia. 2012 May 26. [Epub ahead of print]

La insulina glargina y el estudio ORIGIN

La insulina glargina y el estudio  ORIGIN
La glucemia es un factor independiente de riesgo cardiovascular, por ello todo lo que se haga por ajustarla a los objetivos que propugnan las Guías de Práctica Clínica (GPC) disminuirá de alguna manera este riesgo. La utilización de insulinas basales (IB) ayuda a mantener la glucosa basal (GB) en estos objetivos, por lo que de alguna manera ayudaría a disminuir los eventos cardiovasculares (ECV), sin embargo esto no ha sido probado; más al contrario en algún estudio el ajuste intensivo aumentó la mortalidad (ACCORD), habida cuenta el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, el seguimiento del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró una reducción del 15% en infarto agudo de miocardio (IAM) y un 13% en la mortalidad de diabéticos recién diagnosticados, lo que sugeriría que la insulina en último término, al ayudar a normalizar la glucemia, ayudaría a disminuir los ECV incidentes.
Para estudiar esta hipótesis se utilizó el  Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) trial. Un estudio realizado 2x2,  en un brazo,  insulina glargina (IG)  con objetivo glucémico de ≤95 mg/dl  en individuos mayores de 50 años con prediabetes (PD) o diabetes (DM) incidente con otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV), frente a un tratamiento convencional según Guía Clínica local; y en el otro, ácidos grasos omega 3 frente a placebo. Este último estudio se publica separadamente.
Los objetivos primarios fueron IAM, accidente vásculo-cerebral no fatal (AVC), o muerte cardiovascular (MCV) y secundarios compuestos por estos más revascularización, hospitalización por insuficiencia cardíaca, además de resultados microvasculares y casos incidentes de DM2 (en aquellos con PD).
Se enrolaron a 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, excluyendo a 75, y con un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7). Al año, el 50% del grupo de la IG tuvo una GB ≤95 mg/dl  que se mantuvo en el tiempo.
Tras el seguimiento de 6,2 años las tasas de los objetivos primarios fueron similares entre el grupo de la  IG (2.94 /100 personas/año) que en el grupo del tratamiento convencional (2,85/100 personas/año), teniendo un hazard ratio (HR) 1.02 (IC 95%  0.94-1.11; P = 0.63). De igual forma,   las tasas de los objetivos secundarios fueron las mismas en el grupo de  IG (5.52 /100 personas/año) que en aquellas del tratamiento convencional (5.28/100 personas/año), presentando una HR 1.04 (IC 95%  0.97-1.11; P = 0.27). En cuanto a los nuevos casos de DM2 tres meses después de acabar el estudio fue del 30% vs 35% de un grupo frente a otro, en los  1456 participantes sin DM2 previa, odds ratio (OR) 0.80 (IC 95% 0.64 - 1.00; P = 0.05). En cuanto a las hipoglucemias se encontró  1.0 vs 0.3 personas/año en ambos grupos. El peso medio se incrementó en 1.6% en el grupo de la IG frente a una caída de 0,5 kg en el grupo estándar. No hubieron diferencias significativas en las tasas de cáncer, HR, 1.00 (IC 95% 0.88- 1.13; P = 0.97). Por lo que, concluyen que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la IG tiene un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer. Y aunque reduce los nuevos casos de DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia y modestamente peso. Las conclusiones de alguna manera son buenas noticias para la IG.

The ORIGIN Trial Investigators.  Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia.  N Engl J Med. 2012 Jun 11. [Epub ahead of print]

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes y el riesgo de accidente vasculocerebral

Sobre la prediabetes (PD) ya hablamos hace poco, y comentamos como con el cambio del intervalo diagnóstico de la American Diabetes Association (ADA) en el 2003 de 110-126 a 100-126 mg/dl en la glucosa basal alterada (GBA) hizo que la prevalencia de PD se disparara hasta tasas del 35% en USA, tres veces la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2).
Sea como fuere, la realidad es que la PD comparte los mismos factores de riesgo cardiovascular (FRCV) que la DM2 lo que le haría tener mayor riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en general. Este trabajo trata de determinar si presentar PD aumentaría el riesgo de accidente vasculo-cerebral (AVC) y si esta relación varía según el límite diagnóstico de GBA en la PD.
En el blog amigo Qui pro quo, ya señalamos como en la DM2  el riesgo de AVC isquémico ajustando por FRCV   aumenta de forma continua con la duración de la DM2, triplicándose cuando la duración de esta es mayor de 10 años, según un reciente estudio publicado en Stroke.
Con respecto a la PD, y para determinar el riesgo de AVC  en el PD se hizo una búsqueda en PubMed, Embase,  y la Cochrane Library  desde el año 1947 hasta 2011,  sobre estudios de cohortes o ensayos clínicos prospectivos con criterios específicos. En éstos se definió a la PD como una GBA, tanto de 100-125 mg/dl, como de 110-125 mg/dl, o una intolerancia a la glucosa (ITG), como una glucemia (GLU) tras un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG)  a las dos horas de entre 140-199 mg/dl. Los grupos de referencia mostraron una GLU  basal (GB) inferior a 110 o a 100 mg/dl, o a 140 mg/dl a las dos horas de la SOG.
De los 62 artículos encontrados al final quedaron 15 cohortes prospectivas  y 760 925 individuos, sobre los que se hizo un metaánalisis, que evaluó mediante un modelo de efectos aleatorios y en subgrupos, el riesgo de padecer AVC en individuos con PD. En 8 estudios la PD se definió como GBA entre 100-125 mg/dl, y  en estos no se encontró  aumento alguno de riesgo de AVC, tras ajustarlo por FRCV,  RR 1.08, (IC 95%  0,94- 1.23; P=0.26). En los 5 estudios en los que la PD se definió como GBA 110-125 mg/dl, el incremento relativo de riesgo fue del  1.21, (IC 95%, 1.02 -1.44; P=0.03), aunque existió una cierta heterogeneidad entre los estudios. En los 8 estudios en los que se combinó la información de la ITG con la de la GBA, el incremento de riesgo para AVC, tras ajustarlo por FRCV, no varió excesivamente, siendo del 1.26, (IC 95%, 1.10-1.43; p inferior a 0.001). Y de la misma forma, cuando en los estudios se descartaron los individuos DM2 no diagnosticados, quedando solo ITG, o ITG junto con GBA, el riesgo se mantuvo en 1.20, (IC 95%,1.07 -1.35; P=0.002).
Si nos ceñimos al intervalo entre 100 y 109 mg/dl, intervalo de discordia entre las distintas definiciones, no se encontró aumento relativo del riesgo de AVC, RR  0.94, (IC 95%, 0.73 -1.20; P=0.61).
Concluyen que los distintos subgrupos correspondientes al concepto de PD están asociados con un modesto aumento en el riesgo de AVC, que no puede sustraerse de la influencia de factores confusionales.


Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B.  Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ. 2012 Jun 7;344:e3564. doi: 10.1136/bmj.e3564.

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Pocas evidencias de que el control intensivo de la glucemia influya en la enfermedad renal

Está ampliamente demostrado la relación entre el mal control glucémico y las  complicaciones microvasculares, tanto en retinopatía como en nefropatía. En este aspecto el control glucémico intensivo, como han demostrado estudios recientes, y que ya hemos comentado, es capaz de reducir la microalbuminuria (objetivo intermedio), si bien es cierto que no queda del todo claro su influencia en resultados finales renales, tal es el caso del filtrado glomerular. Aun así, las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan, a pesar de lo limitado de la evidencia, mantener objetivos metabólicos en HbA1c inferiores al 7% en la prevención de la enfermedad renal.  El  National Kidney Foundation Kidney
Disease Outcomes Quality Initiative Clinical Practice Guidelines y el  Clinical Practice  Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease, del 2007, junto con las recomendaciones de la American Diabetes Association del 2012 van en este sentido.  Sin embargo, el problema que subyace, y del que se hacen eco, es que intensificando el control glucémico podemos aumentar el riesgo de muerte hasta un 22% en determinados pacientes (estudio ACCORD) o no mejorar el riesgo cardiovascular (RCV). De ahí que se propusieran estudiar mediante toda la evidencia hasta la fecha y en forma de metaanálisis si el control intensivo glucémico estaba asociado con beneficios renales clínicamente relevantes.
Se hace una búsqueda en  MEDLINE, EMBASE, y en la Cochrane Central Register of Controlled Trials desde enero del 1950 al 31 de diciembre del 2010. identificando  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que comparen los efectos de control intensivo glucémico con el convencional y su efecto sobre los objetivos renales intermedios (micro y macroalbuminuria) y  los eventos renales en el DM2 (insuficiencia renal crónica, creatinina, enfermedad renal terminal, muerte por enfermedad renal). El metaanálisis incluyó a 7 ECA y 28 065 DM2, con seguimientos entre 2 y 15 años, existiendo diferente niveles en los objetivos del control intensivo de la HbA1c, yendo desde el 7,1% al  menos del 6% en el ACCORD. Comparando el tratamiento metabólico convencional con el intensivo se reduce el riesgo de microalbuminuria, tasa de riesgo (RR), 0.86 (IC 95%, 0.76-0.96) y de  macroalbuminuria RR 0.74 (IC 95%, 0.65-0.85), no influye en los niveles de creatinina sérica, RR 1.06 ( IC 95% 0.92-1.22), o muerte por enfermedad renal, RR 0.99 (IC 95%, 0.55-1.79), pero levemente en la  enfermedad renal terminal  RR 0.69 (IC 95% 0.46-1.05).
Este metaanálisis muestra que las diferencias (a veces importantes) entre el tratamiento convencional y el intensivo se asocian con beneficios sensibles en la micro y macroalbuminuria, sin embargo no están en consecuencia con los resultados finales en relación con la incidencia acumulada  en los niveles de creatinina (inferior al 4%), enfermedad renal terminal (inferior al 1,5%), y muerte por enfermedad renal (inferior al 0,5%).
Concluyen por tanto,  que en el tiempo en que se desarrollaron estos ECA (insuficiente a todas luces)  el control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de micro y de macroalbuminuria pero falta evidencia de que pueda reducir las consecuencias finales  a nivel  renal. En mi opinión  el tiempo necesario para producir o prevenir una lesión renal es  mayor que el de estos metaanálisis al tiempo que la evolución de las lesiones renales en pacientes evolucionados con alto RCV  dificulten la consecución de los resultados. Solo los pacientes  del UKPDS fueron recién diagnosticados de DM2  en  este metaanálisis,  aunque  tampoco estos previnieron la enfermedad renal terminal, a pesar de largo del seguimiento.

Coca SG, Ismail-Beigi F, Haq N, Krumholz HM, Parikh CR  .Role of Intensive Glucose Control in Development of Renal End Points in Type 2 Diabetes Mellitus: Systematic Review and Meta-analysisIntensive Glucose Control in Type 2 Diabetes. Arch Intern Med. 2012 May 28;172(10):761-9.

Estatinas en prevención primaria en pacientes de bajo riesgo

Estatinas en prevención primaria en pacientes de bajo riesgo

El año pasado subimos un post en relación a un metaanálisis publicado en  CMAJ sobre la eficacia de las estatinas en individuos de bajo riesgo cardiovascular.  Hoy subimos otro en el mismo sentido y esta vez de Lancet, a raíz de otro  metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT). En este incluye a los participantes de 22 ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) comparando individuos en tratamiento con estatinas frente a controles. Previamente el CTT ya había publicado los datos de 21 ECAs  y  170 000 individuos con tratamiento mediante estatinas frente a control  y 5 ECAs de trataminento intensivo frente a menos intensivo. En éstos, una disminución de 1.0 mmol/l de las LDL-colesterol (LDL-c) iba aparejada con una reducción  proporcional de los eventos cardiovasculares (ECV), tipo muerte coronaria (MC), IAM no fatal (IAM), revascularización coronaria o accidente vasculocerebral (AVC). Conclusiones, que iban en la línea de otros estudios observacionales que mostraban una relación continua entre el riesgo coronario (RC) y las concentraciones de colesterol (Col), y que mayores reducciones de las LDL-c (regímenes intensivos) tenían aun mayor efecto sobre el RCV.  En esos análisis, aunque  la reducción de las LDL-c en individuos sin historia de ECV reducía el riesgo de ECV hasta en 1/5, dejaba abierta la discusión sobre los beneficios de éstas en prevención primaria. Una cuestión importante, porque la mitad de todos los ECV se dan en individuos con bajo RCV, apuntan.
En general, estos CTT mostraban que la terapia mediante estatinas no tenía efectos en la mortalidad no CV, ni en la incidencia de cáncer, aunque podría   tener alguna repercusión en  la miopatía, la alteración hepática, la incidencia de diabetes, y en el riesgo de hemorragia intracerebral (sin significación estadística), de lo que ya hemos hablado.
Esta entrega del CTT incluyó los ECAs hasta junio del 2011 que cumplieran tres criterios: 1.- que incluyera al menos una sola intervención que permitiera disminuir las LDL-c; 2,- Sin factores de confusión con respecto a la intervención, y 3,- que incluyeran al menos 1000 participantes durante una duración de 2 años. Se reclutaron, por tanto,  a 22 ECAs en tratamiento con estatinas vs control, con 134.537 participantes, una diferencia media de LDL-c de 1,08 mmol/l y un seguimiento medio de 4,8 años. Y, a la vez,  5 ECAs en tratamiento intensivo frente a tratamiento  menos intensivo, con 39 612 participantes, con una diferencia media de LDL-c de 0,51 mmol/l y 5,1 años de duración media. Los participantes fueron separados en 5 categorías, según RCV a los 5 años del grupo control (o sea, o no tratamiento con estatinas, o tratamiento no intensivo): inferior a 5%, de ≥5% a menos del 10%, de ≥10% a  menos del 20%, de  ≥20% a  menos del 30%, y ≥30%, y en cada categoría se estimó la reducción de la tasa de riesgo (RR) por cada reducción de  1.0 mmol/L LDL c.
En general, según este metaanálisis por cada  1.0 mmol/l de reducción del LDL-c se reduce el riesgo de ECV un RR 0.79, (IC 95% 0.77–0.81), independiente de la edad, sexo...Sorprendentemente la reducción de ECV fue parecida tanto en las categorías de riesgo bajo como en las de alto riesgo, así el RR por cada 1.0 mmol/l de reducción del LDL-c  del más bajo a más alto riesgo, fue: 0,62 [IC 99%, 0,47–0,81],  0,69 [IC 99%, 0,60–0,79],  0,79 [IC 99%, 0,74–0,85],  0,81 [IC 99% ,  0,77–0,86],  y 0.79 [IC 99%,0,74–0,84]; tendencia p=0,04.  Existiendo reducciones significativas en las dos categorías más bajas en eventos coronarios:  RR 0.57, (IC 99%, 0.36–0.89), p=0.0012, y  0.61, (IC 99%, 0.50–0.74), (p inferior a 0.0001),  y en las  revascularizaciones coronarias, RR 0.52, (IC 99% 0.35–0.75), y  de 0.63, (IC 99%, 0.51–0.79); ambos  p inferior a 0.0001. Para AVC por cada  1.0 mmol/l de reducción del LDL-c  la reducción del riesgo en individuos de menos del 10%  a los 5 años redujo el riesgo de AVC 0.76, (IC 99%  0.61–0.95, p=0.0012) similar en categorías con riesgo mayor  (tendencia p=0,3).
Concluyen, que si bien, en  general,  la reducción de riesgo fue de alrededor del 20%, RR 0,79, (IC 95%, 0.77–0.81), la reducción 1.0 mmol/l  del LDL-c   en individuos con un riesgo a los 5 años inferior al 10%  produciría una  reducción de ECV de cerca de un 11 por 1000 en 5 años; lo que aún siendo pequeño,  no es baladí, y confirmarían el valor de las estatinas en prevención primaria.
El tema lógicamente queda dentro de  la coste-eficacia de estos fármacos y sus posibles efectos adversos, de manera que tiene que ver con los riesgos absolutos y su manera de representarlos en forma de número de individuos a tratar (NNT) para evitar un ECV o producir un efecto secundario (NND). En este sentido, si tenemos en cuenta que 6 o 15 ECV se prevendrán por cada 1000 individuos durante 5 años en las dos categoría más bajas, el NNT sería de 167 y de 67 individuos durante este tiempo para prevenir un evento,  lo que comparan -en el editorial adjunto- a los NNT del tratamiento de la hipertensión arterial leve, algo, por otro lado, comúnmente aceptado. El tema se agrava cuando en ciertas sociedades occidentales y a partir de los 50 años, la mayoría de la población tiene un riesgo de ECV a los 5 años superior al 10%, lo que podría llevar a administrar estatinas exclusivamente por la edad, afirman.


Tonelli M, Lloyd A, Clement F, Conly J, Husereau D, Hemmelgarn B, Klarenbach S, McAlister FA, Wiebe N, Manns B. Efficacy of statins for primary prevention in people at low cardiovascular risk: a meta-analysis. .CMAJ. 2011 Oct 11. [Epub ahead of print]

Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboratio. www.thelancet.com Published online November 9, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61350-5


Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators* The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. www.thelancet.com Published online May 17, 2012 DOI:10.1016/S0140-6736(12)60367-5

Más sobre la pioglitazona y el cáncer de vejiga

Más sobre la pioglitazona y el cáncer de  vejiga

La  última de su familia y la única en la zona Europea, la pioglitazona (PIO), sigue estando en el candelero. Siendo un buen fármaco en la reducción de la HbA1c, con un mecanismo fisiopatológico muy efectivo y con la diferencia con su hermana la rosiglitazona (RO) -ya retirada en Europa, no así en EEUU- de disminuir los eventos cardiovasculares de los individuos diabéticos tipo 2 (DM 2) que la utilizaban, tiene un preocupante efecto secundario. Era conocida  como en la RO, la posibilidad de aumentar el peso y de precipitar insuficiencias cardíacas, sin embargo, a diferencia con su compañera, desde  el clásico Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive) existía  la sospecha de que podía aumentar el riesgo de cáncer de vejiga (CaV) en el grupo de la PIO (14 v 6 casos, p = 0,069). A partir de aquí, los datos preliminares de un estudio de la vigilancia de la  US Food and Drug Administration (FDA) no encontraron asociación, pero sí un exceso de riesgo del 40% en aquellos DM2 que utilizaron la PIO más de 24 meses, como ya hemos comentado en otros post. Pero,  hubo un significativo incremento del riesgo en una cohorte francesa  que propició la suspensión de la venta de esta molécula en este país,  aunque la  European Medicines Agency (EMA) decidiera mantenerla en el mercado dado su balance riesgo-beneficio, hasta ese momento positivo. La FDA , por su parte, la mantuvo añadiendo advertencias sobre el posible riesgo de CaV, en la monografía del producto. Otros estudios no han llegado a encontrar asociación significativa entre la PIO y el CaV. Por ello se plantearon en United Kingdom  -UK- estudiar la asociación entre la PIO y el CaV en un estudio de base poblacional utilizando la base de datos del  “UK general practice research database”, la mayor – apuntan- base de datos del primer nivel asistencial, del mundo,  que contiene el historial clínico de más de 10 millones de personas de más de 600 consultas médicas representativas de la población de UK. Se identificaron, para ello, los DM2 a los que se les prescribió andiabéticos orales  (ADO) durante al menos un año entre enero del 1988 y el 31 de diciembre del 2009. Se trató por tanto, de un estudio caso-control sobre una cohorte retrospectiva en los que se identificó los casos de CaV ocurridos durante este tiempo que fueron comparados con 20 controles (sin antecedentes de CaV) correspondientes al año de nacimiento, año de introducción en la cohorte, sexo,…
En esta cohorte (241 111) se incluyeron a 115 727 DM2 con ADO (sin tratamiento con insulina), con una media de edad de  64.1 (DS 12.0) años y un seguimiento medio de 4.6 (DS 3.6) años.
La duración media con PIO fue de  2.2 (DS 1.5) años,  parecida a la RO 2.3 (DS 1.5). Los  470 CaV diagnosticados en las  526 559 personas/año de seguimiento arrojó una tasa global incidencia de 89.4 casos/100 000 personas y año, mientras la misma correspondiente a la población de UK en 2008 fue de 73/100 000, en mayores de 65 años.
A los 376 CaV diagnosticados durante al menos un año de seguimiento se les aparejaron 6699 controles, por lo que se observó que la utilización de PIO se asoció con un incremento de la tasa de CaV del 1.83 (IC 95%, 1.10-3.05), que se incrementó según el tiempo de uso de la misma. En intervalos superiores a 24 meses la tasa de riesgo (TR) de CaV se incrementó a 1.99 (IC 95%, 1.14-3.45), al tiempo que dosis acumuladas de PIO se asociaron con TR 2.54 (IC 95% 1.05 -6.14).
En resumidas cuentas,  que el uso exclusivo de PIO se asoció con un incremento de un  83% en las tasas de CaV, que correspondió a una diferencia absoluta ajustada de 74 casos por 100.000 personas/año (IC 95%  9-140), un efecto que no se observó con la RO.  Se concluye que la utilización de PIO se asocia con un incremento del riesgo de CaV en personas con DM2.

Azoulay L, Yin H, Filion KB, Assayag J, Majdan A, Pollak MN, Suissa S. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study. BMJ. 2012 May 30;344:e3645. doi: 10.1136/bmj.e3645.

Prediabetes, síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

Prediabetes, síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

El principal riesgo de debutar como diabético tipo 2 (DM2) es presentar una prediabetes (PD) previa. Al mismo tiempo la PD  aumenta el riesgo cardiovascular (RCV) al estar enmarcada en el concepto del síndrome metabólico (SM). El documento que comentamos revisa la patogénesis y los criterios diagnósticos de PD y su relación con las complicaciones micro y macrovasculares.
La azarosa historia del término PD deriva históricamente de aquellas mujeres con historia de diabetes gestacional (DG) o de aquellos individuos con antecedentes familiares de DM2. Sin embargo, en  1980  la OMS (Organización Mundial de la Salud) descartó este término para evitar alarmar innecesariamente a los individuos, que aunque en el límite,  no cumplían con los criterios diagnósticos de DM2. Será en el 2005, cuando la American Diabetes Association (ADA) lo rescata para poder incluir en éste a los conceptos de “glucosa basal alterada” (GBA) e “intolerancia a la glucosa” (ITG) y a ninguna situación más. Tres años después, la OMS (2008)  nuevamente repudia el término y recomienda hablar de “hiperglucemia intermedia” (HGI), aunque el ADA continuó utilizando el término de PD para definir a la GBA y la ITG y al intervalo de HbA1c entre 5,7-6,4%. La crítica principal que se le hace a la PD es que este término no incluya a otros estados que pueden conducir a la DM2, tales como la historia familiar, el SM ,…y yo hablaría, de la DG. Como contrapartida el término PD  incluye a individuos con GBA o ITG que nunca  llegan a ser  DM2, por lo que el término de PD, en estos casos, falla rotundamente. Es por esto, que la OMS promociona el término de HGI. Otro término utilizado es el de diabetes límite (borderline), aunque no está aceptado. Por tanto, PD sería sinónimo a  HGI, al que recientemente  el ADA  añadió los límites aportados por los nuevos criterios diagnósticos proporcionados por la HbA1c.
Como señala el documento, existen dos defectos metabólicos en el DM2, la insulinoresistencia (IR) y la deficiente secreción de insulina (DSI) y ambos, con diferente presencia, se encuentran en la patogénesis de la PD. En este aspecto, la ITG, cuyo trastorno metabólico se encuentra a nivel periférico combinado con una deficiente secreción insulínica, presenta  GB inferiores a 100 mg/dl pero tras un test de sobrecarga oral glucosa (SOG) a las 2 horas muestra una  glucemia (GLU) que se encuentra entre 140-199 mg/dl. Esta entidad, epidemiológicamente no aumentaría el riesgo microvascular. Según la NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), supondría una prevalencia en EEUU del 13,8% (mayores 20 años), aumentando con la edad. El problema del diagnóstico de  la ITG es que la SOG es escasamente reproductible, como hemos visto en otros post.
La  GBA, por su parte, introducida por el ADA en el 1997, se encontraría primariamente en el intervalo entre 110-125 mg/dl; pero  este mismo organismo cambió su definición en el 2003 ampliando el intervalo a 100-125 mg/dl.  El cambio de intervalo se justificó en principio por el riesgo aumentado de conversión a DM2 entre 100-110  mg/dl, porque así se aumenta la sensibilidad y especificidad predictiva de DM2 en este intervalo, y porque así se igualarían las prevalencias de ambos estados PD (ITG y GBA), evitando la necesidad de la SOG.  Sin embargo,  la realidad fue distinta, y  la prevalencia de ésta en EEUU del 6,9% (mayores de 20 años) con la primera definición pasó al  25,7% con la segunda, más del doble que la ITG,. según comentan. La crítica que surgió con el cambio de límites fue el incremento en la medicalización de la sociedad, cuando  el riesgo de conversión a DM2 del intervalo 100-110 mg/dl es extremadamente pequeño en comparación con el 110-125 mg/dl.
Por otro lado, está comprobado que las personas con PD pero con ambas situaciones juntas (GBA+ITG) tendrían mayor riesgo de debutar como DM2.
La HbA1c en el diagnóstico de la DM2, como hemos comentado en otras ocasiones, se introdujo en el 2009 por el ADA,  la International Diabetes Federation (IDF), y la  European Association for the Study of  Diabetes (EASD), dadas las ventajas de este parámetro frente a la GB, fijando el 6,5% como el límite diagnóstico de DM. Sin embargo, la OMS advirtió que  la HbA1c no servía para identificar la PD, pues no existían suficientes evidencias. Con todo, si bien en un principio el comité de expertos del ADA/IDF/EASD  especuló con el rango entre 6-6.5%, finalmente se propuso como PD entre 5,7-6,4%  en correspondencia con los datos epidemiológicos provenientes del NHANES estadounidense. No es menos cierto que existen estudios que sugieren que para llegar al diagnostico de PD se precisaría la SOG, como otros que muestran las importantes discordancias que existen entre los niveles de la GB y de la HbA1c, lo que haría que muchos individuos fueran catalogados de PD dependiendo de la prueba que se utilizara.  Aún así, teniendo en cuenta que la HbA1c sería el indicador que mejor integraría los niveles de la GLU al cabo del tiempo, los errores de clasificación de PD serían más frecuentes utilizando solo la GB, apuntan.
Otro tema es la relación entre la PD y el SM, pues una de las premisas para la definición del SM es que tenga unos niveles elevados de GB.
En fin, un tema amplio y muy interesante. Un documento que hay que tener para comprender exactamente la historia de la PD, del SM y su interacción con las complicaciones y el riesgo cardiovascular. Realmente recomendable. Un documento para guardar.

Grundy SM. Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 14;59(7):635-43.

Nueva Guía para el manejo de las infecciones del pie diabético de la Infectious Diseases Society of America

Nueva Guía para el manejo de las infecciones del pie diabético de la Infectious Diseases Society of America

La nueva Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Infectious  Society of America Clinical Practice (IDSA) para el tratamiento de las infecciones del pie del individuo diabético (DM), que recientemente se ha publicado, vuelve a hacer hincapié en que el tratamiento precoz y multidisciplinar de las infecciones del pie diabético (PD) reduce el riesgo de amputación. Esta nueva entrega es una actualización de una anterior publicada en el 2004. La importancia de esta GPC es que los DM suponen las ¾ partes de las amputaciones no traumáticas y que la úlceras en los pies de los DM son la causa subyacente del 85% de estas actuaciones quirúrgicas.
La irremediable y peligrosa asociación entre neuropatía y vasculopatía, bases del PD son la causa de alteraciones de la circulación sanguínea y de la sensación dolorosa que provocan con mayor probabilidad ulceras y ampollas en los pies. Lesiones que de no ser correctamente tratadas puede llevar a la amputación de la extremidad. Como señalan, un cuarto de los DM tendrán úlceras en los pies en algún momento de su vida, que de no tratarse adecuadamente podrán ser causa de infección de la extremidad, y en el peor de los casos, llevar a la amputación. Infecciones que proponen tratar de manera  precoz y agresiva mediante antibiótico y cirugía con las que  evitar la necrosis tisular y la osteítis intercurrente. Las infecciones importantes del pie pueden requerir desde  la amputación del dedo, del pie a  parte de la extremidad, de ahí el abordaje multidisciplinar (médicos AP, podólogos, vasculares...)
Consideran que existe infección en las úlceras del pie si además de inflamación se dan dos o más signos, como, enrojecimiento, calor, hinchazón y entumecimiento. Ante ello el tratamiento debe ser inmediato con antibióticos en todos los casos. En caso contrario, o sea en úlceras no infectadas, los antibióticos no están indicados.
En las úlceras infectadas puede iniciarse un tratamiento antibiótico empírico según la severidad y sospecha de gérmenes implicados (de amplio espectro en infecciones graves),  pero debe practicarse un cultivo del fondo de la herida con la que identificar las bacterias  y conseguir un antibiograma,  a la vez que  pruebas de imagen para descartar una osteomielitis subyacente. Lo habitual en las úlceras infectadas es que sean polimicrobianas con cocos aerobios Gram positivos del tipo estafilococo; aunque en las úlceras crónicas pudiera haber también bacilos Gram negativos. Tratamiento empírico contra la  Pseudomonas aeruginosa no se precisa, según indican, salvo en pacientes con factores de riesgo o con cultivo positivo. Los bacilos anaerobios pudieran encontrase también en úlceras isquémicas o necróticas.
La antibioterapia debe continuarse hasta la resoluciòn de la infección, pero no hasta la curación de la úlcera, habitualmente 1-2 semanas en infecciones moderadas y 2-3 semanas en infecciones graves.
Además de la antibioterapia deberán desbridarse los tejidos, retirar los restos necróticos y aplicar apósitos ad hoc.  La presión de los apósitos  no debe  impedir la adecuada circulación sanguínea necesaria para la resolución de la úlcera. Tras el desbridamiento, sugieren que debe volverse a practicar otro cultivo. Si existieran signos de isquemia debería remitirse el paciente para cirugía de revascularización.
Si la infección es grave, con signos generales, el paciente debe ser remitido directamente al hospital y ser ingresado.

Benjamin A. Lipsky, Anthony R. Berendt, Paul B. Cornia, James C. Pile, Edgar J. G. Peters, David G. Armstrong, et al. Executive Summary: 2012 Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections.
Clin Infect Dis. (2012) 54 (12): 1679-1684. 

Se reducen las tasas de mortalidad entre diabéticos y no diabéticos estadounidenses

Se reducen las tasas de mortalidad entre diabéticos y no diabéticos estadounidenses

Está admitido que el diabético  (DM), al mismo tiempo que tiene mayor probabilidad de presentar complicaciones micro y macrovasculares, su esperanza de vida se ve notablemente disminuida (habitualmente se estima de entre 10-15 años). El riesgo cardiovascular se duplica o cuadriplica según nos dicen las Guías de Práctica Clínica. No obstante, a nivel individual tenemos la impresión que esta aseveración es uno de aquellos axiomas que por el mismo hecho de serlo, nadie se cuestiona,  y que por otro lado, el mejor control glucémico y  de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) en el DM actual, tienen que, de alguna manera, haber modificado esta realidad. En general, las cohortes diabéticas estudiadas entre 1970-90 a nivel de EEUU (Framingham,…) muestran descensos en la mortalidad cardiovascular (MCV) entre los DM2 pero básicamente entre los DM del género masculino. Sin embargo, a partir de los 90 no existen estudios que aborden esta cuestión, de ahí que, en este caso, se planteen estudiar la mortalidad global y cardiovascular de la población americana y relacionarla con el  National Health Interview Survey (NHIS)  durante estas últimas décadas, e  investigar si ésta ha seguido el patrón descendente sugerido por anteriores estudios.
Aprovechando el NHIS, una encuesta de salud que estudia el comportamiento de los estadounidenses no institucionalizados en base a un muestreo de 41.000 hogares y 107.000 individuos cada año. En estos la tasa de respuesta entre 1997-2004 fue entre el 87-92%. En este caso, los datos procesados correspondieron a 242.383 (30.000 por año) adultos de 18 o más años, aleatorizados de cada una de las familias que fueron cruzados con los proporcionados por las estadísticas de mortalidad de EEUU (causas de mortalidad a partir del National Death Index y el International Classification of Diseases) hasta el 31 de diciembre del 2006 (más de 10 años). De ellos se determinaron primariamente las causas de muerte de los DM2, y secundariamente se compararon con aquellas acaecidas en los no DM, según edad, sexo, raza, estatus socioeconómico… según estratos temporales de dos años (1997–1998, 1999–2000, 2001–2002,
y 2003–2004) calculando las tasas de muerte por persona y año cada tres años. Tasas estandarizadas según población estadounidense del año 2000.
Según esto entre los DM, las tasas de MCV cada tres años disminuyeron  4.0 muertes/1000 personas/año,  desde  1997-98 (9.5 por cada 1.000 personas/año) al período de 2003-4   (5.6 por cada 1.000 personas/año) (P por tendencia temporal 0.01); es decir,  las tasas de MCV de los  DM estadounidenses adultos se redujo hasta un 40% (IC 95%, 23-54),  y en mortalidad global un 23% (10-35). 
No hubo diferencias en el descenso de las tasas entre DM varones o mujeres, aunque algo superior entre varones (5.2 muertes por 1000 individuos en varones frente a 3.5 en mujeres, P= 0.02)
El exceso de MCV asociado a la condición de DM en comparación con los no DM  descendió un 60% (de 5.8 a un 2.3 MCV por 1000 individuos), al tiempo que las tasas de muerte por cualquier causa se redujeron un 44% (desde 10.8 a 6.1 muertes por 1000 individuos).
Concluyen, que las tasas de mortalidad entre los DM de EEUU, sean varones como mujeres, se redujeron sustancialmente entre el 1997 y el 2006 reduciendo su diferencial con las tasas correspondientes a adultos estadounidenses sin DM, si bien es cierto que la incidencia de DM va en aumento su repercusión en la mortalidad no parará de incrementarse.

Gregg EW, Cheng YJ, Saydah S, Cowie C, Garfield S, Geiss L, Barker L .Trends in death rates among u.s. Adults with and without diabetes between 1997 and 2006: findings from the national health interview survey. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1252-7.

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado

La insulina degludec, un nuevo análogo insulínico de uso prolongado
Insulina degludec (ID), un nuevo análogo prolongado de la insulina, en fase tres de autorización, se suma a los dos ya utilizados como la insulina glargina (IG) y la insulina detemir (IDT), con el objetivo de normalizar la glucemia basal con menor posibilidad de hipoglucemias. Un tema, el de las hipoglucemias, que aún hoy está  en discusión. ¿Existen diferencias  entre las insulinas humanas y los análogos retardados en cuanto a la posibilidad de hipoglucemias?.
La ID es un análogo prolongado de la insulina humana, idéntico a esta pero con cambios en el último aminoácido de la cadena B que le confieren la posibilidad de formar  multihexámeros solubles y depósitos subcutáneos en el punto de la inyección.  A partir de estos, la ID se difunde de forma continua y lenta, en forma de monómeros, a la circulación sanguínea,  que a su vez por su mayor afinidad a la albúmina plasmática aumentan el tiempo de circulación sanguínea y les confiere menor variabilidad en su concentración en plasma, una vida media de más de 25 horas y  una actividad que llega hasta las 40 horas.  Estas características, según leemos, permiten generar una concentración plasmática en forma de meseta y disminuir el riesgo de hipoglucemias.
Pero, ¿existen diferencias entre los distintos análogos retardados, o entre estos y esta nueva molécula?. El Lancet ha publicado varios estudios en fase 3 en los que compara la utilización de la ID con  la IG, enmarcada en un tratamiento basal-bolus en diabéticos tipo 1 (DM1) y en el diabético tipo 2 (DM2) con el objetivo de demostrar la no inferioridad de esta molécula en eficacia y seguridad  con respecto a esta insulina.
Ambos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) abiertos de no inferioridad diseñados con ajuste por objetivos (treat-to-target) entre la ID y la IG y a las 52 semanas. El hecho de ser ECAs abiertos le pudiera restar algo de fiabilidad, sin embargo, fue necesario dada las diferencias entre los mecanismos de acción (dosis, tiempo, dispositivos)  entre ambas ISN. Con todo, en el primer objetivo, que fue la reducción en la HbA1c este hecho no creen los autores que pudiera afectar a los resultados. Algo, sin embargo, que no queda claro en variables como las hipoglucemias sintomáticas, la calidad de vida...Otros aspecto, que hay que tener en cuenta es que el 20% de los DM2 y el 15% de los DM1 no finalizaron el estudio.
Particularmente, el estudio en los DM2 se realizó en 123 lugares de 12 países en adultos DM2 mayores de 18 años y una HbA1c mantenida entre 7.0-10.0% durante más de tres meses con algún tipo de ISN con o sin antidiabéticos orales (ADO). La aleatorización se hizo con un ratio 3:1 entre ID o IG,  dosificándose la ISN según los objetivos glucémicos (3,9–5,0 mmol/L, -70,2-90 mg/dl-) mesurados por autoanálisis antes del desayuno. Se procesaron los datos de 744 DM2 con ID y 248 con IG y tras el año la HbA1c disminuyó un 1,1% en el grupo de la ID y 1.2% en el grupo de la IG, una diferencia estimada de 0,08%,( IC 95%, −0,05 -0,21), confirmándose la no inferioridad de la molécula. En cuanto a las hipoglucemias (glucemia inferior a 3,1 mmol/L -60 mg/dL- o episodios graves que requirieran asistencia sanitaria) fueron más bajos con ID que con IG (11,1 vs 13,6 episodios/paciente/año de exposición) y en hipoglucemias nocturnas (1,4 vs 1,8 episodios/paciente/año de exposición).
Así pues, en general, en el primer objetivo, y en los DM1, la reducción en la HbA1c al año fue del 0,4% en ambas ISN (diferencia de -0,01%, (IC 95% 0,14-0,11);  y en los DM2, como hemos visto, la diferencia fue de -0,08%, (IC 95% 0,05-0,21). A la vez que, en ambos estudios  la ID se asoció a menores tasas de hipoglucemias en DM2 y de hipoglucemias nocturnas tanto en DM1 como en DM2. Aunque estas diferencias en términos absolutos fueron pequeñas, según señalan.
En cuanto a las hipoglucemias, estas estaría influenciadas por la variabilidad en la absorción de la ISN desde el nivel subcutáneo, por esto la afinidad a la albúmina plasmática sería una ventaja, pero a la vez aumenta  la carga de ISN a nivel hepático de la  ID frente a la IG, algo parecido a lo que ocurre con la IDT, según leemos.
Aunque se hacen eco de la alta proporción de pacientes con síntomas de hipoglucemia (superior al 80%) en ambos estudios, probablemente achacado a los ajustados objetivos glucémicos  (3,9–5,0 mmol/L,-70,2-90 mg/dl-), las bajas tasas de hipoglucemias en la ID sugieren menor variabilidad en las concentraciones de glucosa pero sin que ello supongan diferencias clínicas apreciables entre ambas ISN.
En cuanto al aumento de peso en ese intervalo de tiempo no mostró diferencias significativas entre ambas ISN. Por tanto, concluyen que no se encuentran diferencias significativas entre ambas ISN, ni en eficacia, ni en aumento de peso, las diferencias en las tasas de hipoglucemias aunque significativas no serían clínicamente relevantes.
Con todo, hay que tener en cuenta siempre que ambos estudios han sido promovidos y financiados por el laboratorio fabricante de la molécula.

Garber AJ, King AB, Del Prato S, Sreenan S, Balci MK, Muñoz-Torres M, Rosenstock J, Endahl LA, Francisco AM, Hollander P; NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1498-507.

Heller S, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, Philotheou A, Francisco AM, Pei H, Bode B; BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1489-97.

Tahrani AA, Bailey CJ, Barnett AH.  Insulin degludec: a new ultra-longacting insulin.Lancet. 2012 Apr 21;379(9825):1465-7.

¿Supone alguna ventaja asociar la metformina a la insulina?

¿Supone alguna ventaja asociar la metformina a la insulina?
Hace poco nos hicimos eco de un metaanálisis de Boussageon R  en PLoS Med  que ponía en duda el supuesto efecto protector de la metformina (MET) que el  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) propició desde el  1998 y que metaanálisis  como el de  Saenz A de la Cochrane Database Syst Rev en 2005, entre otros,  se encargó de consolidar.  Para abundar más en ello el BMJ  ha publicado, firmado por Hemmingsen B,  una revisión sistemática con  metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) en el que incluyen ECAs con insulina (ISN) y de esta en combinación con la MET, intentando comparar los beneficios y daños de la utilización conjunta de ésta frente a la ISN sola. Y es que  la MET recomendada por todas las Guía de Práctica Clínica –GPC- desde el primer escalón terapéutico actuaría a priori sobre la acción metabólica de la ISN en el hígado, mejorando el control metabólico y la ganancia ponderal.  Por otro lado, la cuestión de si continuar con los ADOs tras la introducción de ISN no está del todo resuelta, según apuntan,  pues existen estudios que muestran aumento de mortalidad si a las sulfonilureas (SU) se les asocia ISN, por ejemplo, aunque las GPC recomienden la asociación  de ambos tipos de fármacos. Aunque la asociación entre la ISN-MET ha sido recomendada, no está del todo dilucidada su posible acción beneficiosa. Por ello, se hizo una búsqueda a partir de la  Cochrane Library, Medline, Embase, Science Citation Index Expanded, Latin American Caribbean Health Sciences Literature, y la  Cumulative Index to Nursing y la  Allied Health Literature hasta marzo del 2011, sobre ECAs que compararan MET+ISN versus ISN sola en diabéticos tipo 2 (DM2) mayores de 18 años y con una intervención de al menos 12 semanas. 
Los objetivos primarios fueron mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular; y como secundarios,  complicaciones micro (enfermedad renal, retinopatía…)  y macrovasculares (infarto de miocardio, accidente vásculocerebral, aneurisma abdominal,  amputaciones…), efectos adversos (cáncer, calidad de vida, coste, peso…)
Encontrándose a 26 ECAs con 2286 pacientes.  Finalmente, se descartaron 3 ECAs y  los datos provenientes de 23 ECAS y de 2117 DM2 mostraron que  los DM2 con ISN+MET no aportaban beneficios frente al grupo de ISN sola en cuanto a mortalidad global, riesgo relativo (RR)  1.30, (IC 95% 0.57 -2.99) o mortalidad cardiovascular  RR 1.70, (IC 95% 0.35- 8.30), al contrario de lo que pudiera parecer. 
La hipoglucemia grave fue más frecuente en la asociación de MET-ISN que en el grupo de la ISN sola (RR 2.83, IC 95%  1.17 -6.86). Según un modelo de efectos aleatorios la MET+ISN  reducirían la HbA1c (diferencia media −0.60%, IC 95%  −0.89  −0.31, P inferior 0.001; 20 ECAs)), la ganancia de peso (1 kg) y las dosis de ISN (5 U/día) necesitadas, más que la utilización de la ISN sola.
En cuanto a los efectos adversos entre ambas opciones solo 6 ECAs mostraron estas características no encontrando diferencias significativas,  RR 1.28, (IC 95% 0.69 -2.37, P=0.003). Y si bien es cierto que los intervalos de confianza dan pie a considerar que se necesitan más ECAs y pacientes para poder sacar conclusiones claras , los datos hasta la fecha no muestran mejoría en la mortalidad global ni cardiovascular con la asociación de MET-ISN en comparación con la ISN sola en DM2.

*Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo Segura M, Roque´ i Figuls M, et al. (2005) Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD002966. 

*Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, Kassai B, Moreau A, Gueyffier F, Cornu C. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012 Apr;9(4):e1001204. Epub 2012 Apr 10. 

*Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, Almdal T. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2012 Apr 19;344:e1771. doi: 10.1136/bmj.e1771.

El tema no resuelto de la dieta proteinada en el diabético

El tema no resuelto de la dieta proteinada en el diabético

Al hilo de un bien trabado artículo en Avances de Diabetología titulado “Dieta proteinada en la diabetes de tipo 2” firmado por los Drs Laura Pelaz-Berdullas y Alfonso Luis Calle-Pascual, y al Encuentro Nutrición y Diabetes para Médicos de Atención Primaria, celebrado en el Hospital Gregorio Marañón (Madrid) por la Unidad de Nutrición que dirige la Dra Clotilde Vázquez Martínez, el fin de semana último (11 y 12 de Mayo), y patrocinado por Lilly S.A, es este un tema aún hoy no resuelto.
Definen la “dieta proteinada” (DP) a una dieta con alto contenido en proteínas (25-35% del valor calórico total). Sin embargo, las recomendaciones generales para una dieta equilibrada es que el contenido de proteínas fluctúe alrededor del 15%, más por debajo que por encima. Lógicamente, esta diferencia hace que el contenido de carbohidratos (HC) (inferior al 30% del valor calórico total)  sea menor de lo recomendado. Sin embargo, lo que coincide y diferencia, al mismo tiempo, con otras dietas, es el bajo contenido calórico, que en estas incluso es inferior a las 800 Kcal/d, y difícil de cumplir, si no fuera por las especiales cualidades del distinto porcentaje de HC. La baja proporción de HC y grasas hace que el organismo consuma rápidamente las reservas de HC y grasas lo que induce un estado de cetosis, que es la causa de la sensación de saciedad de este tipo de dietas. La gran cantidad de proteínas evita al tiempo la pérdida de la masa muscular.
Tanto en el foro como en el documento, parecen coincidir en que la pérdida de peso no es por ningún efecto del exceso de proteínas en el metabolismo basal si no por tratarse de dietas hipocalóricas. Unas dietas, que en mi opinión, son capaces de llevarse a efecto justamente por la inducción al estado de cetosis que genera. El problema que subyace y que todos compartimos, y hemos comentado en algún post, es que al año, el peso, es el mismo que el alcanzado con otro tipo de dietas más equilibradas, y sin conocer a ciencia cierta cual es su repercusión a largo plazo.
En el caso del DM donde la dieta es parte del tratamiento de por vida y al cual se le capacita en el manejo de la dieta para poder mantener el peso, su control metabólico, lipídico, y de presión arterial òptimo toda la vida, este tipo de dietas, al margen de sus buenos resultados a corto plazo, no ayuda a la adquisición de rutinas saludables. Las  DP  pueden, por otro lado, estar formalmente contraindicadas para el DM, dado las especiales características de éste. La DP está contraindicada en la insuficiencia renal, la insuficiencia hepática, la insuficiencia cardíaca, el accidente vasculocerebral, la hiperuricemia, con la utilización de diuréticos, las enfermedades mentales, la enfermedad de Addison, las neoplasias, y, según leemos en menores de 18 años y en mayores de 65 años.

Pelaz-Berdullas, Laura; Calle-Pascual, Alfonso Luis. Dieta proteinada en la diabetes de tipo 2. Av Diabetol. 2012;28:27-31. - vol.28 núm 01

¿Es seguro y coste-efectivo el cribado de retinopatía diabética cada dos años?

¿Es seguro y coste-efectivo el cribado de retinopatía diabética cada dos años?

La complicación definitoria del manejo de la diabetes (DM) es la retinopatía (RD). Una complicación microvascular ampliamente extendida que supone la primera causa de ceguera o de pérdida de visión, en el mundo. Su evolución es progresiva, pero su aparición puede ser aminorada o interrumpida según el control glucémico, y sobre todo  por la precocidad del tratamiento oftalmológico aplicado; por ello, la aplicación precoz de técnicas de cribado oftalmológicas tales como la retinografía fotográfica digital es útil para detectar el inicio de la RD y la evolución de la misma. A tal efecto, la Guía de Práctica Clínica (GPC) del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) en UK recomienda el cribado de la RD en DM anualmente, o más frecuentemente (3-6 meses) en aquellos DM con lesiones de RD previas o alto riesgo de progresión. Sin embargo, estas recomendaciones generan un gran coste sanitario, habida cuenta la latencia entre el inicio de la DM y la aparición de lesiones de RD; de ahí que se plantee valorar la coste–efectividad y la seguridad de dichas prácticas. ¿Cuál es la  frecuencia de cribado de la RD más coste-efectiva?. Si nos atenemos a las evidencias actuales, la GPC de la redGDPS (2010) señala que la revisión del fondo de ojo (FO) será anual si existe RD, y en DM2 sin RD con una evolución inferior a 5 años y sin microalbuminuria se podrá espaciar cada 2-3 años.
Aprovechando la colaboración de la “Royal Devon and Exeter National Health Service (NHS) Foundation Trust” (Royal Devon and Exeter) que realiza un cribado de RD anual en una población de 20 000 personas de Devon, se plantean un modelo simulado el “retinopathy screening simulation” (ReSS) con dos escenarios, con el que evaluar el impacto de aplicar dicho cribado cada dos años en DM2 sin RD previa. Descartan en este trabajo a los diabéticos tipo 1 (DM1) pues, según señalan, la evolución de la RD en estos pudiera ser más rápida. Los estudios previos, señalan, que ya han demostrado una coste-efectividad en prolongar el intervalo de cribado en DM2 pero solo en aquellos DM2 sin una RD previa (el 40% de los DM1 y DM2 de esta serie estudiada). Con ello hace una predicción de la proporción de pacientes –inicialmente 5000-  que tras desarrollar retinopatía tiene una pérdida de visión (al menos en un ojo) dependiendo si seguían las indicaciones actuales (cribado anual) o cada dos años, y a que coste.  Dicha predicción se hace con los datos existentes de incidencia y tasas de progresión de la RD en dicha zona y a los 15 años, comparando ambas actuaciones.
Este modelo muestra que el cribado cada dos años en DM2 sin RD no incrementa el riesgo de pérdida de visión (idénticos resultados), al tiempo que esta práctica reduciría el coste hasta en un 25%. Concluyen pues, que realizar un FO cada dos años en DM2 sin RD previa en vez de hacerlo anualmente, es seguro y coste-efectivo, con lo que señalan se deberían modificar las recomendaciones de la GPC NICE para los DM2,  referente a  UK

Chalk D, Pitt M, Vaidya B, Stein K.  Can the Retinal Screening Interval Be Safely Increased to 2 Years for Type 2 Diabetic Patients Without Retinopathy?. Diabetes Care. 2012 May 7. [Epub ahead of print] 

Enormes dudas sobre el balance riesgo/beneficio de la metformina

Enormes dudas sobre el balance riesgo/beneficio de la metformina
Es conocido que las conclusiones del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) en  1998 mostraron los importantes  beneficios de la metformina (MET) posicionándola a esta en el primer lugar terapéutico en todas las Guías de Práctica Clínica (GPC). En este estudio comparando la MET con la dieta, ésta redujo cualquier causa de mortalidad en pacientes con sobrepeso, risk ratio (RR) 0.64; (IC 95%, 0.45 - 0.91). Sin embargo, cuando ésta se añadió a las sulfonilureas (SU) en pacientes con normopeso, y se las comparó con el grupo de SU solas, el grupo de MET+SU incrementó su mortalidad global RR  1.60; (IC 95% 1.02-2.52), lo que hace dudar de que los resultados en pacientes con sobrepeso puedan ser extrapolados al resto de los mortales, como así hacen las GPC. Un poco por esto y porque a las conclusiones de este subgrupo del UKPDS no se le dio la suficiente importancia, es por lo que estos investigadores intentan revisar la evidencia disponible sobre el riesgo/beneficio de la MET en diabéticos tipo 2 (DM2) en cuanto a su morbimortalidad cardiovascular. Para ello, hicieron una búsqueda en Medline, Embase, Cochrane database of systematic reviews (entre 1 enero del 1950 hasta 31 Julio del 2010), sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECAs). Los objetivos primarios fueron muerte por cualquier causa y mortalidad cardiovascular (MCV). Y, como secundarios, infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVC), insuficiencia cardíaca (IC), enfermedad arterial periférica (EAP)…y complicaciones microvasculares.
De los 13 ECAs incluídos,  los 13 110 pacientes se distribuyeron en 9 560 con MET y 3 550 tratados con tratamiento convencional o placebo.
Según este, la MET no influyó ni sobre la mortalidad global, RR 0.99 (IC 95% 0.75-1.31) ni sobre la MCV, RR = 1.05 (IC 95%, 0.67 -1.64). En los objetivos secundarios la MET tuvo un comportamiento discreto, cuando no nulo; así, en el IAM la RR  0.90 (IC 95% 0.74-1.09); en los AVC  la RR = 0.76 (IC 95% 0.51-1.14); en la IC  la RR  1.03 (IC 95% 0.67 - 1.59); en la EAP el RR 0.90 (IC 95%  0.46-1.78); en las amputaciones de extremidades inferiores, RR = 1.04 (IC 95% 0.44 -2.44); y en las complicaciones microvasculares la  RR 0.83 (IC 95% 0.59 -1.17).
Concluyen, que este metaanálisis no avala la idea que la MET mejore la mortalidad global ni la MCV del DM2, que estos datos no apoyarían a la MET como  el fármaco Gold Stándard según su balance riesgo/beneficio en el tratamiento de la DM2, y que aún hoy se necesitan más estudios para clarificar esta cuestión. Pues según apuntan, los resultados de los distintos ECAs, pueden moverse desde un 25% de reducción a un 31% de incremento de cualquier causa de mortalidad, o desde un 33% de reducción a un 64% de incremento de la MCV, lo que no deja de ser una cuestión inquietante, dada la heterogeneidad de los estudios y la baja cantidad de eventos estudiados. Por otro lado, apuntan que la diferencia de resultados con respecto al anterior documento de la Cochrane es que en este suprime expresamente el subgrupo de SU+MET al analizar la MET sola. Porqué la SU+MET genera mayor mortalidad, es un asunto aún hoy no explicado, apuntan. Y señalan datos tan curiosos como que en el estudio RECORD la combinación de MET+SU fue equivalente al grupo de rosiglitazona en mortalidad global y MCV.


UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Effect of Intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352: 854–865.

Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo Segura M, Roque´ i Figuls M, et al. (2005) Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD002966.


Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, Kassai B, Moreau A, Gueyffier F, Cornu C. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012 Apr;9(4):e1001204. Epub 2012 Apr 10.