¿El efecto de los agonistas GLP-1 perdura o es efímero en el tiempo?
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) han demostrado beneficios cardiovasculares (CV) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Hasta la fecha, varios ensayos clínicos aleatorizados (ECA) han ratificado de forma consistente el beneficio CV de los aGLP-1, y cada vez hay más pruebas de estudios en vida real que respaldan la eficacia de estos fármacos en poblaciones más amplias y en entornos menos controlados que los de los ECA. De hecho, estudios comparando los efectos CV de los aGLP-1 frente a otros fármacos hipoglucemiantes han sugerido una reducción significativa de los eventos CV (EvCV), en una proporción que oscila entre el 30 y el 33%.
Pero estos espectaculares resultados de los aGLP-1 no siempre han estado exentos de dudas: por una parte los datos más convincentes se obtuvieron en sujetos con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. Y por otra, a pesar de la rapidez de sus beneficiosos efectos queda la duda sobre si estas mejoras perduran en el tiempo.
Para intentar resolver estas cuestiones se llevó a cabo un estudio de cohortes retrospectivo de 550 individuos con DM2 (395 en prevención primaria CV, 155 en prevención secundaria CV), seguidos en un único centro tras la primera prescripción de un aGLP-1 durante un periodo de diez años, entre 2009 y 2019. Evaluándose los resultados CV y metabólicos. La mayoría de los pacientes estaban inicialmente tratados con liraglutida 351 (65,1% en prevención primaria y el 60,6% en prevención secundaria), con dulaglutida 262 (46,1% en prevención primaria y 51,6% en prevención secundaria) y con semaglutida 70 (15,9% en prevención y 4,5% en secundaria). En cuanto a los tratados con liraglutida, que fue el grupo mayoritario durante los primeros años, fueron cambiados progresivamente a las nuevas formulaciones semanales.
La mediana de duración del seguimiento fue de 5,0 años (0,25-10,8) en prevención primaria y de 3,6 años (0-10,3) en prevención secundaria, con una mediana de duración del tratamiento con aGLP-1 de 3,2 años (0-10,8) y 2,5 años (0-10,3) respectivamente.
Utilizando un modelo multivariable, los resultados mostraron en el grupo de prevención primaria, que los cambios en el índice de masa corporal (IMC) y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) no influyeron en el riesgo de EvCV graves.
Pero, los que si aumentaron el riesgo de EvCV grave fueron la edad en el momento de iniciar el tratamiento con aGLP-1 siendo la tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) del 1,08; (IC 95% 1,03- 1,14; p = 0,001) y también influyó el cese del tratamiento con aGLP-1 HR del 3,40; (IC 95% 1,82-6,32; p = 0,001).
En cuanto al grupo de prevención secundaria, sólo el cese del tratamiento con aGLP-1 HR del 2,71 (IC 95% 1,46-5,01; p = 0,002) aumentó el riesgo de EvCV graves. Con respecto a los que abandonaron el tratamiento los sujetos que continuaron con el aGLP-1 presentaron una pérdida de peso significativamente mayor y niveles más óptimos de HbA1c durante el seguimiento. No se observaron diferencias significativas en los resultados según el sexo y edad tanto en prevención primaria como en secundaria.
Este estudio tiene algunas limitaciones.
La primera es su naturaleza retrospectiva, que puede conllevar riesgo de errores de medición, que los datos no estén estandarizados y sesgo de selección.
La segunda limitación es la falta de un grupo de control; para superar este problema, se aplicó un propensity score con el resto de la población diabética del centro, sujetos tratados con otros fármacos antidiabéticos, pero el número obtenido fue demasiado bajo para obtener resultados estadísticos fiables. La tercera limitación fue que la adherencia al tratamiento fue autodeclarada, con el riesgo de que los pacientes tiendan a sobreestimar el grado de cumplimiento terapéutico.
La cuarta limitación es que los pacientes fueron seguidos en un único centro, por lo que los resultados pueden no ser extrapolables a otras poblaciones.
Los puntos fuertes de este estudio son: primero, un periodo de seguimiento relativamente largo, en comparación con la mayoría de los estudios de vida real.
Segundo, la mayoría de los sujetos de la muestra no presentan ECV establecida.
Tercero, cuando se diseñó el estudio, los ECA aún no estaban disponibles y, los parámetros de riesgo CV no influyeron mucho en la selección de los pacientes, sino más bien los parámetros metabólicos, como el HbA1c fuera de objetivo o el exceso de peso.
En una muestra obtenida de vida real de pacientes con DM2, interrumpir el tratamiento con aGLP-1 se asocia a un mayor riesgo de EvCV graves, tanto en sujetos en prevención primaria como en prevención secundaria. Lo que nos indica que, independientemente de la evolución del peso y del control glucémico, la protección CV es implícita al mantenimiento del tratamiento con aGLP-1.
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