¿El uso de agonistas del GLP-1 aumenta el riesgo de enfermedades biliares?
Una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios
Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1) son fármacos con amplia experiencia en la diabetes mellitus tipo 2(DM2), han demostrado eficacia en el control de la glucemia, reducen el riesgo cardiovascular (RCV) y reducen el peso. También se asocian a algunos efectos adversos, como los gastrointestinales (GI). Estos suelen ser del 10% variando en función de la dosis y el tipo de aGLP-1. Son leves, transitorios, y tienden a desaparecer con el tiempo.
Pero sobre otro grupo de efectos adversos como el riesgo de colecistitis o colelitiasis se sabe menos. Existen al menos dos mecanismos potenciales que pueden relacionar el uso de aGLP-1 con estas complicaciones:
En primer lugar, los aGLP-1 pueden inhibir directamente la motilidad de la vesícula biliar y de los conductos biliares, lo que puede conducir a la formación de cálculos.
En segundo lugar, la rápida pérdida de peso asociada al uso de los aGLP-1 puede conducir a la sobresaturación del colesterol en la bilis y a la formación de cálculos biliares. Se han notificado colelitiasis entre el 10% y el 25% de las personas con pérdida rápida de peso durante dietas muy bajas en calorías y hasta en el 35% de los pacientes con obesidad mórbida después de la cirugía bariátrica, en ambos casos no se asociaron aGLP-1.
El análisis incluye 76 ensayos clínicos aleatorios (ECA) con un total de 103.371 individuos. Entre todos los ensayos incluidos, los aGLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de colelitiasis o enfermedades biliares: riesgo relativo (RR) 1,37 (IC del 95% 1,23-1,52); concretamente, colelitiasis RR 1,27 (IC del 95% 1,10-1,47), colecistitis RR 1,36 (IC 95% 1,14-1,62), y enfermedad biliar RR 1,55 (IC 95% 1,08-2,22).
El uso de aGLP-1 también se asoció con un mayor riesgo de colelitiasis o enfermedades biliares en los ensayos donde el objetivo era perder peso (n = 13); RR 2,29 (IC del 95% 1,64-3,18) y cuando se usaron para tratar la DM2 u otras enfermedades (n = 63); RR 1,27 (IC del 95% 1,14-1,43; p inferior a 0,001 para la interacción). Entre todos los ensayos incluidos, el uso de aGLP-1 se asoció con mayores riesgos de colelitiasis o enfermedades biliares a dosis más altas RR 1,56 (IC del 95% 1,36-1,78) en comparación con las dosis más bajas RR 0,99 (IC del 95% 0,73-1,33; p = 0,006 para la interacción) y con mayor duración del uso RR 1,40 (IC 95%: 1,26-1,56) en comparación con una duración más corta RR: 0,79 (IC del 95%: 0,48-1,31; p =0,03 para la interacción).
El uso de aGLP-1 se asoció con un aumento del 37% del riesgo relativo de padecer colelitiasis o enfermedades biliares. La diferencia de riesgo absoluto fue modesta, correspondiendo a 27 eventos más por cada 10.000 personas al año.
El mayor riesgo de estas complicaciones se produjo en los individuos que usaban estos fármacos para perder peso en comparación con el control de la DM2 (119 frente a 13 eventos más por cada 10.000 personas al año), tiene su lógica ya que se utilizan dosis más altas y/o duraciones de tratamiento más largas para perder peso que para el control de la DM2.
En resumen, los aGLP-1 se asociaron con mayor riesgo de colelitiasis o enfermedades biliares cuando se utilizan a dosis más altas, durante períodos más largos y cuando la indicación es la obesidad.
Hay que señalar algunas limitaciones: Los ensayos incluidos no se diseñaron para evaluar específicamente las enfermedades biliares, en su lugar, monitorizaron de forma rutinaria cualquier evento adverso. Dado que el uso de los aGLP-1 aumenta el riesgo de efectos adversos GI, su uso puede aumentar la realización de estudios radiológicos, lo que aumenta la posibilidad de un sesgo de vigilancia. Además, no se disponen de datos a nivel de paciente, por ello, no pudieron evaluar directamente la asociación de estos efectos adversos con la rapidez o el grado de pérdida de peso y no pudieron realizar análisis para examinar las diferencias por edad, sexo u otros factores clínicos.
Esta revisión deja algunas preguntas abiertas. No está claro si las complicaciones biliares fueron directamente atribuibles a la pérdida de peso asociada al uso de aGLP-1 o a otros mecanismos. Que los mayores riesgos se hayan detectado en las indicaciones para reducir peso puede ser atribuible a la mayor pérdida ponderal y/o a las dosis más altas de aGLP-1 que se suelen utilizar en esta indicación. Tampoco está claro qué pacientes corren mayor riesgo de desarrollar complicaciones biliares.
Independientemente de cuál pueda ser la causa, ¿Los aGLP-1 aumentan el riesgo de sufrir colelitiasis y enfermedades biliares? Pues parece que sí, especialmente a dosis altas y en tratamientos prolongados. Al final la decisión es una cuestión de sopesar riesgos/beneficios. Por un lado, en un paciente obeso con enfermedad cardiovascular establecida, el aGLP-1 se asocia con reducciones absolutas en infarto de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (AVC) no mortal y mortalidad, de 8, 16 y 13 eventos por cada 1.000 personas, respectivamente. Por otro lado, el uso de aGLP-1 se asocia con un exceso de aproximadamente 1,3 complicaciones biliares por cada 1000 personas.
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