Hace pocos días dimos cuenta de un artículo de Sciannameo V et al en el que demuestran que los pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los pacientes que cumplen criterios de inclusión de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV, los conocidos como “CVOTs”), realizados a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) es extremadamente baja (05-7,9%) en los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), distinto según los estudios pero que cuestionaría la validez externa de las conclusiones de éstos y con ello de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Un tema que ya había sido estudiado por otros autores como Boye et al.
Con respecto a los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) traemos aquí un estudio español, sobre unos fármacos relativamente nuevos que han mostrado sus beneficios a nivel cardiovascular (CV) y renal. Los tres estudios por los que se ha demostrado la superioridad de estas sustancias frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) son el EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina, en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) previa, o prevención secundaria, el CANVAS con la canagliflozina en una población mixta con ECV y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el DECLARE-TIMI 58 dapagliflozina con FRCV y ya casi en prevención primaria.
La validación externa de dichos estudios es distinta pero a priori sospechamos que no representa a la población habitual de nuestras consultas.
Existen estudios que han evaluado la validez externa de estos ECNICV en la práctica habitual como el de Wittbrodt E et al utilizando los datos del EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE y el VERTIS CV, sobre 172,643 pacientes con edad de 68,1(DE 11,8), y ECV en el 64,3%; o lo que es lo mismo un 28,6% sin ella, mostró, como rango de pacientes elegibles de nuestra práctica habitual iba desde el 26% del EMPA-REG OUTCOME al 44% del DECLARE. El 48% de los pacientes fueron inelegibles para todos los ECNICV. El estudio de Birkeland KI el al, por su parte, también evaluando la representatividad de los cuatro ECNICV en la población general de Alemania, Holanda, Noruega y Suecia con DM2 en los estudios CANVAS, DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, VERTIS-CV, mostró en 803.836 pacientes con una ECV entre 25-44% y el 80% tomaban fármacos para prevención de la misma, algo parecido. Según éste, el DECLARE-TIMI 58 sería que el llegaría a más alta representatividad, un 59% de la población general y su representatividad sería entre 2-4 mayor que en comparación con el CANVAS (34%), EMPA-REG OUTCOME (21%) y el VERTIS-CV (17%).
Faltaría por tanto, conocer con población del sur de Europa, como es España, en el que el RCV es distinto, la validez externa de los distintos ECNICV.
El objetivo fue determinar la proporción de pacientes con DM2 en la Atención Primaria de Cataluña que podrían ser elegibles para ser incluidos en los diversos ECNICV de los iSGLT2.
Se trata, por tanto de un estudio transversal y retrospectivo de la población con DM2 de esta Comunidad Autónoma (CCAA) de España. Los datos de los pacientes fueron extraídos de la base de datos del “Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP), del que ya hemos dado cuenta en otros post, y que extrae la información de 288 Equipos de Atención Primaria (EAP) de esta CCAA de 5,6 millones de personas y que representa el 74% de la población de Cataluña. Se incluyeron dados demográficos, clínicos, farmacológicos…
La población incluida tenía más de 18 años y con diagnóstico de DM2 a 31 de diciembre del 2016. Tras la selección se les aplicaron los criterios de inclusión y exclusión de los distintos ECNICV de los iSGLT2 comercializados en dicho momento en España.
Al final del 2016 se incluyeron 373.185 pacientes con DM2 y una edad media de 70 ±12 años, el 54,9% eran varones, y la duración media de la enfermedad era de 9 ± 6 años con una HbA1c media de 7,12% ± 1,32 (59% su HbA1c fue inferior a 7%).
De esta cohorte 86,534 (23%) tenían una ECV establecida y el 28% enfermedad renal crónica (ERC), definida como presentar un FGe inferior a 60 ml/min/1,73m2.
De los pacientes incluidos aquellos con ECV en el análisis solo el 8,2% podrían tener criterios para entrar en el estudio EMPA-REG OUTCOME, 8,5% en el CANVAS y un 7,9 % en el DECLARE-TIMI 58 trial, lo que limitaría la aplicación de las conclusiones de dichos estudios a nuestros pacientes.
Los factores limitantes más importante de la población fue la de incluir la ECV previa (solo un 23% de nuestra población) y de la HbA1c (pues, solo el 41% de los pacientes estaría por encima del 7%).
Según este análisis de validez externa de los iSGLT2 comercializados en España, ésta sería pobre con una limitación clara (conclusiones difícilmente generalizables) en la aplicabilidad de los criterios de los distintos ECNICV a la población española, o mediterránea.
Canivell S, Mata-Cases M, Vlacho B, Gratacòs M, Real J, Mauricio D, Franch-Nadal J. How Many Patients with Type 2 Diabetes Meet the Inclusion Criteria of the Cardiovascular Outcome Trials with SGLT2 Inhibitors? Estimations from a Population Database in a Mediterranean Area. J Diabetes Res. 2019 Nov 11;2019:2018374. doi: 10.1155/2019/2018374. eCollection 2019.
https://doi.org/10.1155/2019/2018374
Wittbrodt ET, Eudicone JM, Bell KF, Enhoffer DM, Latham K, Green JB. Eligibility varies among the 4 sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor cardiovascular outcomes trials: implications for the general type 2 diabetes US population. Am J Manag Care. 2018 Apr;24(8 Suppl):S138-S145.
Birkeland KI, Bodegard J, Norhammar A, Kuiper JG, Georgiado E, Beekman-Hendriks WL, Thuresson M, Pignot M, Herings RMC, Kooy A. How representative of a general type 2 diabetes population are patients included in cardiovascular outcome trials with SGLT2 inhibitors? A large European observational study. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 9. doi: 10.1111/dom.13612. [Epub ahead of print]
Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]
Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC. Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.
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