Hace unos días hicimos un post sobre los resultados del estudio Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), el último estudio de no inferioridad cardiovascular (ENICV) en inhibidores de los cotrasportadores de la bomba de sodio y glucosa 2 (iSGLT-2) realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA). Como adelantamos el DECLARE-TIMI-58, se tenía que presentar en el Congreso de la American Heart Association (AHA) que se ha celebrado en Chicago. El DECLARE-TIMI-58, como adelantamos, se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) multicéntrico realizado en 882 lugares de 33 países que estudió a la dapagliflocina (10 mg) frente a placebo en 17.060 pacientes mayores de 40 años con diabetes tipo 2 (DM2) portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o con eventos cardiovasculares (EvCV) previos durante un período de 4,2 años de media.
El objetivo primario de seguridad estuvo compuesto por mortalidad cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC). Y el objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por MCV u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
El segundo objetivo de eficacia estuvo compuesto por un objetivo renal que incluía una reducción confirmada y mantenida del filtrado glomerular estimado (eFG) entre ≥ 40% y menos del 60 ml/min/1,73m2, enfermedad renal terminal (ERT) o muerte por causa renal o por causa CV y por cualquier causa (MCC).
De los 17.160 pacientes que se evaluaron 10.186 no tenían antecedentes de EvCV, aunque si de FRCV. En los 4,2 años, 1500 pacientes tuvieron un EvCV y 900 fallecieron de causa cardiovascular (CV) o fueron hospitalizados por IC.
El objetivo primario de no inferioridad seguridad CV frente a placebo en relación con los EvCV se cumplió no superando el límite superior del 95% del intervalo de confianza (IC 95%) inferior al 1,3, p inferior a 0,001 para no inferioridad.
En los objetivos de eficacia la dapagliflocina no mostró una menor tasa de EvCV frente a placebo (8,8% en la dapagliflocina frente a 9,4% en el grupo placebo; tasa de riesgo en forma de hazard ratio (HR) 0,93 (IC 95% 0,84 a 1,03; p = 0,17), aunque si mostró una menor tasa de MCV o de hospitalización por IC (4,9% frente a 5,8%; HR 0,83 IC 95% 0,73 a 0,95; p = 0,005), lo que se reflejó en una menor tasa de hospitalización por IC HR 0,73 (IC 95% 0,61 a 0,88), pues no hubo diferencias en la MCV HR 0,98 (IC 95% 0,82 a 1,17).
En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y en MCC ocurrió en 6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04).
Sí que se demostró que la cetoacidosis fue ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02), así como las tasas de infecciones genitales u otros efectos secundarios que obligaron a retirar el tratamiento (0,9% frente a 0,1%, p inferior a 0,001).
Concluyen que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV el tratamiento con dapagliflocina no aumenta ni reduce las tasas de EvCV en relación al placebo, si bien redujo las tasas de hospitalización por IC.
Como comentamos en el post anterior, es que este ECA con respecto a los dos anteriores publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria, o sin EvCV previos, lo que se tradujo en pocos EvCV, lo que influyó en los resultados. A su vez es el ECA de mayor duración (4,2 años).
Como adelantamos la principal conclusión fue su efecto beneficioso en la reducción de la hospitalización por IC y en la progresión de la ERC incluso en pacientes sin EvCV previos. Si bien, dado el tipo de población (sin EvCv previos) se diferenció de estudios previos, como el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPA-REG OUTCOME) en que no influyó en la MCC y en la MCV.
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]
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