En el paciente con diabetes tipo 2 con insuficiencia cardiaca se recomienda los inh SGLT-2

Insuficiencia cardíaca y diabetes,alteraciones metabólicas e intervenciones terapéuticas: Revisión del Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC).

Comentario de Enrique Carretero Anibarro.

La insuficiencia cardíaca (IC) se está convirtiendo en una epidemia y a pesar de los avances todavía presenta un pronóstico nefasto.
Comorbilidades como la diabetes mellitus tipo 2  (DM2), la obesidad o la enfermedad renal crónica (ERC), son  altamente prevalentes en la población con IC. En particular, la combinación de DM2 con IC está en rápido crecimiento, debido principalmente a la obesidad.
Los pacientes con IC tienen una prevalencia cuatro veces mayor de DM2 (20%) que los pacientes sin IC (4-6%). En los pacientes hospitalizados por IC la proporción de DM2 asciende hasta el 40%.
A su vez, los pacientes con DM2 tienen un riesgo 75% mayor de muerte cardiovascular(CV)  y
hospitalización por IC en comparación con los no DM2. Además, el riesgo de desarrollar IC se multiplica por 2,5 para los pacientes DM2.
Por lo tanto, existe una asociación bidireccional entre IC y DM2,de tal manera que ambos de forma
recíproca aumentan su incidencia y empeoran su pronóstico.
Numerosos estudios clínicos con fármacos antidiabéticos demuestran que algunos de estos medicamentos tienen efectos beneficiosos sobre el riesgo cardiovascular (RCV). En consecuencia, los antidiabéticos están ganando interés por su potencial beneficio en el tratamiento de IC.
En este contexto el Research Committee of the Heart Failure Association (HFA) de la European Society of Cardiology (ESC) estableció un grupo de trabajo para estudiar el papel de los diferentes agentes antidiabéticos respecto a la IC. Seguidamente los vamos a abordar de forma individual:
Metformina (MET)
La MET es el fármaco de primera línea para el control glucémico de la DM2, presenta una reducción de mortalidad y morbilidad CV en pacientes DM2 con o sin IC y por ello también se  recomienda la MET como primera línea para el tratamiento de la DM2 en pacientes con IC,  según las  actuales directrices de la ESC (clase IIa, nivel de evidencia C).
Glitazonas (Tiazolidinedionas) (GTZ)
Los meta-análisis de Nissen mostró que la rosiglitazona confería un mayor riesgo de infarto de miocardio (IAM) y de IC, independientemente del riesgo de muerte CV. Esto obligó a la  Food Drug Administration (FDA) a advertir de este riesgo en el etiquetado de esta molécula en EEUU.
El estudio  Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD) en pacientes DM2 sin antecedentes de IC, no reprodujo estos  resultados pero sí reveló un aumento de IC con la rosiglitazona. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) recomendó la suspensión de la rosiglitazona en el 2010.
En el ensayo PROactive en pacientes DM2 con enfermedad coronaria establecida, o accidente
cerebrovascular  isquémico (ACV) o enfermedad arterial periférica, pero sin IC, redujo un objetivo secundario compuesto por muerte por cualquier causa (MCC), IAM no fatal y ACV no mortal; un beneficio que se mantuvo a pesar el aumento del riesgo de la IC.
El resultado clínico diferencial de la rosiglitazona y de la pioglitazona puede reflejar los efectos opuestos que estas dos moléculas tienen sobre el metabolismo lipídico.
Estos hallazgos sugieren que el empeoramiento de la IC es un efecto de clase de las GTZ, y por ello la ESC establece que la GTZ están contraindicadas en el tratamiento de pacientes DM2 con IC (clase III, nivel de evidencia A).
Análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)
Algunos ensayos sobre aGLP-1 produjeron resultados beneficiosos sobre el RCV.
Los ensayos LEADER (liraglutida) y SUSTAIN-6 (semaglutida) redujeron la muerte por IAM no fatal, ACV no mortal en pacientes con DM2 y alto RCV. Por el contrario, los ensayos lixisenatida (ELIXA) y exenatida (EXSCEL) tuvieron efectos neutros sobre el RCV.
Ninguno de los anGLP-1 mejoró los resultados de la IC en estas poblaciones, más aún, se aumentó la
frecuencia cardíaca en aproximadamente 3 latidos por minuto.
Además, en los estudios FIGHT y LIVE en pacientes con IC con fracción de eyección reducida con o sin DM2, la liraglutida aumentó los eventos CV.
El último estudio recientemente publicado con albiglutida (HARMONY) redujo un 22% el riesgo del
objetivo compuesto: muerte CV (MCV), ACV e IAM, todo ello sin afectar a la hospitalización por IC.
Se espera para 2019 los resultados del estudio con dulaglutida (REWIND).
Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa4  (iDPP-4)
En contraste con los aGLP-1 los ensayos con iDPP-4 se mostraron neutrales respecto al RCV.
En el SAVOR-TIMI, la saxagliptina aumentó el riesgo de hospitalización por IC al 27%. Sin embargo, no se detectó mayor riesgo de IC con alogliptina (EXAMINE), ni con sitaglipitina (TECOS) ni tampoco con linagliptina (CARMELINA).
Un meta-análisis de los ensayos reveló un aumento de riesgo del 14% de IC con iDPP-4, pero con gran heterogeneidad entre las diferentes sustancias.

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2)
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, empagliflozina redujo el objetivo compuesto: MCV, IAM no fatal y ACV no mortal en pacientes DM2 con enfermedad CV (ECV).
Redujo un 38% la MCV. Disminuyó la MCC y el riesgo de hospitalización por IC en un 35%, y esta reducción alcanzó el 40% en los pacientes con tasa de filtración glomerular (eGFR) entre 30 y 60 ml/ min/1,73 m2.
Aunque sólo el 10% de los pacientes en EMPA-REG tenían un historial de IC al inicio del estudio, el efecto beneficioso sobre las hospitalizaciones por IC y MCV fueron consistentes en pacientes con
o sin IC.
La Canagliflozina (CANVAS) también redujo el objetivo compuesto de MCV, IAM y ACV no 
mortal y la hospitalización por IC en pacientes con DM2 con alto RCV.
En breve se publicará el ensayo realizado con Dapagliflozina (DECLARE), nos han avanzado recientemente en nota de prensa que los resultados sobre IC resultan muy positivos.
Los beneficiosos efectos sobre la IC pueden ser considerados un efecto de clase de los iSGLT-2.
Varios estudios en curso aportarán pruebas sobre si los iSGLT2 pueden mejorar el resultado en  pacientes con IC con o sin DM. Dos ensayos con Empagliflozina en IC: uno con fracción de eyección reducida y el otro preservada (EMPEROR-Reducido/Preservado) y un ensayo con Dapagliflozina en IC con fracción de eyección reducida (DAPA-HF).

*Y aún existen varias dudas a dilucidar: ¿Está restringido el efecto protector de los iSGLT2 sobre el IC a pacientes DM2 o también se aplica a pacientes no DM2? ¿Esta protección CV se mantiene en
prevención primaria, en pacientes DM2 sin patología CV?.
En el mundo de la DM2 el futuro es muy prometedor porque existen numerosas cuestiones pendientes de esclarecer :
- En los grandes ensayos clínicos las poblaciones de pacientes reclutadas son muy heterogéneas, ello
difumina la detección de los beneficios potenciales. Sería interesante identificar subpoblaciones de
pacientes que nos ayude a diseñar futuros ensayos clínicos.
- Se ha detectado diferencias de eficacia de los antidiabéticos en hombres y mujeres. En dos metaanalisis, se asoció un perfil de RCV menos favorable y un mayor riesgo de muerte en mujeres en comparación con hombres.
-La terapia de DM2 a menudo implica la combinación de antidiabéticos pero los efectos aditivos o
Sinérgicos de los fármacos combinados en IC aún no han sido investigados.
-Por último, los objetivos compuestos finales (los famosos MACE) es una cuestión muy debatida. Los objetivos compuestos finales "duros", exigidos actualmente por las agencias internacionales, son adecuados para ensayos de seguridad CV pero al suponer grandes tamaños muestrales son  excesivamente caros. Quizás sería más práctico otros diseños con variables de evaluación "blandas" orientadas al paciente que requieren muestras más pequeñas,  menos costosas y  útiles en ensayos enfocados a subpoblaciones seleccionadas.
En resumidas cuentas, concordancia con la expuesto en los recientes algoritmos de la EASD-ADA, en el caso concreto de los pacientes DM2 con IC el grupo terapéutico que aporta más evidencia actualmente son los iSGLT-2.


Maack C,Lehrke M, BacksJ. Heart failure and diabetes: metabolic alterations and therapeutic interventions: a state-of-the-art review from the Translational Research Committee of the Heart Failure Association–European Society of Cardiology.European Heart Journal. (2018). https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy596