Comentario de Enrique Carretero Anibarro.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2) son una clase de antidiabéticos no insulinicos (ADNI) que reducen la glucemia independientemente de la insulina mediante la inhibición de la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal. Los iSGLT-2 también ejercen efectos beneficiosos adicionales como reducción de la presión arterial (PA), el peso y han demostrado reducir el riesgo cardiovascular (RCV).
Debido a que los iSGLT-2 aumentan la disponibilidad de glucosa en el tracto genitourinario en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se detectó un riesgo tres a cinco veces mayor de infecciones genitales. Como los ECA tienen criterios de inclusión muy estrictos que comúnmente excluyen pacientes con múltiples comorbilidades o alta fragilidad, situaciones relativamente habituales en la población general, se plantean algunas dudas. ¿Los iSGLT2 incrementan este riesgo frente a otros ADNI?, ¿el riesgo es consistente en todos los subgrupos de sexo o edad?, ¿existen diferencias entre las moléculas del grupo o es más pronunciado en un momento determinado del tratamiento?.
Un meta-análisis realizó comparaciones entre los iSGLT-2 y encontró que la Canagliflozina tenía un riesgo ligeramente mayor de infecciones genitales, seguida de Dapagliflozina y Empagliflozina. Sin embargo, debido a la heterogeneidad en las características de los diferentes ECA (por ejemplo, los criterios de inclusión, las definiciones de los resultados y la elección del comparador) los meta-análisis necesitan usar estimaciones de ECA que dificultan determinar las diferencias de riesgo reales.
Para aclarar estas dudas se realizó este estudio de cohortes retrospectivas que utilizó dos grandes bases de datos a las que ya hemos hecho referencia en post previos: TruvenHealth MarketScan ® (Abril 2013 - Diciembre 2016) y Optum © Clinformatics ® Datamart (abril de 2013 - septiembre de 2017), ambos con sede en EE.UU. Estas son bases de datos de seguros de salud que recopilan registros sobre la demografía de los pacientes, pacientes tratados hospitalariamente y también de forma ambulatoria.
En un primer análisis estadístico, utilizando el método de emparejamiento por propensity score se emparejaron cohortes de pacientes de ambos sexos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) que iniciaban tratamiento con iSGLT-2 (canagliflozina, dapagliflozina o empagliflozina) o tratamiento con inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP-4) (sitagliptina, saxagliptina, linagliptina o alogliptina). Se estimó el riesgo de infecciones genitales para los iSGLT-2 en comparación con los iDPP-4 mediante el cálculo del número de eventos, tasas de incidencia y cocientes de riesgo con intervalos de confianza (IC) del 95%.
El resultado primario medido fue “episodio de infección genital”, definido como un compuesto de infecciones genitales por cándida, vaginitis o vulvovaginitis para las mujeres y en los hombres infecciones genitales por cándida, balanitis, balanopostitis, fimosis o parafimosis. Se restringió la definición de infecciones genitales solamente a las relacionadas con candidiasis
En un segundo análisis se crea una nueva cohorte de pacientes en la que se compara iSGLT-2 con análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y además se llevaron a cabo dos análisis de subgrupos: primero se examinó el subgrupo de pacientes ≥60 años y segundo se estratificó comparando la dapagliflozina y la empagliflozina con la canagliflozina.
Iniciaron tratamiento con iSGLT-2 174.812 pacientes y 336.922 pacientes con iDPP-4. Se registraron 129.994 mujeres y 156.074 hombres. En las mujeres emparejadas con Propensity Score, se detectaron 3.599 casos de infecciones genitales con iSGLT-2 y 1.247 en el grupo de iDPP-4.
Si comparamos iSGLT-2 con iDPP-4, en las mujeres el HR fue de 2,80 (IC 95% 2,63-2,99), lo que se traduce en un exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año de 87,6 (IC 95% 79,1-96,7). En los varones, el HR fue similar al de las mujeres en magnitud 2,66 (IC 95% 2,30-3,08) pero debido a una menor incidencia en los hombres, el exceso de riesgo por cada 1.000 personas-año fue significativamente menor 11,9 (IC 95% 9,4 -15,0).
Usando Canagliflozina como referencia, el riesgo de infección genital fue similar a Empagliflozina en las mujeres HR 0,97 (IC95% 0,89-1,05) y en los hombres HR 0,97(IC 95% 0,80-1,15), y Dapagliflozina en las mujeres HR 0,90 (IC 95% 0,83-0,97) y en los hombres HR 0,99 (IC 95% 0,83-1,17).
Los resultados fueron similares al comparar iSGLT-2 con aGLP-1 en las mujeres HR 2,91 (IC 95% 2,73- 3,10) y en los hombres HR 2,85 (IC 95% 2,42-3,35). Si se detectó mayores riesgos de infecciones genitales en los pacientes ≥60 años en mujeres HR 4,45 (IC 95% 3,83 -5,17) y en los hombres HR 3,30 (IC 95% 2,56-4,25).
La asociación infecciones genitales e iSGLT-2 se detectó en ambos sexos y en todas las bases de datos estudiadas, fue de mayor magnitud en los pacientes ≥ 60 años. Estos hallazgos son consistentes con los ECA previos.
Este aumento en el riesgo ya fue evidente desde el inicio del tratamiento (en el primer mes) y se mantuvo elevado durante todo el seguimiento. No se identificaron diferencias significativas entre las diferentes moléculas del grupo iSGLT-2.
Los iSGLT-2 se asocian con un riesgo tres veces mayor de infecciones genitales en comparación con las otras dos clases de medicamentos antidiabéticos (iDPP-4 y aGLP-1) pero no podemos desestimar los potenciales beneficios que este grupo terapéutico puede aportar a nuestros pacientes DM2.
Es necesario sopesar el riesgo de efectos secundarios leves y fácilmente solucionables, sin graves complicaciones, con el potencial gran beneficio que estas moléculas presentan: reducción de presión arterial, peso y sobre todo reducción de RCV. Al fin y al cabo, toda decisión medica se basa en el equilibrio entre el beneficio- riesgo.
En el caso de las infecciones genitales los beneficios cardiovasculares de los iSGLT-2 superan con creces este efecto secundario.
Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero
Chintan V. Dave, Pharm.D,SebastianSchneeweiss, Elisabetta Patorno. Comparative risk of genital infections associated with SGLT2 inhibitors:A real-world retrospective cohort study.Diabetes Obes Metab.2018 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13531
Li D, Wang T, Shen S, Fang Z, Dong Y, Tang H. Urinary tract and genital infections in patients with type 2 diabetes treated with sodium‐glucose co‐transporter 2 inhibitors: A meta‐analysis of randomized controlled trials. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2017;19(3):348-355.
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