La irrupción de los ensayos clínicos de seguridad cardiovascular (ECNICV, en inglés los “ CVOTs”) en todos los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados ha hecho variar las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) como los cada año comentados “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA).
Estos ECNICV está realizados a instancias de las recomendaciones de la Food Drug Administration (FDA) frente a placebo, aun existiendo algunos de ellos frente a comparadores activos, como hemos comentados en otros post. El diseño de éstos es para demostrar la no inferioridad cardiovascular (CV) frente al placebo en la reducción de los eventos CV (EvCV) mayores (los “MACE), si bien es cierto que algunos de ellos han demostrado su superioridad clara en este aspecto.
Las dos familias que han demostrado su superioridad son los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2).
Entre los primeros aquellos que han mostrado superioridad CV frente a placebo destacan el
liraglutide (LEADER), el semaglutide (SUSTAIN-6), el albiglutide (HARMONY), y el dulaglutide (REWIND), todos ellos comentados en este blog, y reducen de una manera variable las tasas de EvCV, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), muerte cardiovascular (MCV) o accidente vásculo-cerebral (AVC).
El problema, sin embargo, surge a la hora de generalizar (la validez externa) estos datos a nuestros enfermos habida cuenta que los ECNICV están diseñados bajo unos protocolos estrictos (criterios de inclusión y exclusión, -I/E-) que poco tienen que ver con la población que tratamos. Estos criterios están introducidos para poder captar un número de EvCV en pacientes con DM2 que tuvieran enfermedad cardiovascular (ECV) previa o múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
En este sentido solo el 30% de los pacientes con DM2 en nuestra práctica tendrían signos claros de ECV lo que hace que a priori tengan un RCV inferior al de los ECNICV.
De todos ellos el dulaglutide (REWIND), como comentamos, un un estudio a largo plazo (5,4 años) el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de ECV y solo presentaban FRCV el hazard ratio (HR) de EvCV fue de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide, sería el único que nos sugeriría que los aGLP1 podrían tener beneficios CV independientemente del RCV.
La idea es que si aplicásemos los criterios de inclusión/exclusión (I/E) de los ECNICV a nuestra práctica habitual cual sería la proporción de nuestros pacientes que se beneficiarían de los resultados de dichos estudios.
El estudio DARWIN-T2D (DAta for Real World evIdeNce in Type 2 Diabetes) se realizó por la Sociedad Italiana de Diabetes en 46 clínicas diabetológicas de Italia, sobre 281.380 pacientes asistidos entre los años 2015-16.
Todas ellas contaban con el mismo sistema informático del que se recabó información demográfica, analítica, antropométrica, FRCV, hábitos tóxicos,… y las medicaciones utilizadas.
Para el análisis se introdujeron los criterios I/E de los respectivos ECNICV, fueran el
LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), EXSCEL (exeOW), REWIND (dulaglutide), PIONEER-6 (semaglutide oral), y el HARMONY (albiglutide). Estos criterios I/E se adaptaron a la población del DARWIN-T2D con alguna modificación.
Se calcularon la proporción de pacientes elegibles de cada ECNICV y se compararon sus características clínicas con aquellos pacientes estudiados. Para ello se utilizó un método estadístico en forma de red Bayesiana con la que poder rastrear los mejores subconjuntos del mundo real que fueran parejos a los de las poblaciones de los ECNICV.
Así se identificaron entre 98.725 y 124.164 pacientes con DM2 que pudieran ser evaluados en los distintos ECNICV. Tras excluir los pacientes que ya estaban utilizando los aGLP-1 y aplicando los criterios de I/E de los respectivos estudios se encontró que un 35,8% de los pacientes pudieran ser elegibles para el REWIND, un 34,1% para el PIONEER-6, un 13,4% para el EXSCEL, un 10,1% para el SUSTAIN-6, un 9,5% para el HARMONY, un 9,4% para el LEADER.
Y globalmente un 45,4% de los pacientes pudieran ser elegibles en algún ECNICV.
Sin embargo, dichos pacientes fueron extremadamente distintos en muchas características de los estudios, fueran demográficas, medicación concomitante, complicaciones...
El subconjunto parecido a los ECNICV (CVOT-like) en pacientes del mundo real fue del 0,5% en el SUSTAIN-6, del 1,0% en el EXSCEL, de 1,2% para el LEADER, del 1,8% para el PIONEER-6, y de 7,9% en el REWIND.
Concluyen que la proporción de pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los introducidos en los ECNICV (05-7,9%) es extremadamente baja, lo que los haría distintos a los introducidos en dichos estudios. Esto cuestionaría si la información disponible a partir de estos estudios pudiera aplicarse de manera fiable a nuestros pacientes en nuestra práctica habitual. Estos datos son semejantes a los encontrados en otros estudios (Boye et al) de este estilo.
De todos los ECNICV la población del HARMONY sería la que más problemas de coincidencia con la población del mundo real habría probablemente por que serían pacientes con ECV relativamente jóvenes, y en sentido contrario los del REWIND serían los que más representarían a la población con DM2, aunque solo un 7,9% compartirían características.
De todo ello se desprende que aplicando los criterios I/E inclusión de los pacientes en los ECNICV a la población de nuestras consultas estamos sobreestimando en éstos las características de los pacientes que se parecen a estos estudios.
Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]
Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC. Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.
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