¿Supone alguna ventaja asociar la metformina a la insulina?

¿Supone alguna ventaja asociar la metformina a la insulina?
Hace poco nos hicimos eco de un metaanálisis de Boussageon R  en PLoS Med  que ponía en duda el supuesto efecto protector de la metformina (MET) que el  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) propició desde el  1998 y que metaanálisis  como el de  Saenz A de la Cochrane Database Syst Rev en 2005, entre otros,  se encargó de consolidar.  Para abundar más en ello el BMJ  ha publicado, firmado por Hemmingsen B,  una revisión sistemática con  metaanálisis sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) en el que incluyen ECAs con insulina (ISN) y de esta en combinación con la MET, intentando comparar los beneficios y daños de la utilización conjunta de ésta frente a la ISN sola. Y es que  la MET recomendada por todas las Guía de Práctica Clínica –GPC- desde el primer escalón terapéutico actuaría a priori sobre la acción metabólica de la ISN en el hígado, mejorando el control metabólico y la ganancia ponderal.  Por otro lado, la cuestión de si continuar con los ADOs tras la introducción de ISN no está del todo resuelta, según apuntan,  pues existen estudios que muestran aumento de mortalidad si a las sulfonilureas (SU) se les asocia ISN, por ejemplo, aunque las GPC recomienden la asociación  de ambos tipos de fármacos. Aunque la asociación entre la ISN-MET ha sido recomendada, no está del todo dilucidada su posible acción beneficiosa. Por ello, se hizo una búsqueda a partir de la  Cochrane Library, Medline, Embase, Science Citation Index Expanded, Latin American Caribbean Health Sciences Literature, y la  Cumulative Index to Nursing y la  Allied Health Literature hasta marzo del 2011, sobre ECAs que compararan MET+ISN versus ISN sola en diabéticos tipo 2 (DM2) mayores de 18 años y con una intervención de al menos 12 semanas. 
Los objetivos primarios fueron mortalidad por cualquier causa y mortalidad cardiovascular; y como secundarios,  complicaciones micro (enfermedad renal, retinopatía…)  y macrovasculares (infarto de miocardio, accidente vásculocerebral, aneurisma abdominal,  amputaciones…), efectos adversos (cáncer, calidad de vida, coste, peso…)
Encontrándose a 26 ECAs con 2286 pacientes.  Finalmente, se descartaron 3 ECAs y  los datos provenientes de 23 ECAS y de 2117 DM2 mostraron que  los DM2 con ISN+MET no aportaban beneficios frente al grupo de ISN sola en cuanto a mortalidad global, riesgo relativo (RR)  1.30, (IC 95% 0.57 -2.99) o mortalidad cardiovascular  RR 1.70, (IC 95% 0.35- 8.30), al contrario de lo que pudiera parecer. 
La hipoglucemia grave fue más frecuente en la asociación de MET-ISN que en el grupo de la ISN sola (RR 2.83, IC 95%  1.17 -6.86). Según un modelo de efectos aleatorios la MET+ISN  reducirían la HbA1c (diferencia media −0.60%, IC 95%  −0.89  −0.31, P inferior 0.001; 20 ECAs)), la ganancia de peso (1 kg) y las dosis de ISN (5 U/día) necesitadas, más que la utilización de la ISN sola.
En cuanto a los efectos adversos entre ambas opciones solo 6 ECAs mostraron estas características no encontrando diferencias significativas,  RR 1.28, (IC 95% 0.69 -2.37, P=0.003). Y si bien es cierto que los intervalos de confianza dan pie a considerar que se necesitan más ECAs y pacientes para poder sacar conclusiones claras , los datos hasta la fecha no muestran mejoría en la mortalidad global ni cardiovascular con la asociación de MET-ISN en comparación con la ISN sola en DM2.

*Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo Segura M, Roque´ i Figuls M, et al. (2005) Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005: CD002966. 

*Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, Kellou N, Cucherat M, Boissel JP, Kassai B, Moreau A, Gueyffier F, Cornu C. Reappraisal of metformin efficacy in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS Med. 2012 Apr;9(4):e1001204. Epub 2012 Apr 10. 

*Hemmingsen B, Christensen LL, Wetterslev J, Vaag A, Gluud C, Lund SS, Almdal T. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2012 Apr 19;344:e1771. doi: 10.1136/bmj.e1771.