La cetoacidosis y los iSGLT2, una valoración desde los ensayos clínicos y estudios observacionales

La cetoacidosis y los iSGLT2, una valoración desde los ensayos clínicos y estudios observacionales

Hoy, a raíz de un nuevo enfoque y análisis de la evidencia, volvemos a comentar el tema los inhibidores de los  co-transportadores 2 de sodio y glucosa (iSGLT2) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) y el posible riesgo de presentar  cetoacidosis diabética (CAD).

Sabemos de este riesgo por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y por estudios en vida real como el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) –ya comentados- y análisis de registros sanitarios como el de aseguradoras estadounidense (el Truven  MarketScan)  de Fralick M et al que confirmaban que las tasa aleatorias de riesgo (hazard ratio-HR) se mantenían 2,2 (IC 95% 1,4-3,6), frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Otros análisis más recientes como de Douros et al  elevan este riesgo hasta tres veces en relación a los  los Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4  (iDPP4), aunque remarcando diferencias según las distintas moléculas (la canagliflozina). El riesgo absoluto de utilizar estas moléculas sin embargo  sería bajo, de una 1,4 episodio por 1000 pacientes año, calculan.

Los organismos de vigilancia epidemiológica, sean la Food and Drug Administration (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ya alertaron en su día (2015) sobre este efecto secundario.

El objetivo de este análisis es evaluar la consistencia de la magnitud de la asociación de los iSGLT2 y el riesgo de  CAD entre los datos agrupados de los ECA y aquellos también agrupados de los estudios observacionales. E intentar ilustrar como las fortalezas y las debilidades de las diferentes fuentes mejoran al recabarlos y contrastarlos en distintos dominios sobre todo cuando los ECA tienen una potencia insuficiente o una adjudicación de eventos es subóptima para llegar a unos resultados.

Para ello, primero,  se realizó una revisión sistemática y metaanálisis de la evidencia de estudios observacionales que evaluaran el riesgo de CAD con uno o más iSGLT2  siguiendo las recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica (GPC), la  “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA).
Y segundo, se realizó un metaanálisis utilizando los datos de estudios que documentaran al menos un caso de CAD fuera en el grupo del iSGLT2 o en el grupo control. Los datos de los ECA y de los estudios observacionales se agruparon separadamente.
Se calcularon los riesgos relativos (RR) de los ECA y cohortes (número de eventos/número de personas en riesgo) utilizando modelos estadísticos de efectos fijos y de efectos aleatorios. A su vez se estudió la heterogeneidad de los estudios utilizando el estadístico I 2 (Heterogenicidad sustancial).

Así se hizo la revisión sistemática separadamente, haciendo un metaanálisis de 8 ECA (2013-2019) y de 7 estudios de cohortes (2017-2020) con los que evaluar la consistencia de la magnitud del riesgo de CAD de la utilización de los iSGLT2.

Según esto y corroborando lo anteriormente publicado, tanto los ECA como los estudios de cohortes muestran como existe casi el doble de riesgo de presentar CAD con los iSGLT2 cuando se compara con otro ADNI o placebo. Al aplicar un modelo de efectos aleatorios el RR global fue de  2,08 (IC 95% 1,28-3,40) en ECA con placebo y de 0,82 (IC 95% 0,25-2,68) y un comparador activo. El HR ajustado en estudios observacionales fue de 1,74 (IC 95% 1,28-2,38).

Muestran como ambos diseños se complementan entre sí, tanto en validez interna como externa, como en potencia. 

La conclusión es que existe un riesgo incrementado (casi el doble) de presentar CAD en los individuos que utilizan los iSGLT2.
Con esto muestran la coherencia en la evidencia aportada tanto por estudios observacionales como en los ECA a la hora de estudiar esta asociación.

Si bien es cierto que hubo estudios sin eventos que analizar como el EMPEROR-Reduced Trial (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction), por lo que fueron excluidos y que los ECA con comparador activo solo recabaron 8 eventos frente a los 2.600 de los estudios de cohortes. 

Concluyen que además el riesgo de CAD no ha aumentado tras los 10 ECA finalizados y tras los 7 años de haber sido comercializado el primer iSGLT2.
De acceso libre desde medscape

Wajd Alkabbani; Ryan Pelletier; John-Michael Gamble. Sodium/Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and the Risk of Diabetic Ketoacidosis.An Example of Complementary Evidence for Rare Adverse Events. Am J Epidemiol. 2021;190(8):1572-1581.

Antonios Douros , Lisa M Lix , Michael Fralick , Sophie Dell'Aniello , Baiju R Shah , Paul E Ronksley , Éric Tremblay , Nianping Hu , et al Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors and the Risk for Diabetic Ketoacidosis: A Multicenter Cohort Study. Ann Intern Med . 2020 Jul 28. doi: 10.7326/M20-0289. Online ahead of print.

Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in 400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2300-2302. doi: 10.1056/NEJMc1701990.