¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

¿Debe continuarse considerando a la metformina en la primera línea de tratamiento?

Los nuevos estudios publicados en referencia a los nuevos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) están generando un ambiente revisionista de nuestro fármaco estrella, la metformina (MET). Hoy traemos aquí un artículo de  Boussageon et al en este sentido. Un artículo que pone el dedo en la llaga de los dogmas arrastrados sobre los beneficios cardiovasculares de la MET. Unos beneficios que no se aguantarían con la metodología de los estudios actualmente publicados, como el EMPAREG con la empagliflozina, o los que se van publicando de los inhibidores de los DPP-4 (TECOS …). Y es que la MET es el primer tratamiento recomendado para la diabetes tipo 2 (DM 2) desde el 1998, con la publicación del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34). ¿Está justificado en la actualidad?
El  UKPDS 34 mostró una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) a los 10 años de riesgo relativo (RR) 0,64 (IC 95% 0,45 a 0,91) y por infarto agudo de miocardio (IAM) de RR 0,61 (IC 95% 0,41 a 0,89). El número necesario para evitar una muerte fue de 14 y la reducción del riesgo absoluto del 0,07. Lo que estaba muy bien. Sin embargo, como sabemos los resultados del  UKPDS 34 se extrajeron de un subgrupo de pacientes obesos (343 tratados con MET y 411 con tratamiento convencional). Estos resultados además  nunca fueron reproducidos en otros estudios, algo que sería imprescindible para poder validar las conclusiones. Metaanálisis posteriores, incluso del mismo firmante del artículo, no han reproducido estos resultados. 
Según estos autores, y con los que coincidimos, la metodología del UKPDS pudo generar defectos en forma de sesgos que pueden haber influido en los resultados, y con ello, en las recomendaciones  en de las Guías de Práctica Clínica (GPC). Según esto en la publicación del  UKPDS 34 se mostró una diferencia en las tasas de muerte del 60% mayor entre los pacientes que recibían MET con sulfonilureas (SU) frente a aquellos con SU solas, algo que  se achacó a la casualidad.  No se difundió, se pasó por alto  (otros estudios han avalado estas conclusiones), debido, señalan, a lo que se llama  un sesgo de conocimiento producido por la divulgación en exceso de los beneficios de la MET que impide admitir un resultado contrario.
Señalan  que el UKPDS no es un ensayo clínico (ECA) con doble ciego ni existe un grupo control con placebo. De tal modo que los ECA sin doble ciego tienen la tendencia a sobreestimar la eficacia de los tratamientos estudiados. Existiendo una sobrestimación del 40% cuando la aleatorización no está garantizada ni es secreta. A su vez,  los cambios en la significación estadística del estudio durante el tiempo aumentan la probabilidad de que los resultados fueran debidos al azar.
De ahí que se plantee la pregunta de si los resultados a los 10 años, el supuesto efecto memoria (“legacy”) de los beneficios conseguidos en el control glucémico (fuera con MET, SU o insulina) y en la mortalidad cardiovascular son realmente fiables. En este aspecto hay que añadir que no se tiene en cuenta, además del  sesgos producido por la no ocultación de la aleatorización de los pacientes,  aquel llamado  de “deserción” en la cohorte, así solo 1525 (36%) de los 4209 pacientes iniciales fueron analizados, lo que hace que los resultados deban interpretarse con precaución.
Según esta crítica los resultados del UKPDS en relación a la MET deben tomarse con precaución habida cuenta los defectos metodológicos introducidos en el estudio.
Según este editorial, los defectos metodológicos y la insuficiente fuerza estadística de los efectos explicarían la discordancia en la eficacia cardiovascular de la MET.
Todo ello nos plantea la pregunta que sí al margen de los escasos efectos secundarios y coste-efectividad de la MET,  su  comportamiento a nivel cardiovascular  justificaría que se encontrara en la primera línea de tratamiento del paciente con DM2.  ¿Debe continuar siendo la MET la puerta de entrada del tratamiento del paciente con diabetes tipo 2?.

Boussageon R, Gueyffier F, Cornu C. Metformin as firstline treatment for type 2 diabetes: are we sure?. BMJ. 2016 Jan 8;352:h6748. doi: 10.1136/bmj.h6748.

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34).
Lancet 1998;352:854-65.

Boussageon R, Supper I, Bejan-Angoulvant T, et al. Reappraisal of metformin efficacy
in the treatment of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Plos
Med 2012;9:e1001204.

Zinman B1, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, Buse JB, Engel SS, Garg J, et al; TECOS Study Group.  Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 8. [Epub ahead of print]