No hace mucho comentamos el estudio de Currie et al en el que mostraba, en base a una cohorte retrospectiva del CPRD (Clinical Practice Research Datalink) hasta marzo del 2012, como los individuos con diabetes tipo 2 (DM2) con terapia con insulina –ISN-, y teniendo a la metformina (MET) como comparador, tenían un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la DM2, con la mortalidad y el cáncer, que el resto de individuos DM2 con otras medicaciones hipoglucémicas. Quedó claro que al tratarse de un estudio retrospectivo y que al ser los individuos asignados a cada grupo distintos no podían hacerse generalizaciones rotundas. Sin embargo, las tasas aleatorias ajustadas (hazard ratios) (aHR) estuvieron aumentadas para el infarto agudo de miocardio (IAM) a 1,9 (IC 95% 1,4–2,5), el accidente vásculo-cerebral ( AVC) a 1,4 (IC 95% CI 1.1–1.7), las complicaciones renales a 3,5 (IC 95% 2,7–4,5), el cáncer 1,4 (IC 95% 1,2–1,6), etc.
El problema surge al intentar distinguir el trigo de la paja, pues en el estadio evolutivo del individuo con DM2 que precisa ISN, este ya tiene otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y su riego es en sí alto para los eventos cardiovasculares (ECV). La cuestión es si la utilización de ISN, sobre todo en altas dosis, podría tener una influencia negativa en los FRCV y afectar a la arteriosclerosis de estos individuos. Para comprender este asunto traemos a colación este artículo de revisión fisiopatológica del tema.
No hemos de olvidar, por otro lado, que la glucemia tiene de por sí una responsabilidad en la evolución de las complicaciones macrovasculares del individuo con DM2, y esta suele ir a la par de la resistencia a la insulina, la inflamación tisular, la obesidad y la dislipemia diabética, todo ellos factores contribuyentes a la arteriosclerosis precoz.
Sin embargo, dentro de los mecanismos fisiopatológicos por los que la insulina influiría en la arteriosclerosis estaría la fosforilación de los receptores de la insulina (RI) a nivel tisular que activarían diversas enzimas que estimularían procesos metabólicos intracelulares y la activación de la vía de la MAP -mitogen-activated protein- kinasa, que estaría relacionada con la inflamación (citoquinas), el crecimiento y proliferación celular y con ello el desarrollo y progresión de la arteriosclerosis. De ahí que la excesiva estimulación de esta vía –señalan- tanto por vía endógena (hiperinsulinemia debida a la resistencia a la insulina) o exógena (tratamiento sustitutivo) tendrían un papel determinante en la patogénesis de las complicaciones de la DM2.
Aspectos relacionados con el proceso inflamatorio incrementarían la agregación plaquetaria y la disfunción endotelial que empeorarían, si cabe aún más este proceso. Se ha demostrado en individuos obesos, diabéticos o no, y aquellos con síndrome metabólico un incremento de los marcadores proinflamatorios, que sería un común denominador resultante del estado de “resistencia a la insulina”.
En otro orden de cosas, el riesgo de hipoglucemia y de mayor riesgo de fluctuaciones glucémicas, sería un factor adicional a este proceso. Por el contrario, la hiperglucemia mantenida se ha demostrado como un factor de riesgo de macroangiopatía. La glicación de las proteínas por la hiperglucemia genera un estrés oxidativo que induce un estado protrombótico y proinflamatorio. La variabilidad glucémica, por su parte se ha asociado a un estrés oxidativo... Y es que la elevación y el descenso glucémico se asocia a oscilaciones de los niveles de nitrotiroxina, otro marcador del stres oxidativo.
Con todos estos datos, la pregunta es: ¿es la insulina una hormona pro o antiaterogénica?. Pues no queda claro, ya que del mismo modo que Currie et al señalaban que la ISN tenían resultados peores que otros fármacos hipoglucémicos, el estudio ORIGIN, que ya comentamos el año pasado, sobre 12 537 individuos con una media de edad de 63.5 años (35% mujeres) de 40 países, durante un seguimiento medio de 6.2 años (5.8-6.7), mostró que manteniendo el objetivo glucémico durante más de 6 años, la insulina glargina tenía un efecto neutral en los objetivos cardiovasculares y en el cáncer.
Sea como fuere, el tema queda abierto a la discusión.
Monnier L, Hanefeld M, Schnell O, Colette C, Owens D. Insulin and atherosclerosis: how are they related?. Diabetes Metab. 2013 Apr;39(2):111-7. doi: 10.1016/j.diabet.2013.02.001. Epub 2013 Mar 15.
Currie CJ, Poole CD, Evans M, Peters JR, Morgan CL. Mortality and Other Important Diabetes-Related Outcomes With Insulin vs Other Antihyperglycemic Therapies in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):668-77. doi: 10.1210/jc.2012-3042. Epub 2013 Jan 31.
The ORIGIN Trial Investigators. Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia. N Engl J Med 2012; 367:319-328July 26, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1203858
2 comentarios:
Hola Mateu, complejo problema dificil de determinar ya que tardamos en insulinizar, no lo hacemos habitualmente a dosis altas, y las macrovasculares precisan unos 20 años para conducir a un evento. Pero sobre todo cuando aplicamos insulina partimos de una base de insulinopenia, por agotamiento del pancreas, la mayoria de las veces con una fase de previo hiperinsulinismo por RI (.--> que fue primero "el huevo o la gallina").¿ Ante la situación de insulinopenia, que otras alternativas tenemos, que no hayamos agotado previamente?
El articulo esta bien para mejorar el entendimiento de la fisiopatologia relacionada con la insulina.
Si, tienes razón, la única comprobación epidemiológica sería estudiar los eventos cardiovasculares en los DM1, dado que en ellos en proceso previo de insulinoresistencia no existe y el déficit es brusco.
¿Como se comportan las dosis de insulina sobre el riesgo cardiovascular de estos pacientes?
Desconozco si esta pregunta ha sido contestada.
Gracias por tu comentario.
mateu seguí
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