AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

AHA 2019-Philadelphia-La canagliflozina mantiene sus beneficios en pacientes con alto riesgo con buen control metabólico. Subanálisis del CREDENCE

Este post se realiza como el anterior en base a comunicaciones presentada en el American Heart Association´s Scientific Sessions 2019, en este comentamos nuevos datos del estudio (ya comentado en otros post) CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation), que como vimos se trata del único ensayo clínico aleatorizado (ECA) que hasta el momento se ha finalizado con el objetivo de  evaluar los efectos nefroprotectores de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en espera de los ECA que sobre otras moléculas se están desarrollando como  la dapagliflozina (DAPA-CKD), la empagliflozina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflozina (SCORED).  Como vimos se realizó sobre una población (60%) con alto riesgo de insuficiencia renal (IRC) y alrededor del 50% con eventos cardiovasculares (EvCV, MACE -Major Adverse Cardiovascular Events-,  en el original) previos.
Inicialmente se incluyeron a 4401 pacientes con DM2 y enfermedad renal crónica (ERC), a los que se les aleatorizó a recibir o canagliflozina (100 mg por vía oral una vez al día)  o placebo. El objetivo compuesto primario incluyó a la ERC terminal,   el hecho de doblar el valor de creatinina sérica al menos en 30 días,  la defunción por ERC o enfermedad cardiovascular (ECV). Los objetivos secundarios incluyeron a la muerte CV (MCV), la hospitalización por  insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM) y el accidente vásculo-cerebral (ACV).
El  CREDENCE se interrumpió a los 2,62 años de su inicio  al alcanzarse el objetivo primario.
Los resultados como el objetivo primario fue un 30% inferior en el grupo de la canagliflozina, tasa de riesgo, hazard ratio (HR) 0,70 (IC 95% 0,59 -0,82; p 0,00001) y un riesgo  32% inferior de  presentar una ERC terminal HR 0,68 (IC 95% 0,54-0,86; p  0,002).
En números absolutos por cada 1000 pacientes tratados durante 2,5 años con canagliflozina se prevendría un objetivo primario compuesto de ERC terminal, duplicar creatinina sérica o muerte renal en 47 pacientes, o número necesario de pacientes a tratar (NNT) para reducir un evento de 22 (IC 95% 15 a 38).  Del mismo modo la canagliflozina prevendría 22 hospitalizaciones por ICC (NNT, 46; IC 95% 29 a 124) y que 25 pacientes tuvieran un objetivo compuesto CV de MCV, IAM o ACV (NNT, 40; IC 95%: 23 a 165).
Concluían que la canagliflozina en población con DM2 del alto RCV y/o ERC sería un eficaz tratamiento en la prevención de eventos renales y CV sobre todo en la IC.

*Abundando en ello publicamos una comunicación de la European Association for the Study of Diabetes (EADS) en Barcelona sobre aquellos individuos sin ECV conocida del CREDENCE y sobre resultados a nivel cardiovascular (CV).
En aquel posthoc que comentamos entonces los introducidos en el análisis fueron 2181 (el 49,6%). Los resultados de este subgrupo de bajo riesgo, mostró como la canagliflocina frente al placebo redujo el riesgo de eventos CV (EvCV), HR 0,8 (IC 95% 0,67-0,95; p 0,01) y el objetivo primario HR 0,68 (IC 95% 0,49–0,94) y el secundario HR 0,85 (IC 95% 0,69–1,06)  (p por interacción 0,25). A su vez según los EvCV (los llamados MACE) la MCV tuvo un HR de 0,78 (IC 95% 0,61–1,00),  el IAM HR 0,81 (IC 95% 0,59–1,10), y el AVC HR, 0,80 (IC 95% 0,56–1,15). A su vez los objetivos primarios renales como el compuesto por MCV o la IC fueron consistentes en ambos grupos (alto o bajo riesgo), fueran de prevención primaria o secundaria (p por interacción superior a 0,5 en cada resultado). Según aquel análisis la canagliflocina reduce de manera significativa los EvCV, así como el riesgo de IC en pacientes con DM2 con ERC, incluso en pacientes sin ECV previa.

*Hoy comentamos otro posthoc, un subanálisis del CREDENCE en pacientes con buen control metabólico, es decir determinar si la canaglifozina mantiene sus efectos preventivos CV y renales según los niveles de HbA1c. Así se analizaron los resultados según la HbA1c fuera inferior a 7%  (n=650), entre 7  y  8% (n=1406) o superior a 8% (n=2343).
Según éste el tratamiento con canagliflozina produjo una reducción parecida en los resultados renales y CV, fuera MCV o EvCV (p por interaccion sin significación estadística). Tampoco según las categorías de HbA1c se detectaron diferencias en los efectos adversos u otros aspectos de seguridad de la molécula.
Concluyen que la canagliflozina reduce el riesgo fallo renal y de EvCV en pacientes con DM2 y ERC independientemente de los niveles basales de HbA1c, incluido aquellos con HbA1c inferior al 7% al inicio del tratamiento.
Todo ello refuerza la idea de que los iSGLT-2 tienen una beneficios CV y renales independientemente de la HbA1c, lo que sería un prueba para utilizarlo en pacientes de alto RCV al igual que se prescriben estatinas, antiagregantes o IECAs, lo que podría colocarlos en la primera línea del tratamiento del paciente con DM y alto RCV.

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2019. CREDENCE Abstract 287. Presented November 17, 2019.

American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

Marlene Busko.  Canagliflozin Helps Heart, Kidneys Even in 'Well-Controlled' Diabetes. 
News -Medscape Medical News - Conference News - AHA 2019. December 09, 2019

Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019 Aug 27;140(9):739-750. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042007. Epub 2019 Jul 11.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

AHA 2019-Philadelphia- La empagliflozina aumentaría los niveles de eritropoyetina

AHA 2019-Philadelphia- La empagliflozina aumentaría los niveles de eritropoyetina

Hemos visto como los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) tiene efectos cardiovasculares (CV) beneficiosos y sobre la insuficiencia cardíaca (IC) incluso en pacientes sin diabetes (DM). Unos efectos que se descubren precozmente y sobre los que se han barajado diversas explicaciones. Se ha apuntado sobre su efecto diurético, natriurético, con la reducción de la presión arterial (PA) y la postcarga cardíaca, a efectos directos sobre el metabolismo energético cardíaco, sobre la gestión miocárdica del sodio y calcio, mejora sobre las células progenitoras cardíacas y  reducción de la masa ventricular izquierda. 

Sin embargo del estudio EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) sabemos que el incremento del hematocrito con la empagliflozina podría estar relacionada con el descenso de la mortalidad.

Esta comunicación presentada en el American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

hace 15 días basada en la observación de que empagliflozina incrementaría el hematocrito en pacientes sin DM sugiere la hipótesis de que los  iSGLT-2 actuarían sobre la eritropoyesis mediante el aumento de la secreción de la eritropoyetina (EPO) por parte del riñón.

El aumento de la EPO tendría efectos beneficiosos al incrementar la protección sistémica de los órganos del cuerpo al actuar como citoquina pleiotrópica circulante e influir de manera beneficiosa sobre la función mitocondrial de cardiomiocito, sobre la angiogénesis, la proliferación celular y la inflamación. También al incrementarse el hematocrito puede mejorar la función miocárdica al mejorar el suministro de oxígeno a nivel  miocárdico y sistémico.

Esta comunicación es un subestudio del estudio EMPA-HEART CardioLink-6 del que hablamos hace un año en este blog. A partir de éste a los 6 meses el tratamiento con empagliflozina y observar una reducción significativa del índice de masa del ventrículo izquierdo se determinó los niveles de EPO, de la morfología de los hematíes, y los índices de los depósitos de hierro en pacientes con DM tipo 2 (DM2) y con enfermedad coronaria estable (ECC) que habían sido aleatorizados a recibir durante 6 meses o empagliflozina 10 mg o placebo diariamente.

Las muestras sanguíneas se recogieron al inicio, al mes, y a los 3 meses de tratamiento.

El EPO se midió utilizando dos métodos de quimioiluminescencia  inmunoenzimático y los resultados analizados según un modelo estadístico lineal de efectos mixtos.

Los datos correspondientes al EPO se dispusieron en 82 de los 90 pacientes que acabaron el estudio.

Así los niveles de EPO se incrementaron al mes del tratamiento con empagliflozina, siendo la diferencia ajustada entre grupos al mes de 3,86 mIU/mL (IC 95% 0,99 a -6,74, p inferior a 0,05) y a los 6 meses de 1,91 mIU/mL (IC 95% -0.96 a 4,78). En este tiempo hubo cambios en el hematocrito y los índices eritrocitarios sanguíneos, así el hematocrito se incrementó en 2,34%  (IC 95% 1,1 a 3,57, p inferior a 0,001), se redujeron los niveles de ferritina, diferencia media de 

-21,83 ug/L (IC 95% -37,96 a -5,70, p inferior a 0,01) y en los niveles de la concentración de la hemoglobina celular media -5,83 g/L; (IC 95% -9,79 a -1,88], p inferior a 0,01).

Concluyen que el tratamiento con empagliflozina se asociaría con un incremento de los niveles de EPO y con ello un aumento del hematocrito y reducción de la ferritina, y la concentración de hemoglobina intracelular eritrocítica a los 6 meses de tratamiento en pacientes con ECC.

La explicación de este hecho se busca en que la inhibición de los receptores  SGLT2 incrementaría la detección del sodio en los túbulos renales distales mediante el aparato yustaglomerular y con ello se aumentaría el tono de la arteriola aferente reduciendo el flujo de sangre a nivel de ésta, la tasa de filtración y el aporte de oxígeno a nivel renal. También que ser menos eficiente el consumo de oxígeno a este nivel se inducirían factores que expresarían la hipoxia y con ello se estimularía la eritropoyesis.

Por otro lado, se podría reducir el estrés cortical oxidativo, al reducirse la carga del exceso de absorción de glucosa en el túbulo proximal, mejorando la recuperación del daño tubulointersticial y mejorando la producción del EPO. Y por último, se apunta que el betahidroxibutirato podrían contribuir a estimular la secreción de EPO.

EMPA-HEART CardioLink-6 Abstract MDP 217. Presented November 16, 2019.

Marlene Busko.  Canagliflozin Helps Heart, Kidneys Even in 'Well-Controlled' Diabetes. 

News -Medscape Medical News - Conference News - AHA 2019. December 09, 2019

C. David Mazer, Gregory M.T. Hare, Philip W. Connelly, Richard E. Gilbert, Nadine Shehata, Adrian Quan,  et al. Effect of Empagliflozin on Erythropoietin Levels, Iron Stores and Red Blood Cell Morphology in Patients with Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease. Originally published11 Nov 2019https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044235Circulation. ;0:null

American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2018: Abstract 19332. Presented November 11, 2018.

American Heart Association´s Scientific Sessions 2019

El semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

El  semaglutide 1 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario, el estudio SUSTAIN 10

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos pero que en conjunto los metaanálisis al respecto nos hacen tener una idea de efectos de familia. Con todo, estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.
El semaglutide en el Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes-6 (SUSTAIN-6)  nos demostró  que tiene unos beneficios cardiovasculares (CV) claros, pues este ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre  3.297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  aleatorizados a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad cardiovascular (CV) frente a placebo. El hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). Se demostró una reducción significativa de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%) si bien es cierto que por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética. De ello hemos  hablado en un post anterior.
Vimos por otro lado que este aGLP-1 tiene dos presentaciones, una conocida en nuestro país el semaglutide semanal, y que se fundamente en  los estudios SUSTAIN y otra, solo en EEUU, el oral, que se fundamenta en los estudios PIONEER  (Peptide InnOvatioN for Early DiabEtes TReatment), de los que hemos hablado, aunque queda alguno por comentar (PIONEER-6). De ello dimos buena cuenta hace escaso tiempo con un metaanálisis de actualización de Giugliano D et al.
Los estudios SUSTAIN intentan demostrar la superioridad del semaglutide semanal frente a diferentes comparadores aGLP-1 como el exenatide de liberación prolongada, el dulaglutide y /o la insulina (INS) glargina (IG) en aspecto como el control metabólico (HbA1c), peso…y perfil de seguridad.
Este estudio que comentamos el SUSTAIN 10 compara la eficacia y seguridad del semaglutide 1,0 mg semanal frente al liraglutide 1,2 mg diario en pacientes con DM2. Una comparación muy interesante pues el liraglutide  es hasta el momento el aGLP-1 más potente utilizado incluso en el tratamiento de la obesidad.
El SUSTAIN 10 se trata de un ECA multicéntrico (11 países en Europa) con dos brazos y durante 30 semanas que incluyó a 577 individiduos con DM2 mayores de 18 años, con una HbA1c entre 7,0-11,0% y una dosis diaria estable de algunos fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) desde al menos 90 días antes el inicio del estudio, fueran biguanidas, metformina (MET 1500 mg, o dosis máxima tolerada), sulfonilureas (SU) o los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2). Se excluyeron pacientes con Filtrados Glomerulares estimados (FGe) inferiores a 30 ml/min/1,73 m2; la presencia de insuficiencia cardíaca (IC) en clase IV según New York Heart Association;  una retinopatía proliferativa o maculopatía que requiriera tratamiento agudo, …
Los objetivos primarios y secundarios se basaron en los cambios en la HbA1c y el peso corporal desde el inicio en la semana 30.
Según éste la HbA1c media (al inicio 8,2%) se redujo un 1,7% con el semaglutide y un 1,0% con el liraglutide, siendo  la diferencia estimada del tratamiento (DET)  entre ambas de –0,69% (IC 95% 0,82 a 0,56, p inferior a  0,0001).
En cuanto al peso corporal de un valor inicial medio de 96,9 Kg se redujo 5,8 kg con el semaglutide y de 1,9 Kg con el liraglutide, siendo el DET de 3,83 kg (IC 95% CI 4,57 a 3,09, p inferior a 0,0001).
La proporción de individuos que alcanzaron los objetivos glucémicos de HbA1c inferior a 7% y 6,5%, y pérdida de peso de 5 y 10%, en un objetivo compuesto inferior a 7% sin síntomas de hipoglucemia sintomática o grave confirmada o aumento ponderal, fue mayor en el grupo del semaglutide que en el del liraglutide (todo p inferior a 0,0001).
En cuanto al perfil de seguridad fue similar entre ambas moléculas, con excepción de las alteraciones gastrointestinales, los eventos adversos (EA) más comunes se dieron en un 43,9% en semaglutide frente al 38,3% del liraglutide, y aquellos EA que condujeran a la interrupción del tratamiento del 11,4% al 6,6% respectivamente.
Concluyen que el semaglutide 1 mg semanal sería superior al liraglutide 1,2 mg diario en la reducción de la HbA1c y del peso corporal a las 30 semanas en un tratamiento combinado con otros ADNI. Los efectos secundarios se darían en proporciones parecidas.
Los resultados del SUSTAIN 10 son consistentes con otros anteriores como el SUSTAIN 3 o el  7 cuando se comparaba con otros aGLP-1 (exenatide liberación prolongada o dulaglutide semanal) en los que el semaglutide 1 mg semanal se asociaba a mayores descensos en el peso corporal y en la HbA1c que los comparadores.
En cuanto a las limitaciones cabe destacar que se trata de  un ECA con diseño abierto habida cuenta la diferencia de la frecuencia de la administración (semanal frente a diario) y dosis. Una duración corta que tanto en la HbA1c y el peso no se demostrara la estabilización temporal del semaglutide y que el estudio no incluyó todas las dosis disponibles en el  mercado para ambas moléculas.
Este estudio fue diseñado y financiado por el laboratorio que comercializa ambas moléculas.

Capehorn MS, Catarig AM, Furberg JK, Janez A, Price HC, Tadayon S, Vergès B, Marre M. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide 1.0 mg vs once-daily liraglutide 1.2 mg as add-on to 1-3 oral antidiabetic drugs in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 10). Diabetes Metab. 2019 Sep 10. pii: S1262-3636(19)30132-6. doi: 10.1016/j.diabet.2019.101117. [Epub ahead of print]

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.

Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida: Estudio DAPA HF.

Dapagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida: Estudio DAPA HF.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Varios ensayos clínicos han demostrado que en pacientes con diabetes tipo 2(DM2) los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) reducen el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). La mayoría de los pacientes en estos ensayos no presentaban IC por lo que el beneficio del iSGLT2 reflejaba en gran medida la prevención de IC.
Recientementehemos comentado en este blog el estudio Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction (DEFINE-HF) donde la población es distinta a la de los ensayos previos con iSGLT2. En este caso los sujetos estudiados padecían IC con una fracción de eyección reducida. En el DEFINE-HF se detectó que los sujetos tratados con  dapagliflozina experimentaron mejorías clínicas de su IC, en pacientes sin DM2 fueron detectados similares beneficios. Pero el tamaño muestral de este estudio era muy reducido 263 pacientes y el seguimiento fue solamente de 12 semanas, por lo que se necesitan más datos que avalen los beneficios de este grupo sobre la IC.
Hoy comentamos el estudio DAPA-HF (Dapagliflozina y Prevención de Resultados Adversos en la Insuficiencia Cardíaca) que evalúa la eficacia y la seguridad del iSGLT2, la dapagliflozina en pacientes con IC y fracción de  eyección reducida (ICFER) independientemente de la presencia o ausencia de DM.
Durante un seguimiento medio de 18,2 meses se estudiaron a 4.744 pacientes de 20 países con IC clase II, III o IV de la New York Heart Association y una fracción de eyección (FEVI) igual o menor de 40%. Los participantes fueron asignadosde forma aleatoria a tratamiento con dapagliflozina 10 mg o placebo. Además, continuaron recibiendo la terapia estándar para la IC (inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina –IECA-, antagonistas de los Receptores de la angiotensina II -ARA2-, beta-bloqueantes –BBs-, antagonistas de la aldosterona o sacubitrilo-valsartán) y en el caso de los pacientes con DM2 continuaron su tratamiento antidiabético.
El objetivo primario fue un compuesto de empeoramiento de la IC (hospitalización o visita a urgencias por IC) o muerte cardiovascular (MCV). Los objetivos secundarios fueron: el número total de hospitalizaciones por IC y muertes CV, la mejoría clínica de la IC según el cuestionario del Cardiomiopatía Kansas City, un compuesto de empeoramiento de la función renal (deterioro del filtrado glomerular –FGe-, diálisis, trasplante o muerte renal) y muerte por cualquier causa (MCC).
Los resultados mostraron que la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). El número necesario a tratar (NNT) durante toda la duración del estudio fue de 21(IC 95% 15- 38).
Cuando se analizaron por separado el mayor número de eventos fueron hospitalizaciones por IC. Así con dapagliflozina hubieron 237(10%) en comparación con 326 pacientes (13,7%) que recibieron placebo (HR 0,70; IC 95% 0,59- 0,83). 
La MCV ocurrió en 227 pacientes (9,6%) con dapagliflozina y en 273 (11,5%) que recibieron placebo (HR 0,82; IC 95% 0,69- 0,98; p = 0,029).
En cuanto a los objetivos secundarios, el compuesto de MCV u hospitalización por IC, se redujo con dapagliflozina en comparación con placebo (HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,85; p = 0,00002). El uso de dapagliflozina también mejoró en 2,8 puntos (IC 95% 1,6-4) la percepción de los pacientes sobre los síntomas relacionados con la IC medidos con el Cuestionario Kansas City. Respecto a la MCC se detectó en 276 pacientes (11,6%) en la dapagliflozina y 329 pacientes (13,9%) en el grupo placebo (HR: 0,83; IC 95%: 0,71- 0,97).
El efecto de dapagliflozina fue similar en pacientes con y sin DM2. Los pacientes sin DM2 tuvieron una reducción del riesgo de 27% (HR 0,73; IC 95% 0,60-0,88) con dapagliflozina, mientras que  en los pacientes con DM2 fue de 25% (HR 0,75; IC 95% 0,63-0,90). 
Los resultados de seguridad en el ensayo DAPA-HF fueron consistentes con el perfil que presenta la dapagliflozina. La frecuencia de los eventos adversos no difirió entre los grupos de tratamiento. Los eventos hipoglucémicos mayores (0,2% Dapagliflozina vs 0,2% placebo) fueron raros en ambos grupos. En general el tratamiento fue bien tolerado, pocos pacientes dejaron de tomar dapagliflozina o placebo (abandono inferior al 5%).
En los pacientes con IC y ICFER la dapagliflozina respecto al placebo presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, detectándose también una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM. Quizás esto último podría ser lo más destacable pues estos hallazgos nos sugieren que más allá del control de la DM esta molécula puede presentar efectos beneficiosos CV en pacientes sin DM.
Cabe reseñar que el estudio ha sido financiado por AstraZeneca.

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Nuevo metaanálisis de los agonistas del péptido glucagon-like

Nuevo metaanálisis de los agonistas del péptido glucagon-like

En alguna ocasión hemos comentado metaanálisis sobre los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1), sin embargo, las evidencias van cambiando a medida que se publica nuevos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) básicamente de no inferioridad cardiovascular (CV). No hace mucho nuestro redactor Joan F Barrot de la Puente nos comentó el metaanálisis de Zelniker TA et al. Hoy se trata de una actualización de los metaanálisis publicados hasta la fecha añadiendo los datos de los estudios  REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) y PIONEER 6 (Peptide InnOvatioN for Early DiabEtes TReatment).
El metaanálisis de  Zelniker TA et al que comparó a los aGLP-1 con los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) en pacientes con enfermedad CV (ECV) establecida,  resaltando objetivos CV y renales.
En aquel se analizaron 8 ensayos (5 aGLP-1 y 3 iSGLT2) y 77.242 individuos según una metodología de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses),    mostrando que ambas familias redujeron los eventos CV (EvCV), los conocidos como “MACE”,  en una magnitud parecida. Una reducción del  12% de riesgo relativo (RR) con aGLP-1 (RR) 0,88 (IC 95% 0,84- 0,94) y un 11% con los  iSGLT2, RR 0,89 (IC 95% 0,83 - 0,96).  A su vez las dos familias redujeron el RR de mortalidad CV (MCV) y de infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal; así los a-GLP1 el hazard ratio (HR) fue de 0,91( IC 95% 0,84- 0,98) y los iSGLT2 HR 0,89 (IC 95% 0,80- 0.98).  Si bien es cierto que en el accidente vásculo-cerebral (AVC) los aGLP-1 los redujeron claramente  RR de AVC en HR 0,86 (IC 95% 0,77 - 0,97), mientras que con los iSGLT2 no hubo diferencias HR 0,97 ( IC 95% 0,86 -1,10).
Por el contra, los aGLP-1 no tuvieron acción sobre la insuficiencia cardíaca (IC) RR de ICC HR 0,93 (IC 95% 0,83 - 1,04), al tiempo que los iSGLT2 lo hacían de manera clara,  HR fue de 0,69 (IC 95% 0,61 -0,79).
Ambos tuvieron un efecto parecido en el riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica (ERC), siendo en los aGLP-1, el  HR 0,82 (IC 95% 0,75-0,89) y en los iSGLT2 HR 0,62 (IC 95% 0,58-0,67). En este análisis, sin embargo,  solo los iSGLT2 redujeron el riesgo de empeorar el filtrado glomerular estimado –FGe-, la enfermedad renal terminal o la muerte por causa renal, HR 0,55 ( IC 95% 0.48-0.64).
En este metaanálisis no estaban los datos tanto del REWIND como del PIONEER 6.

*Esta actualización del metaanálisis también utilizó la metodología de PRISMA, haciendo una búsqueda de ECA en  PubMed, EMBASE, the Cochrane Database of Systematic Reviews y en ClinicalTrials.gov buscando ECA con objetivos primarios cardiorenales que incluyeran MCV, IAM, AVC no fatal, objetivos renales…en comparación con placebo en pacientes con DM2, hasta junio del 2019.
Se analizaron 7 ECA que incluían a 56.004 pacientes en los que el 69,9% tenían ECV establecida. Según este análisis los aGLP1 reducen en un 13% los EvCV (MACE) en toda la población estudiada HR 0,87 (IC 95% 0,80–0,96; p  0,011) con una heterogeneidad no significativa entre los subgrupos de pacientes con o sin ECV (p  0,220). Los resultados según existiera ECV previa o no variaron del 14% al 6% de reducción.
A su vez lo aGLP-1 reducen la MCV en un 12%, el AVC en un 16% y la hospitalización por IC un 9% (diferencia con el anterior análisis), y la MCC un 11%.
En cuanto a un objetivo renal compuesto el descenso fue del 17%, pero básicamente debido a la reducción de la macroalbuminuria HR, 0,76 [0,68–0,86]; p  0,003.
Concluyen que los aGLP-1 tienen beneficios claros en  la redución de los EvCV, reducen la hospitalización por IC (en menor grado que los iSGLT2) y la MCC. Sus beneficios renales se producen básicamente sobre la macroalbuminuria sin afecta a la progresión de la ERC. Tanto en la prevención de la IC como de la progresión de la ERC los iSGLT serían en este momento superiores, si bien los aGLP-1 generarían reducciones claras de los AVC y la MCV.
Hay que destacar que la introducción en el análisis del REWIND y del PIONEER 6 hizo variar –aunque modestamente- los resultados con respecto a la hospitalización por IC aunque no al seguimiento posterior (función cardíaca).
Según este el liraglutide, el semaglutide subcutaneo, albiglutide y el dulaglutide reducirían de manera significativa el riesgo de EvCV; el lixisenatide, el liraglutide, semaglutide subcutáneo, exenatide y dulaglutide reducirían la incidencia de macroalbuminuria sin afectar al FGe.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Longo M, Chiodini P, Esposito K. GLP-1 receptor agonists for prevention of cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: An updated meta-analysis including the REWIND and PIONEER 6 trials. Diabetes Obes Metab. 2019 Nov;21(11):2576-2580. doi: 10.1111/dom.13847. Epub 2019 Aug 28.


Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus - systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Circulation. 2019;139:2022-2031.

Giugliano D, MaiorinoMI, LongoM, Bellastella G, Chiodini P, Esposito K. Type 2 diabetes and risk of heart failure: a systematic review and metaanalysis from cardiovascular outcome trials. Endocrine. 2019;65:15-24.

Adherencia a la dieta mediterránea en pacientes diabéticos con mal control.

Adherencia a la dieta mediterránea en pacientes diabéticos con mal control.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  y Noelia Sanz Vela @Noelia_sanz35

Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) presentan mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (ECV). El estudio PREDIMED (PREvención con DIetaMEDiterránea) sobre la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV) en pacientes con DM2 publicado en el año 2013 nos acreditó que la dieta mediterránea (MedDiet) aporta un beneficio cardiovascular al paciente con DM2. La MedDiet está basada en una alta ingesta de aceite de oliva, fruta, frutos secos, alimentos vegetales, legumbres, moderada ingesta de pescado, carne de ave, carne roja, vino, y productos lácteos. Y escaso consumo de carnes procesadas y azúcares refinados.
Una circunstancia con la que nos enfrentamos los sanitarios que atendemos personas con DM2 es la falta de adherencia al tratamiento. Conocer el grado de adherencia a las recomendaciones sanitarias es clave para poder dar solución a este problema. El trabajo conjunto de enfermería y medicina en la educación terapéutica es vital para optimizar esfuerzos y probablemente aporte soluciones a los problemas de adherencia.
En esta ocasión tratamos un trabajo realizado por personal de enfermería y medicina que evalúa la relación en pacientes DM2 entre la adherencia a la MedDiet y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), antes y después de una intervención educativa sobre MedDiet.
El estudio se realizó durante 6 meses (entre enero 2017 a mayo 2018) participando 107 pacientes con DM2,  54,45% mujeres, con  mal control glucémico (hemoglobina glucosilada –HbA1c- superior a 7%) procedentes de varios centros de salud de Albacete y Cuenca. Se incluyeron pacientes diagnosticados de DM2 con sobrepeso y obesidad (índice masa corporal superior –IMC- a 25 kg/m2 y  30 kg/m2).
A todos los participantes se les sometió a una encuesta sobre el grado de adherencia a la MedDiet,«score de dieta mediterránea», al inicio del estudio y a los 6 meses, tras realizar una educación sobre MedDiet en las consultas médicas y de enfermería de Atención Primaria (AP). En esta intervención se citaron mensualmente a los pacientes en consulta para valorar peso y glucemia además de reforzar dieta y estilos de vida.
La encuesta consistió en valorar la adherencia a la MedDiet mediante el «score de dieta mediterránea» basado en un test de 14 puntos. Una puntuación superior o igual a 9 puntos fue un buen nivel de adherencia, y valores menores o iguales a 8 se consideraron mala adherencia. Además se analizaron las variables: edad, sexo, peso, talla e índice de masa corporal, así como los parámetros analíticos de glucemia, HbA1c, colesterol total, cHDL, cLDL, triglicéridos. En el análisis se relacionó la variable principal «adherencia a la dieta mediterránea» con el resto de las variables, antes y después de la intervención educativa.
Inicialmente la puntuación de la encuesta de adherencia a la MedDiet fue relativamente baja (6,22).
El mal control de la DM2 reflejado en cifras elevadas de glucemia basal y de HbA1c está relacionadas con baja adherencia a la MedDiet. Otros FRCV  (sobrepeso, obesidad, colesterol total, triglicéridos) también están relacionados con una menor adherencia a la MedDiet. Por tanto, el riesgo cardiovascular –RCV- aumenta con la baja adherencia.
Tras la intervención educacional se observó un aumento moderado de adherencia a la MedDiet (puntuación de 6,84) sin diferencias significativas en ambos sexos y una notable mejoría en el control de la DM2, parámetros antropométricos (peso e IMC) y FRCV. Tampoco se observaron diferencias ( p inferior a 0,12 ) entre la adherencia a la dieta mediterránea y los años transcurridos desde el diagnóstico.
Estudiar la  adherencia a la MedDiet y realizar intervenciones para perfeccionar  ayudan  a mejorar el control de la DM2 y de los FRCV.
Los resultados de este estudio multidisciplinar subrayan la importancia de implementar y estructurar la educación terapéutica en las consultas de AP de medicina y de enfermería para aumentar la adherencia a la MedDiet que repercutirá en un mejor control de la DM2 y de los FRCV  .

Celada Roldan C, Tarraga Marcos ML, Madrona Marcos F, Solera Albero J, Salmeron Rios R, Celada Rodriguez A, Panisello Royo JM, Tárraga López PJ.  Adhesion to the Mediterranean diet in diabetic patients with poor control. Clin Investig Arterioscler. 2019 Sep - Oct;31(5):210-217. doi: 10.1016/j.arteri.2019.03.005. Epub 2019 Jul 2.

La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

La Ertugliflozina en comparación con otros inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2  (iSGLT-2), que en la actualidad están comercializados en España son la  dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y últimamente la  ertugliflozina. Existen otros que hemos nombrado o comentado en otros post como la sotagliflozina,  la tofogliflozina y la  ipragliflozina. Existen diferencias entre ellos según su selectividad (inhibición) del SGLT-2 o del cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT-1), como vimos con la sotagliflozina. La reabsorción de glucosa a nivel renal estaría producida por la activación de los  receptores  GLT-2.
No todos los iSGLT2 tienen la misma potencia en reducción de la HbA1c, en reducción del peso y por ende en los efectos secundarios. Con la incorporación en nuestro país de la ertugliflozina, hemos creído interesante traer aquí una metaanálisis que resuma las evidencias de esta molécula en comparación con las que ya disponemos en nuestro país.
La ertugliflozina fue introducida en el EEUU en diciembre del 2017, en el 2018 fuera de dicho país y en este año se ha aprobado en el nuestro. La aprobación de esta molécula se ha hecho a partir de los datos aportados por estudios en fase III, y a partir de ellos se conocen los datos de efectividad (descenso de la HbA1c) y seguridad individual.
Existen estudios comparativos entre la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, pero no con la  ertugliflozina. Hoy traemos aquí un metaanálisis con una cuidada metodología, el conocido como metaanálisis en red (network-meta analysis -NMA), que intenta llenar el hueco de la falta de estudios head-to-head de estas moléculas.  El NMA es una especie de metaanálisis por pares que introduce la evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) utilizando comparadores comunes con los que hacer comparaciones indirectas de  múltiples tratamientos dentro y fuera de esta clase de fármacos con los que reducir al mínimo los potenciales sesgos de observación y aquellos debidos a las características particulares de cada ECA (heterogeneidad de los estudios).
Así el objetivo primario consistió tras una revisión sistemática realizar un NMA que permitiera evaluar la eficacia y seguridad de la ertugliflozina en relación a otros iSGLT2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) en tres tipos de poblaciones con mal control metabólico (HbA1c superior a 7%), 1.- dieta y ejercicio sin fármacos añadidos, 2.-  utilizando la metformina (MET) sola, y 3.- la MET además de un inhibidor del dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4). Se valoró la opción de introducir en la 3 opción la utilización de una análogo de los receptores del glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) en el caso que la asociación de MET+iDPP4 fallara.
Se hizo una revisión sistemática sobre ECA que tuvieran resultados a las 24-26 semanas de tratamiento. Los comparadores fueron la dapagliflozina, la empagliflozina, la canagliflozina, y otros fármacos no iSGLT2 que se evaluaron en la 3ª población, como los aGLP-1. Los objetivos determinaron los cambios en la HbA1c desde el inicio, peso corporal, presión arterial sistólica (PAS),  HbA1c inferiores a 7% y eventos específicos de seguridad personal. Los resultados se presentaron como una mediana de diferencia de medias (MD) y como un riesgo aleatorio en forma de odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95%.
En pacientes no controlados con dieta y/o ejercicio la eficacia de la ertugliflozina 5 mg en monoterapia no fue significativamente diferente en términos de reducción de la HBA1c a los otros iSGLT2 en bajas dosis; sin embargo, en dosis de 15 mg la ertugliflozina fue  más efectiva que la dapagliflozina de 10 mg MD -0,36% (IC 95% -0,65 a -0,08) y que la empagliflozina 25 mg MD  -0,31% (IC 95% - 0,58 a – 0,04).
En cuanto como medicación añadida a la MET (2º población), la ertugliflozina 5 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 5  mg MD – 0,22% (IC 95% - 0,42 a – 0,02).   La ertugliflozina 15 mg fue más efectiva en  la reducción de la HbA1c que la dapagliflozina 10  mg MD – 0,26% (IC 95% - 0,46 a – 0,06) y que la empagliflozina 25 MD – 0,23% (IC 95% - 0,44 a – 0,03).
En la tercera población, aquellos pacientes no controlados con la combinación de MET + iDPP4 no se pudieron identificar ECA en la revisión sistemática. Si bien es cierto que se identificó un estudio con aGLP-1 que en un análisis de sensibilidad no encontró diferencias entre la ertugliflozina 5 o 15 mg y otros iSGLT2, con la excepción de la dapagliflozina 10 mg, que fue significativamente menos efectiva cuando se añadía a la sitagliptina y la MET.
Por otro lado no se encontraron otras diferencias en eficacia o en seguridad entre las distintas iSGLT2 con la excepción de una PAS más reducida en la canagliflozina 300 mg cuando se la comparaba con la ertugliflozina 15 mg en el grupo de dieta y/o ejercicio físico.
Concluyen que según una comparación indirecta fruto de un metaanálisis en red de la eficacia de la ertugliflozina frente a otros iSGLT2, ésta a dosis de 5 mg fue más efectiva que la dapagliflozina 5 mg cuando se la añadía a la MET en monoterapia, al tiempo que la ertugliflozina 15 mg se mostró más efectiva que la dapagliflozina 10 mg y la empagliflozina 25 mg cuando se añadían en monoterapia a la dieta y/o ejercicio o a la MET. Las reducciones de la HbA1c de la ertugliflozina no fueron distintas a las producidas por la canagliflozina en todas las poblaciones.
Las diferencias en la selectividad en los receptores SGLT-2 sería la explicación más plausible de la diferencia en las reducciones de la HbA1c entre las distintas moléculas, sin embargo si bien la ertugliflozina es de las más selectivas la canagliflozina no. Otro aspecto a valorar es la influencia de las dosis en la distinta potencia de las moléculas.
Cabe señalar para finalizar que la sensibilidad del sistema NMA no es equivalente a los posibles resultados de un estudio ad hoc head-to-head entre las distintas moléculas, de modo que pueden existir factores  limitantes (número de ECA, sesgos observacionales, aleatorización de la población, la heterogeneidad de los estudios…)  que hagan que estos resultados deban tomarse con cautela.
Los resultados cardiovasculares (CV) y renales  frente al tratamiento habitual esperan publicarse con la finalización del estudio eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular (VERTIS CV).
Por último, este metaanálisis ha sido financiado por el laboratorio que comercializa la molécula.

McNeill AM, Davies G, Kruger E, Kowal S, Reason T, Ejzykowicz F, Hannachi H, Cater N, McLeod E.  Ertugliflozin Compared to Other Anti-hyperglycemic Agents as Monotherapy and Add-on Therapy in Type 2 Diabetes: A Systematic Literature Review and Network Meta-Analysis. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):473-491. doi: 10.1007/s13300-019-0566-x. Epub 2019 Jan 28.

Pratley RE, Eldor R, Raji A, Golm G, Huyck SB, Qiu Y, Sunga S, Johnson J, Terra SG, Mancuso JP, Engel SS, Lauring B. Ertugliflozin plus sitagliptin versus either individual agent over 52 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: The VERTIS FACTORIAL randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018 May;20 (5):1111-1120. doi: 10.1111/dom.13194. Epub 2018 Jan 25.

Cannon CP, McGuire DK, Pratley R, et al. Design and baseline characteristics of the eValuation of ERTugliflozin effIcacy and safety CardioVascular outcomes trial (VERTIS-CV). Am Heart J. 2018;206:11–23

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Enfermedad renal crónica: una definición adaptada a la edad

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

Los criterios actuales utilizados para la definición de Enfermedad Renal Crónica (ERC) en adultos se basa en las guías KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) del 2013, son: (1) signos de daño renal, generalmente determinado por una relación albumina/creatinina al menos de 30 mg / g; o (2) una función renal reducida, indicada por una tasa de Filtración Glomerular estimada (FGe) menor a 60 ml / min/1,73 m2 (confirmado con un segundo valor después de al menos 3 meses) independientemente de la edad del individuo.
Las consideraciones a favor de un umbral fijo a 60 ml / min/1,73 m2 en la definición actual de ERC son las siguientes: 1. Simplicidad; pero conlleva el riesgo de simplificar en exceso las complejidades de la fisiopatología renal. 2. Biología. Se cree que una FGe de 60 ml / min/1,73 m2 representa el 50% de la función renal medida en adultos jóvenes sanos. 3.Pronóstico: la asociación de valores más bajos con una mayor morbilidad cardiovascular (CV) y mortalidad por todas las causas (MCC). 
Según estudios publicados, la tasa promedio de disminución del filtrado glomerular es de aproximadamente 1 ml / min / 1,73 m2 / año en la población general. La progresión rápida se define como una disminución sostenida en FGe de más de 5 ml / min / 1,73 m2 / año. La detección temprana y el tratamiento por parte de los médicos de atención primaria es importante porque la ERC progresiva se asocia con resultados clínicos adversos, incluida la enfermedad renal en etapa terminal (ERT), la enfermedad cardiovascular (ECV) y el aumento de la mortalidad.
Estudios recientes han demostrado que los valores de FGe media (FGm) en adultos jóvenes sanos es de 120 ml / min/1,73 m2. De hecho, un metanálisis de los datos de FGm en 5.482 donantes de riñón sanos vivos encontró valores normales de 106,7 ml / min/1,73 m2 a edades 20-30 años. Estos valores también se observaron en una gran cohorte de donantes de riñón franceses vivos de 2007, de 40 años de edad, con una FGm de 107,2 ml / min/ 1,73 m2.
Un  análisis minucioso de los datos del Consorcio de pronóstico de ERC para la mortalidad definió el grupo de FGe de referencia en cada categoría de edad como el que tenía el menor riesgo de mortalidad (en subconjuntos con relación albumina/creatinina en orina, inferior a 10 o 10–29 mg / g). Los resultados revelaron que, en la categoría de edad de 55 a 64 años (referencia FGe 90-104 ml / min/1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe cayó por debajo de 60 ml / min/1,73 m2. Sin embargo, para las personas mayores de 65 años (referencia FGe 75-89 ml / min /1,73 m2), el riesgo era trivial hasta que la FGe había caído por debajo de 45 ml / min /1,73 m2. 
En la categoría de edad más joven de 18–54 años (referencia FGe 105 ml / min/ 1,73 m2), el riesgo de mortalidad comenzó a aumentar cuando la FGe fue de 75 ml / min/ 1,73 m2.
Pasar de una definición de ERC con un umbral fijo de FGe a una definición adaptada a la edad tiene varias ventajas. Éstas incluyen: tener en cuenta la disminución fisiológica de la FG relacionada con la edad, un ajuste con distribuciones de referencia de FGm y FGe en individuos sanos, facilitar la identificación, evaluación y tratamiento de pacientes más jóvenes con un FG que es demasiado bajo para su edad y evitar el sobrediagnóstico de ERC en pacientes de edad avanzada entre otros.
Los autores sugieren puntos de corte de FGe de 75 ml / min /1,73 m2 para el grupo más joven, de 60 ml / min / 1,73 m2 para individuos de 40 a 65 años y de 45 ml / min / 1,73 m2 para los mayores de 65 años. 
La aplicación de umbrales adaptados a la edad para el diagnóstico de ERC parece de un gran obviedad en pacientes sin incremento de la relación albumina/creatinina en la orina u otros signos de daño renal.

Delanaye P, Jager KJ, Bökenkamp A, Christensson A, Dubourg L, Eriksen BO  et al.  CKD: A Call for an Age-Adapted Definition. J Am Soc Nephrol. 2019 Oct;30(10):1785-1805. doi: 10.1681/ASN.2019030238. Epub 2019 Sep 10.

Chen TK, Knicely DH, Grams ME.Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review.JAMA. 2019 Oct 1;322(13):1294-1304. doi: 10.1001/jama.2019.14745.

El semaglutide oral frente a la empagliflozina

El semaglutide oral  frente a la empagliflozina

Desde hace algún tiempo hablamos de los estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). Hemos visto como existen diferencias entre ellos. Estos fármacos aun compartiendo un mecanismo fisiopatológico común difieren en la potencia en la reducción de la HbA1c, del peso, de la tolerancia digestiva y sobre todo de su administración.

*El estudio SUSTAIN-6  nos mostró  como el semaglutide en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) sobre 3,297 individuos con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular (ECV) (83%)  o enfermedad renal crónica (ERC)  y con una  aleatorización 1/1 a recibir semaglutide 0,5 o 1,0 mg una vez semanal vía subcutánea o placebo,  cumplió el objetivo de no inferioridad, así el hazard ratio (HR) para el objetivo primario cardiovascular (CV) fue de  0,74 (IC 0,58 a 0,95; p inferior a 0,001 para no inferioridad). En éste se demostró un descenso significativo de las tasas de infarto de miocardio (IAM) (26%) y del accidente vásculocerebral (AVC) (39%). Se mostró, por contra un  empeoramiento de las complicaciones en la retinopatía diabética.

*El PIONEER 4, por su parte, evaluó al semaglutide oral  en  711 pacientes con DM2 en tratamiento con metformina (MET) y/o algún inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2  (iSGLT2), a los que de forma aleatoria les han administrado semaglutide 14 mg oral (n=285, dosis escalada), liraglutide 1,8 mg subcutáneo (n=284) o placebo (n=142). 
Se analizaron los datos a las 26 y 52 semanas. Los resultados mostraron como la HbA1c en la semana 26 mejoró con el semaglutide oral en un  -1,2%, con liraglutide subcutánea en -1,1%  y -0,2%  con el placebo.
Semaglutide oral fue también superior  en la pérdida de peso 4,4 Kg (desviación estandar, -DE-= 0,2) comparado con liraglutide  que 1,2Kg (IC 95%; -1,9  a -0,6)  y con placebo -0,5Kg (IC 95%; -4,7  a  -3,0) a la semana 26.
Según éste el semaglutide oral no fue inferior al liraglutide subcutáneo y superior al placebo en el descenso de la HbA1c, y en la pérdida de peso a las 26 semanas.

* También cabe destacar que se publicó el PIONEER 3, también una fase 3 del estudio, como el anterior, que comparaba el semaglutide oral frente a otras clases de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), en concreto la sitagliptina 100 mg añadida a la MET con o sin sulfonilureas (SU). Se trató de un ECA sobre 1.864 pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU aleatorizados a recibir una dosis oral de semaglutide 3 mg (466), 7 mg (466) o 14 mg (465) o sitagliptina (467).  El semaglutide se inició con 3 mg día y fue subiendo cada 4 semanas, hasta 14 mg. En este se demostró como el semaglutide 7-14 mg/d en comparación con la sitagliptina redujo (diferencia entre ambas) la  HbA1c un 0,3 y un 0,4 respectivamente y sobre el peso  -1,6 kg y -2,5 kg respectivamente a las 26 semanas del estudio. Concluyen que en pacientes con DM2 no controlados con MET con o sin SU, el semaglutide oral dosis 7 o 14 mg/d en comparación con la sitagliptina reduce significativamente la HbA1c a partir de las 26 semanas, aunque no hubo beneficios significativos con dosis de 3 mg/d.

*Y por último, el que nos trae hoy aquí, el PIONEER 2, el  más reciente, evaluó la eficacia y seguridad del semaglutide oral frente a un iSGLT2, la empagliflozina en pacientes con DM2 en tratamiento con MET y no controlados metabólicamente. Se trato de un ECA que comparó el semaglutide a dosis de 14 mg (412) frente a la empagliflozina 25 mg (410) con un seguimiento de 52 semanas, con un primer punto a las 26 semanas que se evaluó los cambios en la HbA1c y el peso. En cuanto a lo tolerabilidad el 97,1% de los pacientes con semaglutide y el 94,7% del grupo con empagliflozina acabaron el estudio.
En este se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo del semaglutide oral (-1,3%)  que en el de la empagliflozina (-0,9%) a la semana 26,  que se incrementó al final del estudio a las 52 semanas con una diferencia de -0,5 (IC 95% -0,7, –0,4%  p inferior a 0,0001) entre ambos. Sin embargo la glucosa basal en ayuna (GB) fue similar en ambos grupos lo que sugiera que el efecto del aGLP-1 actuaría en la glucemia postprandial.
En cuanto a la pérdida ponderal no se confirmó diferencia a la semana 26, pero sí en la semana 52, -4,7  kg frente a 3,8 kg, p 0,0014. 
En cuanto a los efectos secundarios hubo más efectos gastrointestinales con el semaglutide oral, con lo que se tradujo en más abandonos del tratamiento (10,7% frente a 4,4%) y más infecciones genitales con la empagliflozina, algo por otra parte previsible.
Concluyen que el semaglutide oral es superior a la empagliflozina en la reducción de la HbA1c, aunque no en la GB y en el peso a las 26 semanas, siendo la diferencia de éste de 900 gr a las 52 semanas, en pacientes con DM2 no controlados con la MET.
En cuanto a la retinopatía achacada a la rápida mejoría glucémica en casos de retinopatía previa, se mantuvo en el grupo del semaglutide en comparación con la empagliflocina (3,4 frente a 1,2%) a la 56 semanas pero no más allá de este punto (78 semanas).

Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, Deerochanawong C, Gumprecht J, Lindberg SØ, Lingvay I, Søndergaard AL, Treppendahl MB, Montanya ; PIONEER 2 Investigators. Oral Semaglutide Versus Empagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Uncontrolled on Metformin: The PIONEER 2 Trial. Diabetes Care. 2019 Sep 17. pii: dc190883. doi: 10.2337/dc19-0883. [Epub ahead of print]

Pratley R, Amod A, Tetens Hoff S,  Kadowaki T, et al, for the PIONEER 4 investigators. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print]

Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, Blicher TM, Deenadayalan S, Jacobsen JB, Serusclat P, Violante R, Watada H, Davies M; PIONEER 3 Investigators. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial.
AMA. 2019 Apr 16;321(15):1466-1480. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

¿Cuál de las 5 mayores Guías de Práctica Clínica asigna mejor las estatinas a pacientes en prevención primaria?

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

A día de hoy, no existe un modelo único de recomendaciones de estatinas en prevención primaria. Desde el año 2014, se han publicado varias guías de práctica clínica (GPC) internacionales que abordan esta cuestión, sin embargo los perfiles de pacientes propuestos para tratar con estatinas son diferentes en cada una de ellas. 
Las cinco mayores GPC en este ámbito son: National Institute for Health and Care Excellence (NICE; 2014), US Preventive Services Task Force (USPSTF; 2016), Canadian Cardiovascular Society (CCS; 2016), European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS; 2016), y American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA; 2018). 
Dado que estas guías usan distintos grados de recomendaciones para marcar sus criterios, es necesaria una comparación entre éstas y así poder discernir cuál de las GPC asigna de manera más efectiva la terapia con estatinas.
A priori, podremos pensar que serán las GPC más laxas las que obtendrán un  número necesario a tratar (NNT) más alto por incluir a un mayor número de pacientes, pero serán estas mismas las que obtengan una mejor sensibilidad. Es decir, cuantas más personas estén con estatinas, obtendremos un mayor número de pacientes que han tenido un evento y que ya tenían el tratamiento pautado. Sin embargo, cuantas más personas estén estatinizadas, el NNT será mayor, dado que tendremos incluidos muchos individuos que no necesitarían del fármaco para prevenir el evento.
El estudio que hoy trabajamos es una comparativa en las diferentes GPC hallando su sensibilidad, su especificidad y el NNT en 10 años (NNT10) para prevenir un evento cardiovascular (EvCV) aterosclerótico en prevención primaria.
Para ello, los autores han analizado una cohorte de 45.750 daneses de entre 40 y 75 años provenientes del Copenhagen General Population Study, y los han seguido durante un periodo medio de 10,9 años. Ninguno de los pacientes incluidos había presentado previamente un EvCV y por tanto se encontraban todos ellos en prevención primaria. Durante el seguimiento se produjeron 4.156 EvCV ateroscleróticos. Analizaron qué porcentaje de pacientes cumplía los criterios para pautar una estatina según cada una de las cinco GPC mencionadas y estudiaron el número de EvCV producidos, pudiendo obtener datos de sensibilidad y especificidad. Para sus cálculos, asumieron que una reducción de 38 mg/dl de LDL-c produce una reducción del 25% de eventos.  Además, obtuvieron los NNT10 para estatinas de moderada o baja intensidad y para estatinas de alta intensidad.
Para una mejor comparación y entendimiento de los mismos, hemos querido agrupar los datos en la tabla que se adjunta.

Estos interesantes resultados nos hacen pensar que las pautas más liberales de estatinas y que tendrían por tanto un mayor potencial para reducir la incidencia de EvCV, no se ven contrarrestados por los NNT más altos al compararlos con las pautas más conservadoras para la prescripción. Algo, que como veíamos antes, se opone a lo esperado y por tanto es un gran dato para estas GPC.
Los datos de sensibilidad y especificidad de las cinco GPC analizadas muestras diferencias considerables entre unas y otras. Si comparamos las propuestas de USPSTF y de ESC/EAS con las de CCS, ACC/AHA y NICE, vemos que asignan muchas más estatinas a pacientes que en un futuro van a desarrollar algún EvCV. Si nos atenemos a los NNT obtenidos, podemos apreciar que los resultados son similares y difieren poco entre las cinco GPC. 
Los autores concluyen que las guías CCS, ACC/AHA y NICE deberían ser las elegidas a la hora de asignar estatinas en prevención primaria, dado que previenen más EvCV con NNT similares en comparación con otras guías más conservadoras y con una menor prevención de eventos.
Esta forma elegante de comparar criterios de prescripción de diferentes GPC es un método efectivo y eficiente de obtener grandes resultados mediante estudios retrospectivos, pudiendo además reducir el número de pacientes ya que pueden ser incluidos en varios conjuntos a la vez.
Sería interesante realizar estudios similares para prescripción de estatinas en prevención secundaria, antiagregración o prescripción de antihipertensivos.

Mortensen MB, Nordestgaard BG. Statin Use in Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease According to 5 Major Guidelines for Sensitivity, Specificity, and Number Needed to Treat. JAMA Cardiol. 2019 Oct 2. doi: 10.1001/jamacardio.2019.3665.

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y aspirina en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

El riesgo de hemorragia limita la asociación de ticagrelor y ácido acetilsalicilico en pacientes con diabetes y enfermedad coronaria estable

Desde hace años (2009) sabemos por el  Antithrombotic Trialists’ Collaboration (ATC) en  95.000 individuos y sobre 6 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en prevención primaria, que la administración de ácido acetilsalicílico  (AAS) redujo el  riesgo relativo (RR) en un 12% (IC 95% 6-18) los eventos cardiovasculares(CV)  -EvCV- frente a los controles. En el ATC se destacó como hubo un 50% mayor riesgo sangrado del grupo del AAS frente a los controles, algo que compensó de alguna manera los beneficios CV de la AAS.
Vimos a su vez el año pasado como el estudio ASCEND (A Study of Cardiovascular Events in Diabetes), también en prevención primaria, y sobre 15.480 individuos y durante un seguimiento medio de 7,4 años como la AAS redujo el riesgo de EvCV en un 12% en personas con DM sin ECV previa, un resultado idéntico al del metaanálisis ATC. Sin embargo, como aquel la AAS fue causa de eventos hemorrágicos graves (un 10% a los 5 años). En riesgos absolutos un efecto contrarestó al otro, pues se necesitaron tratar a 91 pacientes para evitar un EvCV y a 112 para producir un evento hemorrágico grave.
Hoy hablamos de prevención primaria (o secundaria?) en pacientes con DM2 pero con enfermedad coronaria (ECC) pero sin EvCV previos. En este el riesgo al ser mayor aun no existiendo EvCV previos podría considerarse de prevención secundaria dado la condición de DM2. En estos casos la AAS sola no queda claro que protegiera de un EvCV posterior, de ahí que se han utilizado otros antiagregantes del tipo antagonistas del receptor P2Y12 como el ticagrelor. Este asociado a la AAS se utiliza en síndromes coronarios agudos o en riesgo aumentado de infarto agudo de miocardio (IAM).
Los tipo antagonistas del receptor plaquetario P2Y12 comercializados, el más conocido es el clopidogrel, pero también se utilizan el prasugrel y el ticagrelor, habitualmente asociados a la AAS, como hemos comentado. Hoy hacemos referencia a un trabajo relacionado con este último.
El estudio  Effect of Ticagrelor on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study (THEMIS) se diseñó para evaluar la eficacia y seguridad del ticagrelor frente a placebo junto con la AAS en población con ECC sin historia de IAM o AVC.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego (ECA) realizado en pacientes mayores de 50 años con una ECC estable y DM2 que recibieron o ticagrelor más AAS o placebo más AAS.
El objetivo primario de eficacia estuvo compuesto por muerte CV (MCV), IAM y accidente vásculo cerebral  (AVC). Y el objetivo primario de seguridad como sangrado mayor definido según los criterios del  Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI).
Así se evaluaron a 19.220 pacientes que fueron seguidos durante 39,9 meses. En este tiempo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, 34,5 frente al 25,4%.
La incidencia de EvCV isquémicos (objetivos primarios) fue menor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo, o un 7,7 frente al 8,5%; o un hazard ratio (HR)  0,90 (IC 95% 0,81 a 0,99; p 0,04), al tiempo que la incidencia de hemorragias mayores según criterio de TIMI fue mayor en el grupo del ticagrelor que en el del placebo 2,2% frente al 1,0% HR 2,32 (IC 95% 1,82 a 2,94; p inferior a 0,001), y la incidencia de hemorragia intracraneal de 0,7 frente a 0,5%; HR  1,71 (IC 95% 1,18 a 2,48; p 0,005). Pero no hubo diferencias sustanciales en las hemorragias con resultado fatal, 0,2 frente a 0,1%; HR 1,90 (IC 95% 0,87 a 4,15; p 0,11). 
Similar al  ASCEND la incidencia de un objetivo compuesto de efectividad y seguridad, o sea, la  MCC, el IAM, el AVC, la hemorragia mortal, y la hemorragia intracraneal, fue similar entre el grupo del ticagrelor y el del grupo placebo (10,1 frente a 10,8%; HR 0,93 (IC 95% 0,86 a 1,02).
Concluyen que en pacientes con DM2 y ECC estable y sin historia de IAM o AVC el tratamiento con AAS y ticagrelor  produjo una menor incidencia de EvCV isquémicos pero una mayor incidencia de sangrado que en aquellos que recibieron AAS+ placebo.
En este sentido el estudio PARTHENON parte inicial del estudio comentado, que incluía 5 ECA el ticagrelor no mostró superioridad a la AAS en monoterapia en pacientes con AVC o ataque isquémico transitorio (AIT)  previos, pero sí frente al clopidogrel en pacientes que tomaban AAS en angina inestable o IAM. No hubo beneficios frente al clopidogrel en pacientes con arteriopatía isquémica periférica (AIP). En el THEMIS en pacientes con DM2 el ticagrelor en pacientes con ECC pero sin IAM no mostró un efecto destacable frente al riesgo de hemorragia.
Un efecto que también se ha mostrado en el estudio PEGASUS–TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin–Thrombolysis in Myocardial Infarction)  en 6806 pacientes con IAM y factores de riesgo cardiovascular (FRCV), comparando ticagrelor frente a placebo a los 3 años hubo una menor incidencia de un objetivo compuesto CV, pero mayor incidencia de hemorragia mayor según TIMI.
Al parecer de todos estos estudios el ticagrelor sería superior al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo. Sin embargo, si bien los objetivos CV son superiores en otros escenarios el saldo neto es complicado dado el alto riesgo de hemorragia. 
Al igual que otros estudios con la AAS falta conocer si la utilización de inhibidores de la bomba de protones junto a la AAS hubiera podido cambiar estos resultados.

Steg PG, Bhatt DL, Simon T, Fox K, Mehta SR, Harrington RA, ; THEMIS Steering Committee and Investigators. Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1309-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1908077. Epub 2019 Sep 1.

Bates ER. Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14):1373-1375. doi: 10.1056/NEJMe1910813. Epub 2019 Sep 1.

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018 Aug 26. doi: 10.1056/NEJMoa1804988. [Epub ahead of print]

Dobesh PP, Patel M The PARTHENON Clinical Development Program: the Role of Ticagrelor in Patients with Atherothrombotic Disease. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Aug;31(4):433-444. doi: 10.1007/s10557-017-6749-7.

¿Nuevos criterios para decidir cuándo antiagregar?

Predicción de beneficios cardiovasculares y riesgo de hemorragia del uso de aspirina en prevención  primaria.

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero  

El ácido acetilsalicílico (aspirina -AAS) reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) pero, a la vez, también aumenta el riesgo de hemorragia. En el caso de las personas que ya han tenido un evento cardiovascular (EvCV) los beneficios del AAS generalmente superan a los riesgos, pero este equilibrio no es tan claro en pacientes sin antecedentes de EvCV: prevención primaria.
¿Es posible que en prevención primaria el uso del AAS sea mayor el beneficio cardiovascular  (CV) que el riesgo de hemorragia? Y si es así ¿Podemos identificar a las personas sin ECV para las cuales el AAS aporte beneficio?
Existen modelos predictivos que nos sirven para evaluar el riesgo de EvCV y así estimar los beneficios del uso del AAS, un ejemplo es el programa PREDICT. Integrado en la historia clínica electrónica de Atención Primaria (AP) de Nueva Zelanda, el programa PREDICT es utilizado por el 35-40% del personal de AP que atienden al 35% de la población de este país.
El objetivo del estudio que hoy comentamos fue investigar los beneficios del AAS en la prevención de EvCV y los riesgos hemorrágicos en personas sin ECV establecida. Los participantes fueron reclutados en los servicios de AP de Nueva Zelanda.  
Entre enero de 2012 y diciembre de 2016 se evaluó con el PREDICT el riesgo cardiovascular (RCV) de 301.190 personas de 30 a 79 años de edad sin ECV establecida, de los cuales 245.028 personas (43,6% mujeres) cumplían los criterios de inclusión.
El efecto neto del AAS se calculó individualmente para cada participante restando el número de EvCV por el número de hemorragias mayores durante 5 años. Además se establecieron equivalencias entre ambos  eventos:  EvCV y hemorragia:
- Primer supuesto: un EvCV es equivalente en severidad a una hemorragia mayor.
- Segundo supuesto: un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
El EvCV se definió como una hospitalización aguda o muerte por cardiopatía isquémica, accidente cerebro vascular (AVC) isquémico o hemorrágico, enfermedad vascular periférica (EAP) o insuficiencia cardíaca congestiva (IC). Se definió hemorragia mayor como una hospitalización o muerte por una enfermedad no traumática, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal (incluyendo AVC hemorrágico) u otra causa hemorrágica. Una limitación es que el AVC hemorrágico fue incluido en los dos grupos.
Dada la heterogeneidad de los eventos no es posible equiparar directamente el hecho de tener un EvCV con tener una hemorragia mayor, por ello en el diseño del estudio trataron de que los eventos presentaran un grado de severidad equivalente.
Se detectó que el 2,5% de las mujeres y el 12,1% de los hombres sin un EvCV establecido tenían la probabilidad de beneficiarse del tratamiento con aspirina durante 5 años si una hospitalización o muerte debido a EvCV fuera considerado equivalente a una hospitalización o muerte debido a una hemorragia aguda mayor. Estos porcentajes se incrementaron a 21% de mujeres y 41% de hombres cuando se asumió que un EvCV es equivalente a dos hemorragias mayores.
Se observaron algunas diferencias según sexo, etnia y situación socioeconómica, estos hallazgos no tienen que significar que el AAS presente un comportamiento diferente en estas poblaciones sino reflejar que en estos grupos existe mayor prevalencia de factores de riesgo CV (FRCV) y de ECV. 
Los hallazgos del estudio probablemente sean generalizables a los adultos neozelandeses pero su aplicabilidad no se evaluó en poblaciones no neozelandesas, lo cual supone una limitación relevante.
También se desarrolló una calculadora que realiza estimaciones de los beneficios de la aspirina (número de EvCV evitados) y daños (número de hemorragias mayores). Actualmente es una calculadora independiente y puede integrarse en los sistemas de gestión electrónica de AP.
En conclusión, es probable que algunos pacientes sin ECV puedan obtener un beneficio al reducir su riesgo de EvCV tomando AAS. Estas personas podrían ser identificadas utilizando herramientas que analicen cada caso individualmente y sirvan de ayuda a la hora de tomar decisiones sobre el uso de AAS.
Independientemente de la utilidad de esta herramienta el artículo nos abre la puerta de un nuevo debate sobre el papel de la antiagregación en la prevención cardiovascular. Es posible que las preguntas no estén bien formuladas. El criterio para antiagregar que hasta ahora estamos utilizando se basa en la dicotomía prevención primaria- prevención secundaria y con ello dejamos fuera a pacientes que aun sin haber sufrido un EvCV presentan alto RCV.
Quizás podría plantearse si es más adecuado antiagregar en función del grado de RCV.


Selak V, Jackson R, Poppe K. Personalized Prediction of Cardiovascular Benefits and Bleeding Harms From Aspirin for Primary Prevention. A Benefit–Harm Analysis. Ann Intern Med. 2019 Sep 17. doi: 10.7326/M19-1132.


https://aspirinbenefitharmcalculator.shinyapps.io/calculator

Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

Existen dificultades para establecer la tendencia de la acidosis láctica con el uso de la metformina

En este blog hemos hablado en diversas ocasiones del riesgo de acidosis láctica (AL) de la metformina (MET) de cómo los distintos estudios y metaanálisis no han demostrado mayor riesgo que otros fármacos antidiabéticos no insulínico (ADNI) en condiciones normales pero sí en situaciones especiales como es el de la enfermedad renal crónica (ERC). Sin embargo, ya dimos cuenta como las recomendaciones de las distintas agencias internacionales como la U.S. Food and Drug Administration (FDA)  fruto de los análisis de los distintos estudios cambiaron  sus criterios haciéndolos más laxos, así la FDA permitió a partir del 2016 la utilización de este ADNI por encima de los 45 ml/min/1,73 m2 y en general entre los 30 y 60 ml/min/1,73 m2, según las condiciones. Entendieron que el riesgo de la AL por parte de la MET  en la ERC era un efecto adverso muy infrecuente y achacable a causas externas concomitantes como el colapso cardiovascular (CV) más que a la MET en sí.
En este sentido, hemos traído aquí el comentario sobre un estudio en la vida real que explica los cambios en las declaraciones de AL achacadas a la MET a partir de los cambios en las recomendaciones de la FDA y según su sistema de declaración de efectos adversos, el FDA’s Adverse Event Reporting System (FAERS).
Se utilizaron los datos disponibles de la FAERS entre el 2015 al 2018 estratificados en los años que fueron comunicados. El número total de los efectos adversos comunicados (con o sin la AL) para la MET fueron calculados y comparados con un grupo en el que se incluían todos los ADNI y las insulinas (INS). Las tasa proporcionales por año (PRR) fueron calculados según número de casos de AL debidos a la MET/ número total de comunicaciones relacionadas con  la MET/ número total de AL comunicaciones de fármacos antidiabéticos/número total de efectos adversos de fármacos antidiabéticos. Este sistema es el utilizado habitualmente en las bases de datos de vigilancia de efectos adversos, si bien no es capaz de eliminar los sesgos de factores confusores.
Según lo que mostraron las comunicaciones de AL en el intervalo temporal estudiado hubo un incremento de los casos de AL de 521 en el 2.015 a 1939 en el 2018. En el mismo período hubo un aumento de cualquier efecto adverso de la MET de 4.913 a 8.733.
En cuanto a los comparadores las comunicaciones de AL se incrementaron de 21 a 28, al tiempo que le número de efectos adversos caía de 59.200 a 38.679.
En relación al comparador los PRRs de MET y AL fueron de 74 a 145 sin que se detectara un aumento de la tendencia estadísticamente significativo.
No se pudo disponer del filtrado glomerular estimado (FGe) ni de la creatinina sérica en este análisis, aunque el porcentaje de AL y insuficiencia renal aguda se elevó de 27 a 42,8% (p  superior a  0,01)
Concluyen que aunque se hayan doblado comunicaciones de AL por MET la falta de una tendencia positiva en los PRR frente a los comparadores no se distingue claramente de las fluctuaciones de los eventos adversos comunicados. Por otro lado, la estabilidad de los PRR y de las FAERs al carecer de denominador impiden concluir que las tasas de AL en EEUU se hayan incrementado. Se necesitan estudios más potentes con los que responder a esta cuestión.

Flory JH, Hennessy S, Bailey CJ, Inzucchi SE. Reports of Lactic Acidosis Attributed to Metformin, 2015-2018. Diabetes Care. 2019 Oct 9. pii: dc190923. doi: 10.2337/dc19-0923. [Epub ahead of print]

EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

EASD-Barcelona 2019- Medicación para la ingesta compulsiva, los atracones y el dulaglutide

De la dulaglutida hemos hablado en diversas ocasiones en relacion con el  estudio REWIND; un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) del dulaglutide, un agonista de los receptores del péptido-1 similares al glucagón (aGLP-1).  Como vimos el  Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes (REWIND) fue un estudio de larga duración, superior a los 5 años sobre pacientes de prevención primaria (el 68,5% no tenían enfermedad cardiovascular -ECV).
Los resultados de éste mostraron que el dulaglutide, al margen de mostrar su no inferioridad frente a placebo, mostró unos buenos resultados en un objetivo CV compuesto de infarto de miocardio (IAM),  de accidente cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular (MCV) con un riesgo relativo (RR) de 0,87; IC 95% 0,82-0,92, p inferior a 0,001). Cabe destacar su efectos sobre la reducción de los AVC totales hasta en un 24% (HR 0,76; IC del 95%:0,62-0,94, p=0,010) y de los AVC isquémicos en un 26% (HR 0,74; IC del 95% 0,59-0,94, p=0,012). Del mismo modo, tuvo un buen comportamiento a nivel renal en prevención de los eventos renales (albuminuria…). 
Aún haciendo algún tiempo que finalizó la última reunión de la  European Association for the Study of Diabetes (EASD) que se celebró en Barcelona hemos creído interesante comentar un pequeño trabajo presentado el 19 de septiembre como comunicación sobre esta molécula y del que hemos tenido conocimiento por Medscape. Lo hemos creído interesante pues aborda un tema a veces olvidado que es el del comportamiento alimentario, en este caso el de la ingesta compulsiva o los llamados atracones (“Binge Eating”) en pacientes con obesidad.
Se trata de un pequeño estudio de no más de 60 pacientes con menos de 65 años de edad con diabetes tipo 2 (DM2), con función renal y hepática correcta en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia. Todos ellos tenían una HbA1c de alrededor de 7,9%, un peso medio de 99 kg, un índice de masa corporal (IMC) de  36 kg/m2 y un masa grasa media del 37%. El 80% cumplían criterios de obesidad.
Según el DSM-5  (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 5) los atracones deben ocurrir al menos una vez por semana durante 3 meses para ser considerado un trastorno alimentario compulsivo. Para su determinación se utiliza una escala la conocida como “binge eating scale” (BES).
Los individuos estudiados recibieron o dulaglutide via subcutánea 1,5 mg semana o una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación retardada 60 mg día durante 12 semanas. A la vez que todos ellos recibieron la información habitual sobre los estilos de vida y la dieta.
A su vez no hubo abandonos del tratamiento por efectos secundarios del tratamiento.
La puntuación media de ingesta compulsiva según la escala señalada fue de 23,7 indicando una gravedad intermedia de este trastorno entre los participantes.
A las 12 semanas del tratamiento los participantes del grupo del dulaglutide mostraron una reducción significativa en la ingesta compulsiva, siendo los cambios en la BES de –12,07 frente a  –0,47 en la SU; P inferior a  0,0001). Del mismo modo el grupo del dulaglutide mostró reducciones del peso frente a la SU, como era de esperar, de –4,77 kg  frente a  0,07 kg; p inferior a 0,0001, o cambios en el índice de masa corporal (IMC) de –1,65 frente a 0,04 kg/m2; p inferior a 0,0001).
La HbA1c se redujo en mayor cuantía en el grupo del dulaglutide que en el de la gliclacida, de
–1,07 frente a –0,75%; p = 0.009), algo que contrasta con lo conocido hasta la fecha sobre la molécula.
Destacan que la reducción de la severidad del comportamiento compulsivo estuvo asociado con la reducción del peso y de la HbA1c.
Destacan como limitaciones el pequeño número de pacientes introducidos y el corto período de tiempo estudiado.
Concluyen que los aGLP-1 y en concreto el dulaglutide por su efecto incretínico tendrían un efecto anticipatorio sobre el consumo de comida como mecanismo de recompensa lo que influiría en esta alteración mejorando el peso y el control metabólico.
Se necesitan, con todo, más estudios al respecto. Estudios con otros comparadores del tipo inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4), más neutros, dado que las diferencias con las SU son a priori evidentes, aunque el aumento de peso éstas fuera modesto (700 gr) y del dulaglutide superiores a las esperadas. Estudios "head to head" son siempre bien venidos para tener una idea clara de los fármacos que utilizamos.

Becky McCall. Dulaglutide Reduces Binge Eating in Pilot Study in Diabetes. Medscape  October 01, 2019

Da Porto  et al. EASD 2019. Presented September 19, 2019.

Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R.  Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled tria Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3 1

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

Consenso sobre la insuficiencia cardíaca en el paciente con diabetes de la American Heart Association and Heart Failure Society of America

La insuficiencia cardíaca (IC) es una de las complicaciones que más morbi-mortalidad produce al paciente con diabetes tipo 2 (DM2), de ahí que sea un tema que con las nuevas evidencias esté en continua revisión. Sean sus particularidades fisiopatológicas o sean los nuevos tratamientos con efectos añadidos independientemente de su eficacia hipoglucemiante y con efectos que hace modificar el riesgo de padecer esta situación que sea interesante saber cuál es el estado de la cuestión.
De ahí que la American Heart Association (AHA) y la Heart Failure Society of America ((HFSA)) hayan hecho una declaración conjunta del particular, abordando desde la epidemiología, la fisiopatología, a los resultados del tratamiento de esta patología.
El tema es que la IC puede darse al mismo tiempo o de manera independiente de la DM incrementado cada una de ellas el riesgo de la otra. En general la IC con fracción de eyección reducida (ICFER) representa un 10% y la IC con fracción de eyección preservada (ICFEP) un 47%.
Si bien es cierto que los pacientes con DM tienen una prevalencia de IC entre el 9-22% (cuatro veces más alta que la población general), la prevalencia de DM entre los ingresados por IC supera el 40% (pues la insulinoresistencia en los pacientes con IC supera el 60%).  A su vez la IC aumenta de manera clara a partir de los 60 años de edad en los pacientes con DM.
El control metabólico se asocia con la prevalencia de IC, así por cada 1% de incremento de la HbA1c aumenta el riesgo de IC entre un 8-38% según estudios. La incidencia aumenta en los pacientes con DM según la edad, la enfermedad coronaria (ECC), la enfermedad arterial periférica (EAP), la nefropatía, la retinopatía, la duración de la DM, la obesidad, la hipertensión (HTA) y los niveles elevados de NT-proBNP (Nterminal pro-B-type natriuretic peptide).
La DM ayuda al desarrollo de la IC por una serie de mecanismos a nivel sistémico (hiperglucemia e hiperinsulinemia, dislipemia, arteriosclerosis acelerada), miocárdico (isquemia, infarto) y celular (proliferación células musculares lisas, inflamación...).
El término de cardiomiopatía diabética (del que hemos hablado en otros post) fue introducido ya hace años (1972) como una anomalía anatomopatológica post morten de cardiomegalia en ausencia de ECC en individuos con DM. Se definiría como una disfunción diastólica o sistólica en pacientes con DM en ausencia de otras causas plausibles de cardiomiopatía (como ECC, HTA, o enfermedad valvular).
La disfunción diastólica es producto de la hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y se trata de una manifestación funcional temprana de la cardiomiopatía diabética que se llega a presentar entre el 40-75% de los pacientes con DM. 
La hiperglucemia con la glicosilación de los tejidos es causa de fibrosis aumentando la rigidez miocárdica empeorando la relajación cardíaca. Esta también actúa sobre el eje renina-angiotensina-aldosterona aumentando la producción de angiotensina II y aldosterona fomentando la fibrosis y la hipertrofia cardíaca alterando la disfunción diastólica.
Otro aspecto a tener en cuenta para explicar la acción de ciertos medicamento (y del que hemos hablado en otras ocasiones) es que la energía que utiliza el corazón del paciente con DM, debido  a la alteración del metabolismo glucémico, se basa en la utilización de los ácidos grasos libres (AGL). Las tasas de oxidación de estos influyen en el balance energético y es causa de disfunción en el funcionamiento cardíaco. La insulinorresistencia a su vez se asocia con un aumento significativo de lípidos en el corazón.
En cuanto a la mortalidad y hospitalización por IC entre ICFER y  la ICFEP ; estudios como el  Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)  mostraron mayor riesgo con la ICFEP hazard ratio (HR) 2 que con la ICFER HR 1,6; aunque en la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue similar el riesgo entre ambas.
En cuanto al manejo de la IC, aunque el tratamiento intensivo de la HbA1c no reduce el riesgo de MCC, o mortalidad CV (MCV) o el accidente cerebrovascular (AVC), reduce el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) y las complicaciones microvasculares, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA), parece no reducir el riesgo de IC. En estudios observacionales se muestra que un control glucémico moderado sería lo recomendado en pacientes con DM e IC. En estos la mortalidad formaría una curva en “U”, con la mejor mortalidad entre 7-8% de HbA1c. Con todo, los objetivos deben individualizarse.
En cuanto al tratamiento la metformina (MET) es efectiva y segura y por lo general bien tolerada. Diversos metaanálisis han mostrado que reduce la mortalidad y una pequeña reducción de la hospitalización en pacientes con IC riesgo relativo (-RR- 0,93) frente a controles. Y menor riesgo en comparación con las sulfonilureas (SU). La FDA retiró la contraindicación para la IC de la MET en el 2006.
Debe evitarse en situaciones que predispongan a la acidosis láctica.
En cuanto a las SU, en el UKPDS  no se asociaron con un incremento de las tasas de IC frente a controles tratados con dieta en pacientes recién diagnosticados.
En el BARI-2D trial (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) en pacientes con DM y ECC las SU y la insulina (INS) tuvieron un riesgo similar de IC que la MET, y las glitazonas (GTZ). En el ADVANCE tampoco hubo diferencias con la gliclazida. En el estudio CAROLINA (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) tampoco hubo diferencias.
Con todo existen estudios observacionales en sentido contrario (MET frente a SU)
En cuanto a la INS el estudio ORIGIN trial (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) no hubo diferencias en hospitalización por IC. Estudios observacionales han sugerido, por el contrario un aumento del riesgo de muerte en pacientes con DM e ICC.
En cuanto a las GTZ hay que decir que se se ha demostrado un aumento en las tasas de hospitalización en pacientes con IC de base. Así el PROactive trial (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events),  aunque la pioglitazona redujo el riesgo cardiovascular (RCV) incrementó el riesgo de eventos por IC frente a placebo. Algo parecido ocurrió con el RECORD ( Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) con la rosiglitazona. Metaanálisis al respecto han confirmado este incremento de riesgo de IC. El mecanismo se debe a la retención hídrica que producen ambas moléculas, habida cuenta (algo que ya comentamos) las GTZ no producen una reducción de la fracción de eyección ventricular.
En cuanto a los agonistas de los receptores glucagon-like peptide-1 (aGLP-1) han mostrado unos efectos CV correctos e incluso beneficiosos, sin embargo no han tenido efectos sobre la hospitalización por IC. Incluso en estudios específicos como el FIGHT study (Functional Impact of GLP-1 for Heart Failure Treatment) con liraglutide frente a placebo, mostrando en este una ligera tendencia al incremento de riesgo de readmisión por IC.
En pacientes con ICFER y descompensación reciente deben utilizarse con precaución pues pueden empeorar los resultados (dos estudios lo demuestran). En ICFEP no existen evidencias por ahora.
En cuanto a los inhibidores de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4) el estudio SAVOR TIMI-53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction 53) en pacientes de alto RCV aumentó un 27% el riesgo relativo de ingreso por IC. Algo que no han mostrado el resto de iDPP-4 con ECA de no inferioridad CV finalizados. Sin embargo, un metaanálisis reciente sobre 236 ECA encontró un mayor riesgo de IC en los iDPP-4 que en los aGLP-1 (HR 1,22) o los inhibidores SGLT-2 (HR 1,8).
El único iDPP-4 sin ECA de no inferioridad CV, la vildagliptina, en el estudio VIVIDD trial (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) en pacientes con ICFER no mostró diferencias frente al placebo a las 52 semanas pero los volúmenes ventriculares izquierdos sistólicos y diastólicos aumentaran frente al placebo. En este sentido falta por finalizar el MEASURE-HF
trial (Mechanistic Evaluation of Glucose-lowering Strategies in Patients With Heart Failure) con saxagliptina, sitagliptina y placebo.
Por último los iSGLT-2 tras la conclusión del estudios EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) con 10% de pacientes con IC y alcanzando una reducción del 35% en las hospitalizaciones por IC, el CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) una reducción relativa del 33% en la hospitalización por IC,  y todo refrendado por el estudio observacional CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors) que encontró un descenso del 39% en el ingreso por IC, se posicionó a esta familia como la mejor en la prevención de la IC.
Sea como fuere existen diversos estudios específicos en marcha en pacientes con ICFER y ICFEP que próximamente refrendaran estos resultados.
En fin, una revisión necesaria y muy interesante. Recomendable e imprescindible.

Dunlay SM, Givertz MM, Aguilar D, Allen LA, Chan M, Desai AS, Deswal A, Dickson VV, Kosiborod MN, Lekavich CL, McCoy RG, Mentz RJ, PiÑa IL; American Heart Association Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Heart Failure Society of America.  Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure, A Scientific Statement From the American Heart Association and Heart Failure Society of America. J Card Fail. 2019 Aug;25(8):584-619. doi: 10.1016/j.cardfail.2019.05.007. Epub 2019 Jun 5.