Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y el riñón. Una revisión
En un post anterior hablamos de la Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular. Hablamos de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1). En éste se presentaban en forma de consenso las evidencias que sobre el particular existen hasta ese momento.
Hoy hablaremos de los iSGLT2 pero desde la vertiente del riñón y en pacientes sin diabetes tipo 2 (DM2) según una revisión de autores españoles (Beatriz Fernandez-Fernandez et al) publicada en Clin Kidney J el mes pasado.
La enfermedad renal diabética es la causa más común de la enfermedad renal crónica (ERC), que junto a factores como la edad, la hipertensión arterial (HTA), como segunda causa, y la obesidad contribuirían a aumentar la prevalencia y severidad de ésta. A su vez, la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), la mortalidad CV (MCV) y por cualquier causa (MCC), de ahí que la utilización de fármacos que actúen tanto a nivel glucémico, como en el control de la HTA, del peso y prevengan la evolución de la ERC, deben ser recomendados, pues a la vez que mejoran el pronóstico de la ERC lo hace sobre el RCV.
La piedra angular del tratamiento de la ERC en la actualidad y con ello de la ECV es el bloqueo del sistema renina-angiotensina (BSRA), pero tiene el inconveniente, el efecto secundario, del aumento del potasio sérico, lo que limita su uso. De ahí que fármacos que ayuden a reducir este riesgo, como los iSGLT2 serán bienvenidos.
Comentamos como la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó a 4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina al tener todos ellos sus estudios de no inferioridad CV frente a placebo, sean el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) y que con ellos demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados RCV.
Comentamos como la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) aun manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV (EvCV) de pacientes con DM2 evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística.
Los resultados de los iSGLT2 en los pacientes con DM2 han sido demostrados a nivel el control glucémico no en vano son primariamente fármacos hipoglucemiantes; si bien es cierto también actúan sobre la HTA y el peso al aumentar la secreción de sodio y de calorías en forma de glucosa por la orina al actuar sobre la reabsorción de éstos a nivel glomerular. Y lo importante, que comentábamos al inicio de este post, la diuresis isoosmótica que producen mejora el control de la hipercaliemia.
Los estudios de seguridad CV que hemos nombrado anteriormente sugerían que tenían una función nefroprotectora en aquellos pacientes con DM2 de alto RCV. Algo que se demostró, como se comentó en un post específico, con el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) diseñado específicamente para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con DM2 y ERC (estadios 2 o 3 de ERC; filtro glomerular estimado -FGe- de 30- 90 ml/minuto por 1,73 m2 y albúmina/creatinina mayor de 300) y BSRA al menos 4 semanas antes de la asignación al azar. Según éste la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, hazard ratio (HR) 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días, trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC o CV. Dado sus beneficios fue precozmente (una media de seguimiento de 2,62 años) concluido.
Incluso el objetivo compuesto de ERC terminal, doblar creatinina sérica, o muerte por causas renales, fue inferior en un 34% (HR: 0,66; IC 95% 0,53 a 0,81; p inferior a 0,001). A su vez el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV tuvo un HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; P inferior a 0,001).
Sin embargo, estos efectos beneficiosos contrastaron con la reducción de su efecto antidiabético al ir reduciéndose el FGe.
El tema, sin embargo, es que su mecanismo fisiopatológico de reducción de la presión intraglomerular, pérdida de glucosa por la orina, así como natridiresis protegería del exceso de trabajo del túbulo proximal, tanto en personas con DM como que no, y ello podría explicar su efectos beneficiosos a nivel renal y CV.
Y es que han empezado a aparecer los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de individuos tratados con iSGLT2 sin DM2 pero con IC. Así el Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF), un ECA en fase 3 sobre 4.744 pacientes con IC y una fracción de eyección (FE) baja con o sin DM2 y un FGe ≥ a 30 ml/min/1,73m2 y durante una media de 18,2 meses mostró un HR del objetivo primario de empeoramiento de la IC o MCV del 0,74 (IC 95% 0,65–0,85). Unos resultados similares entre pacientes con o sin DM (HR de 0,75 frente a 0,73). Aunque la creatinina aumentó un poco hasta los 8 meses en el grupo de la dapagliflozina que en los controles (0,07±0,24 frente a 0,04±0,25 mg/dl; p inferior a 0,007), debido, achacan, a la reducción de la hiperfiltración glomerular, análisis posteriores han mostrado que el riesgo de doblar la creatinina sérica se redujo con el iSGLT2 siendo el HR de 0,56 (IC 95% 0,39–0,83) una diferencia que se incrementó con el tiempo.
Así de la misma forma, ya sabemos que los iSGLT2 mejoran los resultados renales en pacientes sin DM2 pero con IC como hemos visto recientemente con el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y en el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, ambos comentados en este blog.
Y el metaanálisis con los ECA EMPEROR-Reduced y el DAPA-HF, ya comentado, y un pequeño estudio de este último iSGLT2 en pacientes con ERC sin DM (el DIAMOND), también comentado en este blog, afianzó estos resultados.
El estudio EMPEROR-Reduced cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Se trató de un ECA sobre 3.730 pacientes con IC clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association (NYHA) con una FE igual o menor de 40% y unos niveles de la fracción N terminal de la prohormona del peptido natriurético cerebral (NT-proBNP ) de al menos 1000 pg/ml en función de la FE. Los resultados, del mismo, mostraron que la empagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) compuesto frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001). Unos resultados semejantes a los aportados por el DAPA-HF, HR 0,74 (IC 95% 0,65–0,86) en el objetivo primario, aunque la MCV y MCC no alcanzó la significación estadística. Y lo más importante ambos no mostraron diferencias entre pacientes con DM o sin esta alteración metabólica (HR 0,72 frente a 0,78).
En relación a los objetivos renales, la caída en el FGe fue inferior en los pacientes con empagliflozina que en el placebo (–0,5560 frente a –2,2 ml/min/1,73m2/año; p inferior a 0.001), al igual que un objetivo renal compuesto (diálisis, trasplante renal..) fue del 0,50 (IC 95% 0,32–0,77). El metaanálisis posterior entre EMPEROR-Reduced and DAPA-HF confirmó estos resultados.
En cuanto a la mejoría de los resultados renales y CV en pacientes sin DM pero con ERC el estudio que nos proporciona más datos es el DAPA-CKD; un estudio que tuvo un seguimiento de 2,4 años, que fue interrumpido precozmente como el CREDENCE; y como vimos se realizó en 4.304 pacientes con o sin DM2 con FGe entre 25-75 ml/min/1,73m2 (media de 43,1 desviación standard –DE- 12,4 ml) y albuminuria entre 200-5000 mg (media de 949 mg/g, el 90% más de 300 mg/g), y una edad media de 62 años, La mayoría ellos tenían un BSRA (97%).
Según éste, la dapagliflozina redujo en riesgo de un objetivo compuesto renal, generando un número necesario para tratar (NNT) para evitar un evento primario de 19, es decir, muy bajo. Unos beneficios que se mantuvieron en pacientes sin DM2 o un HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) frente a 0,50 (IC 95% 0,35–0,72), o un HR 22% más bajo en los que no tenía DM2.
Unos resultados que respaldaban al estudio CREDENCE.
Este repaso que nos da este artículo avala a los iSGLT2 como fármacos principalmente cardio y nefroprotectores que además de que mejoran la glucemia en pacientes con DM2 y función renal conservada. Y unos efectos renales que no solo se aprecian en los pacientes con DM2.
Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.
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