Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2, mucho camino por recorrer

La familia de los  inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) se han puesto de moda y al margen de sus posibles efectos secundarios, el balance riesgo/beneficio se ha mostrado positivo en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) e incluso en aquellos sin esta enfermedad pero con otras patologías, sean cardíacas o renales.  De ello hemos hablado en infinidad de post anteriores.
Hoy traemos uno más que resume la evidencia hasta el momento y lo que nos depararan estos en el futuro.
En análisis anteriores hemos mostrado como a raíz de la publicación del el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) se han convertido en fármacos prescritos en todos los niveles asistenciales, incluso más en Atención Primaria (AP) con un 32%, frente al 24% de los internistas o el 23,4% de los endocrinólogos, como mostró McCoy RG et al en EEUU.
Sí que es cierto que son fármacos de segunda intención asociados a la metformina (MET), pues en el mismo análisis solo el 3,9% de los casos estaban prescritos en monoterapia y el 86,1% fueron añadidos a otros fármacos.  Y es que la publicación de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) de los tres hasta el momento comercializados en nuestro país, han mostrado sus bondades en la prevención de los eventos cardiovasculares (EvCV, los llamados “MACE”- Major Adverse Cardiovascular Events), de la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC), y de la progresión de la enfermedad renal.
Sin embargo, son fármacos moderados en su eficacia hipoglucémica en forma de reducción de la HbA1c (0,5-1%), en la reducción del peso (2-3 kg, semejante a los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón  (aGLP-1) y en la presión arterial (PA) (3-5 mm Hg).
El  EMPA-REG OUTCOME estudió a 7.020 pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular (ECV) demostrando una reducción de un 14% del hazard ratio (HR) en un objetivo compuesto de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), y muerte CV (MCV). Lo más importante es que redujo en un 38% la MCV, un 32% la muerte por cualquier causa (MCC) y un 32% la  hospitalización por IC, El  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), por su parte, mostró una reducción significativa de un  14% en los EvCV frente a placebo y una reducción semejante al  EMPA-REG OUTCOME, del 33%, en la reducción de la hospitalización por IC.
De los tres ECA, el mayor en número de pacientes y en el tiempo de estudio fue el DECLARE-TIMI
58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events—Thrombolysis In Myocardial Infarction 58), pues incluyó a  17.160 pacientes y durante más de 5 años redujo el riesgo de un objetivo compuesto CV de muerte y hospitalización por ICC un 17%, pero no fue inferior en el objetivo compuesto por IAM, AVC y MCV, una reducción del 7% (HR 0,93, p inferior 0,17). En este el subgrupo con IAM previo produjo una reducción de  un 16% en el riesgo relativo (RR) de EvCv, y un 22% en el IAM.
La diferencia de resultados entre ellos son achacables a su poblaciones, unas con ECV establecida como el  EMPA-REG OUTCOME  y otros  con porcentajes de pacientes sin ECV previa, un 34% en el CANVAS  y un 59% en el  DECLARE TIMI 58.
En cuanto al filtrado glomerular estimado (FGe), la proporción de pacientes con FGe inferior a 60 ml/min/1.73 m2   fue distinto según todos ellos yendo del 7,4% del DECLARE-TIMI 58  al 25,9% EMPA-REG OUTCOME. 
Sin embargo, el único estudio hasta el momento con pacientes y FGe entre 30 y 90 ml/min/1.73 m2 (FGe medio de 56 ml/min/1.73 m²) fue el  CREDENCE (Canagliflozin and Renal
Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy) que con 4.404 pacientes finalizó precozmente al alcanzar el objetivo compuesto de prevención de enfermedad renal terminal, doblar la creatinina sérica o MCV o renal del 30%. Este a su vez redujo en un 20% los EvCV, incluyendo una reducción del 22% de la MCV, y un 31% un objetivo compuesto con MCV y hospitalización por IC.
En cuanto a la IC, los metaanálisis han mostrado que los iSGLT2 reducen la hospitalización por IC hasta en un 32%, la MCV en un 17% y MCC en un 15%. Unos resultados alcanzados independientemente de si se padecía o no IC. Si bien es cierto que en pacientes con peor función renal tuvieron tendencia a mejorar su IC.
Análisis secundarios del CANVAS han mostrado reducciones de un 31% en IC con fracción de eyección reducida (ICFER) y algo menos (17%) con IC con fracción de eyección conservada (ICFEC). En el DECLARE-TIMI 58 en la ICFER  se llegó a un 46% y en la ICFEC un 24%. Sin embargo, la reducción de la MCV solo se manifestó en aquellos pacientes con ICFER (45%).
Como hemos visto en post anteriores al margen de su acción sobre la arteriosclerosis la empagliflozina frente a placebo tuvo una acción directa en la reducción de la masa del ventrículo izquierdo, medido por resonancia magnética nuclear (RMN). Del mismo modo la canagliflocina ha mostrado retardar la elevación del pro-péptido natriurético cerebral  (proBNP) y de la troponina de alta sensibilidad a los dos años.
A partir de aquí se han puesto en marcha ECA específicos como DEFINE-HF (Dapagliflozin Effects on Biomarkers, Symptoms and Functional Status in Patients with HF with Reduced Ejection Fraction Trial) con 263 pacientes con ICFER aleatorizados a dapagliflozina o placebo, mejorando los primeros a las 12 semanas. O el DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure) en 4.744 pacientes con ICFER pero sin DM2, mostrando reducciones de hasta un 26% en un objetivo compuesto de MCV e IC.
Con esto empieza una nueva era de los iSGLT2 al margen de la DM en pacientes con IC. 
A su vez el otro gran grupo son los pacientes con ERC, y si bien es cierto que este grupo están aprobados en FGe superior a 45 ml/min/1,73 m2, se ha demostrado con los estudios que hemos nombrado, como su acción beneficiosa CV es independiente de su acción hipoglucemiante, de modo que este umbral del 45 ml puede que se reconsidere en aras de otros beneficios CV al margen del control de la DM2.
Por otro lado los ECA señalan como los iSGLT2 producirían reducciones entre un 30-47% en objetivos renales compuestos por empeoramiento del FGe, ERC terminal, y mortalidad de causa renal. Estos efectos directos sobre la hemodinamia del riñón pudieran tener un efecto sobre la hiperfiltración  en estadios tempranos de la DM2 y condicionar beneficios a más largo plazo.
Para terminar este pequeño resumen comentar que existe estudios en marcha con los que demostrar la no inferioridad CV de la ertugliflozina y la sotagliflozina en pacientes con DM2. En la primera molécula con el VERTIS-CV (Cardiovascular Outcomes Following Ertugliflozin Treatment in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Vascular Disease) sobre 8246 pacientes y la segunda con el SCORED (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular and Renal Events in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment Who Are at Cardiovascular Risk) sobre 10.500 pacientes sin ECV establecida con la segunda.
El DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) sobre el efecto de la dapagliflozina  en pacientes con ICFEC.
El EMPEROR Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) y el EMPERORPreserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction) en paciente con IC en un caso reducida y el otro perservada.
En el mismo sentido el  SOLOIST-WHF (Effect of Sotagliflozin on Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Post Worsening Heart Failure)  en IC con descompensación aguda.
El PREHYPED (Double Blind Placebo Study of Jardiance [Empagliflozin] in Prehypertensives Type II Diabetics) con la empagliflozina en pacientes con HTA y DM2.
Y por último el estudio SMARTEST (SGLT2 Inhibitor or Metformin as Standard Treatment of Early Stage Type 2 Diabetes),  comparando la MET frente a la dapagliflozina a nivel CV, nefropatía, pie diabético, y retinopatía.
Otras líneas de investigación se dirigen hace la eficacia y tolerabilidad de la combinación de los iSGLT2  y los aGLP1
En fin, un documento muy interesante.

Zelniker TA, Braunwald E. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 4;75(4):435-447. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.036.

McCoy RG, Dykhoff HJ, Sangaralingham L, Ross JS, Karaca-Mandic , et al. Adoption of New Glucose-Lowering Medications in the U.S.-The Case of SGLT2 Inhibitors: Nationwide Cohort Study. Diabetes Technol Ther. 2019 Dec;21(12):702-712. doi: 10.1089/dia.2019.0213. Epub 2019 Oct 9.

Dennis JM, Henley WE, McGovern AP, Farmer AJ, Sattar N, Holman RR, Pearson ER, Hattersley AT, Shields BM, Jones AG. Time trends in prescribing of type 2 diabetes drugs, glycaemic response and riskfactors: A retrospectiveanalysis of primarycare data, 2010-2017. Diabetes ObesMetab. 2019 Jul;21(7):1576-1584. DOI: 10.1111/dom.13687

La necesidad de abordar la hipoglucemia. Consenso de la Sociedad de Endocrinología Americana

La necesidad de abordar la hipoglucemia. Consenso de la  Sociedad de Endocrinología Americana

De la hipoglucemia se habla mucho pero por contra es la gran desconocida pues se percibe como problema cuando se manifiesta clínicamente de manera inequívoca y sobre todo cuando precisa una tercera persona; sin embargo, estas manifestaciones son la punta del iceberg de un problema que va más allá y que precisa su identificación y corrección.
La repercusión en las complicaciones secundarias a la misma en paciente mayores y sobre todo en la calidad de vida son argumentos importantes para mejorar su detección y reducir los episodios hipoglucémicos.
Hoy comentamos un documento de consenso de la Sociedad de Endocrinología Americana en la que se incluyen estos especialistas, profesionales de atención primaria (AP), educadores en diabetología, farmacéuticos, y pacientes con los que desarrollar tres criterios de calidad para los pacientes con diabetes (DM) ancianos ambulatorios.
Como hemos comentado en diversas ocasiones a raíz de los  Standars of Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA) y de la Endocrine Society, la hipoglucemia se define en tres niveles:
Nivel 1: glucemia inferior a  70 mg/dL ( 3,9 mmol/L) pero  ≥ 54 mg/dL (≥ 3,0 mmol/L).
Nivel 2: glucemia inferior a 54 mg/dL (3,0 mmol/L) y necesita una acción inmediata.
Nivel 3: episodio agudo con alteración mental y/o física que requiere asistencia inmediata (con ayuda de una 3º persona). 
Las tres acciones con las que medir la calidad en este aspecto son las siguientes:

1,- Proporción de pacientes con DM en los que se ha evaluado el riesgo de presentar hipoglucemia: 
En este sentido se evalúa 
a,- si el paciente ha tenido experiencias previas en niveles 2 o 3 de hipoglucemia en el último año.
En el caso que no:
b,- si el paciente tiene prescrito insulina (INS) o antidiabéticos orales (ADNI) secretagogos (sulfonilureas -SU-, glinidas) al tiempo que su HbA1c es inferior a 7% documentado los últimos 6 meses.
c,- que el paciente con prescripción de INS o secretagogos y una comorbilidad relevante.

Esta evaluación permite identificar la población susceptible de tener un riesgo aumentado de eventos hipoglucémicos.

2,- Educación diabetológica en aquellos pacientes con alto riesgo de hipoglucemia
Comentar con los pacientes con DM2  mayores de 65 años y con sus cuidadores los síntomas y signos de la hipoglucemia y como tratarlos. Realizar un refuerzo regular en este sentido al tiempo que se evalúa de manera continuada la situación funcional y los objetivos glucémicos


3,- Evento hipoglucémico de nivel 3 que requiere asistencia y que es comunicado por el paciente.
La idea es captar la información sobre los pacientes identificados como de mayor riesgo de hipoglucemia sobre el hecho de haber tenido síntomas asociados con episodios hipoglucémicos de nivel 3 durante los últimos 12 meses.
Esto permite identificar las intervenciones más idóneas a efectos de evitar estos episodios en el futuro.

Rosenzweig JL, Conlin PR, Gonzalvo JD, Kutler SB, Maruthur NM, Solis P, Vijan S, Wallia A, Wright RF. 2019 ENDOCRINE SOCIETY MEASURE SET FOR OLDER ADULTS WITH TYPE 2 DIABETES AT RISK FOR HYPOGLYCEMIA: Performance Measures for Eligible Clinicians Developed by the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Dec 11. pii: dgz250. doi: 10.1210/clinem/dgz250. [Epub ahead of print]

Paradojas en el control metabólico

Paradojas en el control metabólico

En Atención Primaria (AP) habitualmente hablamos de la ley de “cuidados inversos” al hecho de que se dedican más esfuerzo en quien menos lo necesita, sin embargo quien más lo precisa recibe paradójicamente menos. De algo de esto hablamos hoy en este artículo publicado hace escasos días en el BMJ Open Diabetes Res Care.
Existe un consenso general de que los objetivos glucémicos deben ser personalizados según las características del individuo que padece la diabetes tipo 2 (DM2). Dentro de éstas, al margen de la esperanza de vida y el tiempo desarrollo de la enfermedad se encuentra la comorbilidad, de tal modo que pacientes con alta comorbilidad (múltiples o avanzadas) precisan un tratamiento menos intensivo, focalizando los objetivos en evitar la hipoglucemia y la hiperglucemia sintomática más que en alcanzar un grado optimo de HbA1c. Por el contrario aquellos con gran esperanza de vida y escasa morbilidad los objetivos HbA1c deben ser más ajustados con el fin de reducir el desarrollo de complicaciones crónicas a largo plazo. Sin embargo, la realidad nos indica que muchas veces este criterio no se cumple y que pacientes de escasa esperanza de vida y alta comorbilidad tiene objetivos más estrictos de lo recomendado y por ello están sobretratados asumiendo con ello riesgos de efectos secundarios e hipoglucemia.
La realidad es que tanto la American Diabetes Association (ADA), la American Geriatrics Society (AGS), y el  US Department of Veterans Affairs/Department of Defense (VA/DoD), en Estados Unidos (EEUU) o la misma  National Institute for Health and Care Excellence (NICE) en el Reino Unido (UK) advierten sobre 16 comorbilidades en pacientes con DM2 en los que se aconseja relajar los objetivos glucémicos pues afecta al riesgo de hipoglucemias, la esperanza de vida, el empeoramiento funcional del anciano y la fragilidad, por tanto advierten  sobre la necesidad de utilizar con cuidado en estos pacientes tanto la Insulina (INS), como los secretagogos como las sulfonilureas (SU).
Sin embargo, muchas de las comorbilidades que tienen los pacientes con DM2 están relacionadas con el control de su enfermedad hasta el momento, sea la retinopatía, la neuropatía, la insuficiencia cardíaca (IC), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC), la enfermedad renal crónica (ERC) y la  hipertensión arterial (HTA), con lo que complica el hecho de fijar un objetivo glucémico. Otros, sin embargo, se encuentra al margen de la DM2, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad hepática, la incontinencia urinaria, la artrosis, la depresión, la alteración cognitiva, el riesgo de caídas,.., pero todas ellas sensibles al riesgo de hipoglucemias.  Enfermedades evolucionadas del tipo cáncer, enfermedad renal terminal o demencia obligan también a un control mucho más laxo de los objetivos glucémicos.
El objetivo de este estudio es evaluar si los tratamientos prescritos en pacientes con DM2 consiguen niveles de HbA1c bajos con su edad y  nivel de comorbilidad que puedan afectar a la salud del paciente.
Para ello se identificaron y analizaron los datos de pacientes de la base de datos electrónica 
Optum Labs Data Warehouse (OLDW) entre enero del 2014 y 31 de diciembre del 2014, de Medicare (EEUU).  Se evaluó retrospectivamente los niveles de HbA1c de los pacientes y las tasas de consumo de INS y SU según la edad y morbilidad.  La comorbilidad se evaluó según 16 morbilidades específicas y sus correspondientes objetivos de HbA1c,  fueran concordantes con la DM2 (complicaciones) o no concordantes (no relacionadas) y con la edad del paciente.
Así de los 194.127 individuos con DM2, el 45,2% tuvieron comorbilidades concordantes exclusivamente, el 30,6% concordantes y discordantes, 2,7% solo discordantes y un 13% más de una comorbilidad avanzada.
La media de HbA1c de la cohorte fue de 7,7% entre los pacientes de 18-44 años (mal control) frente a 6,9% en aquellos mayores de 75 años (demasiado estricto) y más reducido entre los que tenían comorbilidades: 7,3% con comorbilidades concordantes exclusivamente, 7,1% con discordantes exclusivamente, 7,1% con concordantes y discordantes y 7% en aquellos con comorbilidades avanzadas, todo ello comparado con la HbA1c media de 7,4% de aquellos pacientes sin comorbilidades.
El probabilidad de utilizar la INS en forma de odds ratio (OR) se redujo con la edad OR 0,51 (IC 95% 0,48- 0,54) en mayores de 75 años frente al estrato etario de 18-44 años; sin embargo se incrementó según la acumulación de comorbilidades, fueran concordantes OR 5,50 (IC 95% 5,22- 5,79) en más de 3 frente a ninguna; discordantes OR 1,72 (IC 95% 1,60 -1,86) en más de tres frente a ninguna; y comorbilidades avanzadas OR 1,45 (IC 95% 1,25 -1,68) más de dos frente a ninguna.
De distinta forma, la utilización de las SU se incrementaron con la edad OR 1,36 (IC 95% 1,29- 1,44) en edades mayores de 75 años frente a 18–44 años, pero disminuyeron con la acumulación de morbilidades concordantes  OR 0,76 (IC 95% 0,73- 0,79) en más de tres frente a ninguna; en discordantes OR 0,70 (IC 95% 0,64 – 0,76) en más de tres frente a ninguna; pero no en las comorbilidades avanzadas OR 0,86 (IC 95% 0,74- 1,01) para más de tres frente a ninguna.
Concluyen que la proporción de paciente que alcanzan las HbA1c más bajas fue mayor entre los de más edad y en aquellos con más comorbilidad, que a su vez son tratados mayormente con INS y con ello asumen un mayor riesgo de hipoglucemias. Todo ello nos lleva a revisar los objetivos terapéuticos y en evaluar nuestra inercia terapéutica en nuestros pacientes más vulnerables.
Una llamada de atención. 

McCoy RG, Lipska KJ, Van Houten HK, Shah ND. Paradox of glycemic management: multimorbidity, glycemic control, and high-risk medication use among adults with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Feb;8(1). pii: e001007. doi: 10.1136/bmjdrc-2019-001007.

2019 AHA/ACC. Rendimiento clínico y calidad de las medidas para adultos con presión arterial alta

2019 AHA/ACC. Rendimiento clínico y calidad de las medidas para adultos con presión arterial alta

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot
La nueva clasificación de la hipertensión arterial (HTA) de la American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA) publicada en el 2017 identifican oportunidades de mejora.  Se elimina el concepto de prehipertensión, pasando a ser presión arterial (PA) elevada  (presión arterial sistólica (PAS)entre 120-129 mmHg y presión arterial diastólica (PAD) inferior a 80 mmHg) , estadio 1 de HTA (PAS entre 130-139 mmHg o PAD entre 80-89 mmHg ), estadio 2 de HTA (PAS entre 140-159 mmHg o PAD entre 90-99 mmHg), sin embargo como comentamos en una revisión anterior, las consecuencias de esta nueva actualización supone un aumento en la prevalencia de la HTA, y con ello, mayor número de personas que tendrán que tomar medicación antihipertensiva.
Si bien es cierto que el tratamiento farmacológico de la HTA en el estadio 1 se rige por el cálculo de riesgo estimado de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica  (ECVA) superior o igual al 10% (utilizar la ecuación del ACC/AHA Pooled Cohort Equations ) sólo se ofrecerán consejos sobre las modificación de los estilos de vida (MEV).
No diagnosticar y controlar correctamente la HTA puede poner a las personas en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), accidente cerebrovascular (ACV) e insuficiencia renal (ERC). La Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de EEUU entre 2011-2014 estimó que el 46% de los adultos tenían HTA y un 12% adicional de adultos un alto riesgo de desarrollar HTA.
Entre los pacientes  que toman medicamentos antihipertensivos, el 53% no tienen la PA controlada. Además, las personas con HTA supone en promedio casi 2.000 dólares anuales más en gastos de atención médica que aquellas sin HTA.
Sobre la base de las Guía de Práctica Clínica (GPC) de la HTA de 2017 y la Guía de prevención de 2019, el comité de redacción del ACC/AHA Task Force creó una lista exhaustiva de medidas destinadas a ser utilizadas para mejorar las brechas importantes en la calidad de la atención a los pacientes con HTA. 
El conjunto incluye 22 nuevas medidas: 6 medidas de rendimiento, 6medidas de calidad del proceso y 10 medidas de calidad estructural. 
Medidas de rendimiento: 
• HTA estadio 2, control PAS inferior a 140 mmHg  (medida de armonización)
• HTA estadio 2, control PAS inferior a 130 mmHg   (medida de mejora)
• HTA estadio 1, control PAS inferior a 130 mmHg (medida de armonización)
• Estadio 1 y 2, control PAS inferior a 130 mmHg (compuesto)
• Intervenciones no farmacológicas (MEV) para estadio 2
• Uso de automediciones domiciliarias (AMPA) para el manejo de la HTA

Medidas de calidad: están destinadas a ser implementadas en iniciativas colaborativas de mejora de la calidad que no requieren los grados de rigor técnico requeridos para las medidas anteriores.
• Intervenciones no farmacológicas (MEV) para la PA elevada 
• Intervenciones no farmacológicas (MEV) para el estadio 1 
• Intervenciones no farmacológicas (MEV) para todos los estadios de la HTA: PA elevada, estadio 1 y 2.
• Adherencia al tratamiento farmacológico para el estadio 1 con riesgo de  ECVA superior o igual a 10% o el estadio 2 
• Uso de AMPA para el manejo del estadio 1 
• Uso de AMPA  para estadio 1 o estadio 2 

Medidas estructurales: una hoja de ruta para establecer sistemas de atención basados en mejores pautas y más estandarizadas para los pacientes con HTA .
• Uso de un protocolo estandarizado para medir de manera consistente y correcta la PA en el entorno ambulatorio. Se enfatiza en aumentar la fiabilidad de las mediciones.
• Uso de un proceso estándar para evaluar el riesgo de ECVA. Intervención preventiva  con cálculo de riesgo a 10 años para adultos asintomáticos de 40 a 79 años de edad.
• Uso de un proceso estándar para evaluar adecuadamente a todos los adultos superior o igual a 18 años de edad para detectar HTA.
• Ingreso de las mediciones de PA en los registros electrónicos de salud. Uso de historia clínica electrónica para diagnosticar y evaluar con precisión el control de HTA
• Uso de un proceso estándar para involucrar a los pacientes en la toma de decisiones compartidas, adaptadas a sus beneficios personales, objetivos y valores para intervenciones basadas en evidencia para mejorar el control de la HTA
• Evaluar y abordar los determinantes sociales de la salud de los pacientes con HTA
• Uso de la atención en equipo (enfermería o unidades de farmacia) para gestionar mejor la HTA
• Uso de tecnologías digitales para diagnosticar y gestionar mejor la HTA
• Uso de un único plan de atención estandarizado para todos los pacientes con HTA
• Uso de medidas de rendimiento y calidad para mejorar la calidad de la atención a pacientes con HTA
Nuevos desafíos de implementación y medidas de mejora al diagnóstico, el tratamiento y nuevas áreas de investigación para nuestros pacientes con HTA.

Casey DE Jr, Thomas RJ, Bhalla V, Commodore-Mensah Y, Heidenreich PA, Kolte D, Muntner P, Smith SC Jr, Spertus JA, Windle JR, Wozniak GD, Ziaeian B. 2019 AHA/ACC Clinical Performance and Quality Measures for Adults With High Blood Pressure: A Report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Performance Measures.Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019 Nov;12(11):e000057. doi: 10.1161/HCQ.0000000000000057. Epub 2019 Nov 12.

Carey RM, Whelton PK; 2017 ACC/AHA Hypertension Guideline Writing Committee. Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association Hypertension Guideline.
Ann Intern Med. 2018 Jan 23. doi: 10.7326/M17-3203. 

2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

La dificultades para clasificar a las distintas diabetes tipo 2

Hace algún tiempo hablamos de la nueva clasificación de la Diabetes (DM) de la Organización Mundial para la Salud (OMS) sobre una anterior del 1999, dando cuenta la inmovilidad que existe en el tema de la clasificación de la DM. En este se tenían en cuenta evidencias relativas a la etiología y a la patofisiología de la misma.
La clasificación inicial del 1965 se fundamentó básicamente en la  edad del paciente. En la del
1980, actualizada en el 1985, se incluyeron la DM insulinodependiente y la no insulinodependiente, introduciendo (1985) la clase de la DM relacionada con la malnutrición, y otras clases como la diabetes gestacional (DG). En el 1999, se introdujeron los tipos etiológicos de la DM  fundamentando los términos de tipo 1 (DM1)  y tipo 2 (DM2).
En este tiempo hemos visto como muchos pacientes no se encuentran dentro una categoría determinada, o cabalgando entre las dos; una DM1 lenta, la conocida como  DM autoinmune latente (“latent autoimmune diabetes of adults -LADA)”. A su vez, la diferenciación por edades queda diluida dado que se incrementa la prevalencia de la obesidad entre los jóvenes y ello aumenta la DM2  y por otro lado una gran cantidad de casos de DM1 también puede presentarse en los adultos.
Como comentamos existen propuestas de una clasificación centrada en la situación de las células beta pancreáticas que obligaría a pruebas  como el péptido C, los auto-anticuerpos contra células beta-pancreáticas,  los marcadores de inflamación de bajo grado, las medidas de la insulinorresistencia y de la masa de células beta-pancreáticas.
Si se sospecha una DM monogénica se recomendaría el genotipado, habida cuenta que la DM1 o  la DM2 son poligénicas (más de 100 marcadores genéticos).
La DM2, sería diagnósticada en adultos por descarte del resto de DM, si la edad, el fenotipo, la carencia de anticuerpos, no existe ingesta de glucocorticoides u otra medicación....  Es decir que si no entramos una causa que la justifique entenderemos que padece una DM2. Es un diagnóstico por exclusión.
Sabemos que la DM2 representa el 90-95% de los pacientes con DM y clásicamente se argumentado que la disfunción de las células beta-pancreáticas y con ello la insulinodeficiencia se debe a  la insulinorresistencia periférica.  Dentro de su definición estaría el hecho de que no precisa insulina (INS) en su tratamiento inicial  y la cetoacidosis como complicación aguda es infrecuente pero puede aparecer en casos de enfermedades intercurrentes o infección. La nueva clasificación propone formas híbridas de la DM, cuando existe o una DM alteración inmunológica lenta o en aquella DM2 que tienen propensión a la cetosis. La primera es la  LADA.
La DM2, sin embargo, incluye situaciones muy heterogéneas, sea genéticas o ambientales, con pacientes que varían enormemente en su presentación y respuesta al tratamiento. Este hecho ha condicionado que se evalúe la necesidad de una subclasificación con la que mejorar su manejo clínico. El documento que comentamos intenta resumir este escenario y poner un poco de orden a dicha heterogeneidad básicamente según el papel de los condicionantes genéticos. Pues no todos los pacientes con DM2 son obesos ni todos presentan insulinorresistencia, de la misma forma que no todos los DM1 tiene autoanticuerpos ni son propensos a la cetoacidosis.
También se ha sugerido (Schwartz et al) una clasificación betapancreático centrista de la DM identificando hasta 11 vías causantes de la disfunción de las células beta-pancreáticas. Y Ahlqvist et al han propuesto un marco con el que clasificar al individuo adulto escandinavo con DM incidente, según 6 características, el presentar anticuerpos ácido glutámico decarboxilasa (GAD), edad, índice de masa corporal (IMC), HbA1c, modelo para evaluación de la homeostasis de la célula beta-pancreática (HOMA2-B)  y la insulinorresistencia (HOMA2-IR)
El test de tolerancia oral a la glucosa (SOG), basal, y a las dos horas son utilizados en el diagnóstico de la DM2 y de la DG, la incorporación de un tercer punto a los 30 minutos permitiría distinguir hasta 4 patrones distintos de comportamiento glucémico. El grupo 3 (13%), aquel que no tienen elevaciones de la GLU a las 2 horas pero sí  a los 30 minutos se vio a los 13 años de seguimiento que cuadriplicaban el riesgo de DM2 y duplicaban el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC) en comparación con los individuos del grupo 1, o aquellos que sin elevaciones a las 2 horas ni a los 30 minutos.
Con todo el tema es si los múltiples genes implicados pueden conducir a generar una subclasificación de la DM2. La determinación de subtipos permitiría aumentar la precisión etiológica y aplicar un tratamiento más individualizado, a la carta. Sin embargo, la DM2 es poligénica estimándose al menos 200 locis genéticos están relacionados con la misma y que las variaciones de los mismos haría variar el riesgo de debutar con DM2.
El fundamento de clasificación a los pacientes con DM MODY (0,4% de las DM)  respaldaría el hacerlo con los DM2, sin embargo es mucho más complicado, pues mientras en aquellos solo 12 genes están implicados, en la DM2 cientos. La agrupación de los distintos loci genéticos en al menos 5 grupos que representan distintos mecanismos de la enfermedad podría ayudar a deshacer la heterogeneidad de la DM2 y con ello mejorar el abordaje y manejo del paciente con DM2.
Falta, con todo, mucho trabajo por hacer en este campo.

Udler MS. Type 2 Diabetes: Multiple Genes, Multiple Diseases. Curr Diab Rep. 2019 Jul 10;19(8):55. doi: 10.1007/s11892-019-1169-7.

World Health Organitzation. CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS 2019

Sin evidencia del legado. Seguimiento a 15 años del control intensivo de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Sin evidencia del legado. Seguimiento a 15 años del control intensivo de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Hace años que el estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) afirma que el control estricto de la glucemia retrasa la aparición de complicaciones y eventos  cardiovasculares (EvCV) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, estudios posteriores como ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) (suspendido precozmente por aumentar mortalidad y no llegar al objetivo primario) o el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation) demostraron que no se obtienen mejorías macrovasculares bajo un control glucémico estricto. Así mismo, la revisión sistemática publicada hace escasos meses Rodriguez-Gutierrez et al. (BMJ 2019) llegaba a las mismas conclusiones que estos dos últimos estudios. Y es que ninguno de los 24 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y metaanálisis analizados con 37.167 pacientes concluía que el tratamiento intensivo mejorase los EvCV o los resultados microvasculares.
Por otro lado, el ya conocido, estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial) ha sido unos de los mayores estudios hasta la fecha que ha trabajado este aspecto. En su primera publicación, con un seguimiento de 5,6 años, la principal conclusión fue que no existían diferencias significativas entre el control estricto de las glucemias y el tratamiento estándar en cuanto a EvCV mayores, mortalidad o complicaciones microvasculares (salvo la microalbuminuria) presentando un hazard ratio (HR) de 1,07 (IC 95%, 0,81-1,42).
Posteriormente, a los 10 años, mostraron que los pacientes que había sido asignados al grupo de control intensivo de glucemias, presentaban una tasa menor de EvCV mayores HR 0,83 (IC 95% 0,70-0,99) con respecto al grupo de terapia convencional con una reducción absoluta del riesgo (RAR) de 9,6 eventos por 1000 persona-años. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos HR 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20).
**El artículo que hoy os traemos comentado es el derivado de los resultados a 15 años del seguimiento de estos pacientes.
El estudio original es un ensayo sobre 1791 veteranos estadounidenses con DM2 que se asignaron de forma aleatoria a un control intensivo de las glucemias frente a un control estándar. El seguimiento de los paciente que aún están vivos a los 15 años se ha realizado mediante encuestas y obteniendo los datos del Veterans Affairs Data Base de Medicare and Medicaid Services. El objetivo primario del estudio fue el evento compuesto por infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no falta, insuficiencia cardiaca (IC) de novo o empeoramiento de la misma, amputaciones por isquemia, y mortalidad por causas CV.
Aunque la mediana de HbA1c en el grupo de terapia intensiva era 6,9% con una separación del otro grupo de al menos 1,5% en los primeros 5,6 años; ambas curvas se han ido acercando 0,2-0,3% desde los 3 años siguientes a finalizar el estudio hasta estabilizarse en torno a 8% en ambos grupos.
Con una mediana de seguimiento de entre 13,6 y 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06). Tampoco se encontraron diferencias significativas en los eventos diabéticos mayores (enfermedad renal terminal (ERT) o amputación atraumática), la mortalidad por causa CV (MCV), ni la mortalidad por cualquier causa (MCC); HR 0,90 (IC 95% 0,78-1,04), HR 0,94 (IC 95% 0,73-1,20) y HR 1,02 (IC 95% 0,88-1,18) respectivamente.
Con estos resultados, podría surgir la duda siguiente: ¿Aunque los pacientes no vayan a vivir más, ni vayan a tener menos EvCV, mejorará su calidad de vida el hecho de tratarlos de forma intensiva? Pues esto mismo ha sido valorado por los autores obteniendo datos sobre la calidad de vida percibida por los pacientes en torno a su salud. El grupo que había pertenecido al tratamiento intensivo obtuvo una puntuación sobre 100 de 63,8 (DE=17,2) en el score Health-Related Quality-of-Life frente a los 62,2 (DE= 17,6) puntos del grupo de terapia convencional, sin obtener diferencias significativas entre ambas cohortes. Es decir, los pacientes no percibieron que su salud o su calidad de vida fuera mejor por pertenecer a un grupo u otro.
Los autores han discutido y valorado las diferencias obtenidas en su estudio, con los resultados del UKPDS o del estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Abogan por explicar estas diferencias mediante el análisis de otros factores de riesgo CV para sus pacientes. Según ellos, es posible que los efectos CV beneficiosos del control estricto de las glucemias, se vean objetivamente lastrados en los casos en los que el resto de factores como la tensión arterial (TA) o los lípidos están correctamente controlados. Y por tanto, el control de las glucemias, no sea más que uno de los parámetros a tener en cuenta a controlar en la DM2. Igualmente, no descartan que esfuerzos mayores y más prolongados en el control intensivo de la glucemia, puedan obtener mejores resultados.
En resumen, en el grupo de pacientes que había permanecido 5,6 años bajo un tratamiento intensivo para reducir sus glucemias, no mejoró la incidencia del EvCV tras 13,6 años, ni redujo su mortalidad a los 15 años, ni mejoró su percepción de calidad de vida. Podemos concluir por tanto (y supongo que muy a nuestro pesar) que no hay evidencia del legado en el control estricto de las glucemias en pacientes con DM2. Al final, la famosa frase parece cada vez más cierta, y es que: "es mejor vivir con una HbA1c de 7,5% que morir con una de 6,4%"

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39. DOI: 10.1056/NEJMoa0808431

Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL, Bahn GD, Reda DJ, Ge L, McCarren M, et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015 Jun 4;372(23):2197-206. DOI: 10.1056/NEJMoa1414266.

Rodriguez-Gutierrez R, Gonzalez-Gonzalez JG, Zuñiga-Hernandez JA, McCoy RG. Benefits and harms of intensive glycemic control in patients with type 2 diabetes. BMJ. 2019 Nov 5;367:l5887. DOI: 10.1136/bmj.l5887.

La aplicabilidad de los criterios de los estudios a nuestros pacientes con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. Análisis del SIDIAP

La aplicabilidad de los criterios de los estudios a nuestros pacientes con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2. Análisis del SIDIAP

Hace pocos días dimos cuenta de un artículo de Sciannameo V et al en el que demuestran que los  pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los pacientes que cumplen criterios de inclusión de los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular   (ECNICV, los conocidos como “CVOTs”), realizados a instancias de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) es extremadamente baja (05-7,9%) en los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), distinto según los estudios pero que cuestionaría la validez externa de las conclusiones de éstos y con ello de las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC).  Un tema que ya había sido estudiado por otros autores como Boye et al.
Con respecto a  los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) traemos aquí un estudio español, sobre unos fármacos relativamente nuevos que han mostrado sus beneficios a nivel cardiovascular (CV) y renal. Los tres estudios por los que se ha demostrado la superioridad de estas sustancias frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) son el  EMPA-REG OUTCOME con empagliflozina, en pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) previa, o prevención secundaria, el  CANVAS con la  canagliflozina en una población mixta con ECV y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y el DECLARE-TIMI 58 dapagliflozina con FRCV y ya casi en prevención primaria.
La validación externa de dichos estudios es distinta pero a priori sospechamos que no representa a la población habitual de nuestras consultas.
Existen estudios que han evaluado la validez externa de estos  ECNICV en la práctica habitual como el de Wittbrodt E  et al utilizando los datos del EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE y el VERTIS CV, sobre 172,643 pacientes con edad de 68,1(DE 11,8), y ECV en el 64,3%;  o lo que es lo mismo un 28,6% sin ella, mostró, como rango de pacientes elegibles de nuestra práctica habitual iba desde el  26% del  EMPA-REG OUTCOME al 44% del DECLARE. El 48% de los pacientes fueron inelegibles para todos los  ECNICV. El estudio de Birkeland KI el al, por su parte, también evaluando la representatividad de los cuatro  ECNICV en la población general de Alemania, Holanda, Noruega y Suecia con DM2 en los estudios  CANVAS, DECLARE-TIMI 58, EMPA-REG OUTCOME, VERTIS-CV, mostró en 803.836 pacientes con una ECV entre 25-44% y el 80% tomaban fármacos para prevención de la misma, algo parecido. Según éste, el   DECLARE-TIMI 58 sería que el llegaría a más alta representatividad, un 59% de la población general y su representatividad sería entre 2-4 mayor que en comparación con el CANVAS (34%), EMPA-REG OUTCOME (21%) y el  VERTIS-CV (17%).
Faltaría por tanto, conocer con población del sur de Europa, como es España, en el que el RCV es distinto, la validez externa de los distintos  ECNICV.
El objetivo fue determinar la proporción de pacientes con DM2 en la Atención Primaria de Cataluña que podrían ser elegibles para ser incluidos en los diversos  ECNICV de los iSGLT2.
Se trata, por tanto de un estudio transversal y retrospectivo de la población con DM2 de esta Comunidad Autónoma (CCAA) de España. Los datos de los pacientes fueron extraídos de la base de datos del   “Information System for the Development of Research in Primary Care (SIDIAP), del que ya hemos dado cuenta en otros post, y que extrae la información de 288 Equipos de Atención Primaria (EAP) de esta CCAA de 5,6 millones de personas y que representa el 74% de la población de Cataluña. Se incluyeron dados demográficos, clínicos, farmacológicos…
La población incluida tenía más de 18 años y con diagnóstico de DM2 a 31 de diciembre del 2016. Tras la selección se les aplicaron los criterios de inclusión y exclusión de los distintos  ECNICV de los iSGLT2 comercializados en dicho momento en España.
Al final del 2016 se incluyeron 373.185 pacientes con DM2 y una edad media de 70 ±12 años, el 54,9% eran varones, y la duración media de la enfermedad era de  9 ± 6 años con una HbA1c media de 7,12% ± 1,32 (59% su HbA1c fue inferior a 7%).
De esta cohorte 86,534 (23%) tenían una ECV establecida y el 28% enfermedad renal crónica (ERC), definida como presentar un FGe inferior a  60 ml/min/1,73m2.
De los pacientes incluidos aquellos con ECV en el análisis solo el 8,2% podrían tener criterios para entrar en el estudio  EMPA-REG OUTCOME, 8,5% en el CANVAS y un 7,9 % en el DECLARE-TIMI 58 trial, lo que limitaría la aplicación de las conclusiones de dichos estudios a nuestros pacientes.
Los factores limitantes más importante de la población fue la de incluir la ECV previa (solo un 23% de nuestra población) y de la HbA1c (pues, solo el 41% de los pacientes estaría por encima del 7%).
Según este análisis de validez externa de los iSGLT2 comercializados en España, ésta sería pobre con una limitación clara (conclusiones difícilmente generalizables) en la aplicabilidad de los criterios de los distintos  ECNICV a la población española, o mediterránea.

Canivell S, Mata-Cases M, Vlacho B, Gratacòs M, Real J, Mauricio D, Franch-Nadal J. How Many Patients with Type 2 Diabetes Meet the Inclusion Criteria of the Cardiovascular Outcome Trials with SGLT2 Inhibitors? Estimations from a Population Database in a Mediterranean Area. J Diabetes Res. 2019 Nov 11;2019:2018374. doi: 10.1155/2019/2018374. eCollection 2019.
https://doi.org/10.1155/2019/2018374

Wittbrodt ET, Eudicone JM, Bell KF, Enhoffer DM, Latham K, Green JB. Eligibility varies among the 4 sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor cardiovascular outcomes trials: implications for the general type 2 diabetes US population. Am J Manag Care. 2018 Apr;24(8 Suppl):S138-S145.

Birkeland KI, Bodegard J, Norhammar A, Kuiper JG, Georgiado E, Beekman-Hendriks WL, Thuresson M, Pignot M, Herings RMC, Kooy A. How representative of a general type 2 diabetes population are patients included in cardiovascular outcome trials with SGLT2 inhibitors? A large European observational study. Diabetes Obes Metab. 2018 Dec 9. doi: 10.1111/dom.13612. [Epub ahead of print]

Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]

Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC.  Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.

El estudio PREDAPS nos sigue aportando: la glucemia basal y hemoglobina glucosilada alteradas están asociadas con la hiperfiltración renal.

El estudio PREDAPS nos sigue aportando: la glucemia basal y hemoglobina glucosilada alteradas están asociadas con la hiperfiltración renal.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

La hiperfiltración glomerular, es una enfermedad temprana y reversible de daño renal en sujetos con diabetes (DM) e hipertensión (HTA) y es un marcador para la progresión a enfermedad renal crónica (ERC).
Dado que la hiperfiltración representa una etapa temprana y potencialmente reversible del daño renal, la identificación de sujetos con prediabetes (PRED)  e hiperfiltración puede ser útil para implementar estrategias preventivas y terapéuticas.
PREDAPS (PREDiabetes en Atención Primaria de Salud) es un estudio de cohorte prospectivo realizado con 2.022 individuos: 1.184 con PRED y 838 con glucemia basal (GB) normal. Realizado entre 2012 y 2017 con el objetivo de determinar la incidencia de DM2 en individuos con PRED y los factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones. 
Aprovechando los datos del PREDAPS este subestudio investiga si los diferentes niveles de GB y la hemoglobina glucosilada  (HbA1c) en la PRED están asociadas con la hiperfiltración. En resumen, examina la relación entre la prediabetes y la hiperfiltración.
La PRED se definió como cualquier persona que cumpliera los siguientes criterios: GB entre 100 y 125 mg/dL  y/o HbA1c de 5,7% a 6,4%. La tasa de filtración glomerular estimada (FGe) se calculó utilizando la fórmula Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
La hiperfiltración se definió como FGe por encima del percentil 95 específicos para la edad y el género para participantes sanos (GB normal y HbA1c normal, normotensión y sin enfermedad renal), mientras que la hipofiltración se definió como FGe por debajo del percentil 5. Todos los participantes se clasificaron de acuerdo con el FGe: hipofiltración (n = 177, 8,8%), normofiltración (n = 1.681; 83,1%) e hiperfiltración (n = 162; 8,1%).
La prevalencia de la hiperfiltración se comparó para diferentes niveles de PRED, de acuerdo con sus niveles de GB y HbA1c, clasificándose en tres grupos: nivel 1 de PRED: GB <100 mg/dL más HbA1c 5,7-6,0% o GB 100-109 mg/dL más HbA1c < 5,7%; nivel 2 de PRED: GB <100 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 100-109 mg/dL más HbA1c 5,7-6,0% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c <5,7% y nivel 3 de PRED: GB 100-109 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c 5,7-6,4%.
La prevalencia de hiperfiltración fue mayor en los sujetos con PRED (8,8%) que en sujetos con normoglucemia (6,9%), aunque la diferencia no alcanzó la significación estadística (p = 0,073).
Los participantes con hiperfiltración eran significativamente más jóvenes, fumadores, con menor HbA1c y menor uso de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) o Antagonistas de los Receptores de la angiotensina II (ARA2). No hubo diferencias significativas en otros valores entre los tres grupos.
Se realizaron análisis de regresión logística múltiple para analizar la asociación entre el aumento de GB y HbA1c y los (odds ratio) OR de hiperfiltración en los tres niveles. Se utilizaron dos modelos: modelo 1: ajustado por edad y sexo. Modelo 2: ajustado por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), perímetro de cintura (PC), síndrome metabólico (SM), presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), antecedentes de HTA, uso de IECA o ARA2, ejercicio físico, consumo de alcohol y tabaco.
En los niveles 1 y 2, la GB y HbA1c no se asociaron con un aumento significativo de los OR de hiperfiltración en modelo 1 y modelo 2.
En el nivel 3, la GB y HbA1c no se asociaron significativamente con aumento del OR de hiperfiltración en el modelo 1: OR (IC del 95%) fueron 1,48 (0,97-2,25), pero se asociaron significativamente con aumento de los OR de hiperfiltración en el modelo 2: OR (IC del 95%) 1,69 (1,05-2,74).
Después de un ajuste multivariado, sólo se incrementó significativamente el OR de hiperfiltración en pacientes en nivel 3 de PRED: GB 100-109 mg/dL más HbA1c 6,1-6,4% o GB 110-125 mg/dL más HbA1c 5,7-6,4% en comparación con participantes sin PRED.
Se encontró que en sujetos PRED la hiperfiltración era mayor en mujeres que en hombres, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Estos resultados son contradictorios a otros estudios prospectivos, la causa puede ser el diseño: PREDAPS es un estudio transversal.
Las fortalezas de este estudio son: el gran tamaño de la muestra, un grupo geográficamente diverso con un amplio rango de edad. Además, adopta el sistema de clasificación CKD-EPI que es más preciso y tiene menos sesgo que la ecuación comúnmente usada (MDRD). La definición de  hiperfiltración: FGe por encima del percentil 95 específico para la edad y el sexo.
Un detalle, la PRED definida por el Comité Internacional de Expertos mostró asociación con la hiperfiltración, mientras que la PRED definida por la Asociación Americana de Diabetes no lo hizo.
Las limitaciones: aunque es más preciso que el FGe no se utilizó el aclaramiento de insulina, probablemente inviable en Atención Primaria (AP). El diseño de este estudio limita las inferencias sobre la causalidad. Los resultados pueden no ser generalizables. Faltaron registros de algunas variables, excluyéndose de los análisis. Algunos participantes con normofiltración pudieron haber pasado ya por la etapa de hiperfiltración.
En base a estos resultados, se debe prestar más atención a los pacientes con GB y HbA1c  alteradas para maximizar la detección y prevención de la hiperfiltración.
Son necesarios estudios longitudinales para confirmar si la PRED es un riesgo independiente para la  hiperfiltración y para la ERC. Además, la hiperfiltración debería definirse utilizando valores de FGe específicos para la edad y el sexo y se deben establecer valores que reflejen el riesgo de la ERC.
Estos estudios ayudarían a determinar si la prediabetes podría ser un objetivo para prevenir daño renal en una etapa temprana y reversible, y así evitar la creciente carga de ERC.

Cuando escribimos sobre el PREDAPS no podemos dejar de acordarnos de uno de los autores recientemente fallecido, nuestro estimado compañero Javier Sangrós.

Rodrıguez-Poncelas A, Franch-Nadal J, Coll-de Tuero G, Mata-Cases M, Alonso-Fernandez
M, Mur-Marti T, et al. (2019) High levels of fasting glucose and glycosylated hemoglobin values are associated with hyperfiltration in a Spanish prediabetes cohort. The PREDAPS Study. PLoS
ONE 14(9): e0222848. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222848.

Ezquerra-Lázaro, Cea-Soriano L, Giraldez-García C, Ruiz A, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Nogales P, Carramiñana F, Javier Sangros F, Regidor E1; PREDAPS Study Group. Lifestyle factors do not explain the difference on diabetes progression according to type of prediabetes: Results from a Spanish prospective cohort of prediabetic patients. Diabetes Res Clin Pract. 2019 May 29. pii: S0168-8227(19)30092-0. doi: 10.1016/j.diabres.2019.05.033. [Epub ahead of print]

Gran disparidad entre las poblaciones de los ensayos clínicos y del mundo real que utilizan aGLP1

Gran disparidad entre las poblaciones de los ensayos clínicos y del mundo real que utilizan aGLP1

La irrupción de los ensayos clínicos de seguridad cardiovascular (ECNICV,  en inglés los “ CVOTs”) en todos los fármacos antidiabéticos recientemente comercializados ha hecho variar las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) como los cada año comentados  “Standards of Medical Care” (SMC) de la American Diabetes Association (ADA).
Estos ECNICV está realizados a instancias de las recomendaciones de la  Food Drug Administration  (FDA) frente a placebo, aun existiendo algunos de ellos frente a comparadores activos, como hemos comentados en otros post. El diseño de éstos es para demostrar la no inferioridad cardiovascular (CV) frente al placebo en la reducción de los eventos CV (EvCV) mayores (los “MACE), si bien es cierto que algunos de ellos han demostrado su superioridad clara en este aspecto.
Las dos familias que han demostrado su superioridad son los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) y los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2).
Entre los primeros aquellos que han mostrado superioridad CV frente a placebo destacan el 
liraglutide (LEADER), el semaglutide (SUSTAIN-6), el albiglutide (HARMONY), y el dulaglutide (REWIND), todos ellos comentados en este blog, y reducen de una manera variable las tasas de EvCV, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), muerte cardiovascular (MCV) o accidente vásculo-cerebral (AVC). 
El problema, sin embargo, surge a la hora de generalizar (la validez externa) estos datos a nuestros enfermos habida cuenta que los ECNICV están diseñados bajo unos protocolos estrictos (criterios de inclusión y exclusión, -I/E-) que poco tienen que ver con la población que tratamos. Estos criterios están introducidos para poder captar un número de EvCV en pacientes con DM2 que tuvieran enfermedad cardiovascular (ECV) previa o múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV).
En este sentido solo el 30% de los pacientes con DM2 en nuestra práctica tendrían signos claros de  ECV lo que hace que a priori tengan un RCV inferior al de los ECNICV.
De todos ellos el dulaglutide (REWIND), como comentamos, un un estudio a largo plazo (5,4 años) el 68,5% de los individuos incluidos estaban libres de ECV y solo presentaban FRCV el hazard ratio (HR) de EvCV fue de 0,88 (IC 95% 0,79-0,99) a favor del dulaglutide, sería el único que nos sugeriría que los aGLP1 podrían tener beneficios CV independientemente del RCV. 
La idea es que si aplicásemos los criterios de inclusión/exclusión (I/E) de los ECNICV a nuestra práctica habitual cual sería la proporción de nuestros pacientes que se beneficiarían de los resultados de dichos estudios.
 El estudio DARWIN-T2D (DAta for Real World evIdeNce in Type 2 Diabetes) se realizó por la Sociedad Italiana de Diabetes en 46 clínicas diabetológicas de Italia, sobre 281.380  pacientes asistidos entre los años 2015-16.
Todas ellas contaban con el mismo sistema informático del que se recabó información demográfica, analítica, antropométrica, FRCV, hábitos tóxicos,… y las medicaciones utilizadas.
Para el análisis se introdujeron los criterios I/E de los respectivos ECNICV, fueran el
LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), EXSCEL (exeOW), REWIND (dulaglutide), PIONEER-6 (semaglutide oral), y el HARMONY (albiglutide).  Estos criterios I/E se adaptaron a la población del DARWIN-T2D con alguna modificación.
Se calcularon la proporción de pacientes elegibles de cada ECNICV y se compararon sus características clínicas con aquellos pacientes estudiados. Para ello se utilizó un método estadístico en forma de red Bayesiana con la que poder rastrear los mejores subconjuntos del mundo real que fueran parejos a los de las poblaciones de los ECNICV.
Así se identificaron entre 98.725 y 124.164 pacientes con DM2 que pudieran ser evaluados en los distintos ECNICV. Tras excluir los pacientes que ya estaban utilizando los aGLP-1 y aplicando los criterios de I/E de los respectivos estudios se encontró que un 35,8% de los pacientes pudieran ser elegibles para el REWIND, un 34,1% para el  PIONEER-6, un 13,4% para el EXSCEL, un 10,1% para el SUSTAIN-6, un 9,5% para el  HARMONY, un  9,4%  para el  LEADER. 
Y globalmente un 45,4% de los pacientes pudieran ser elegibles en algún ECNICV.
Sin embargo, dichos pacientes fueron extremadamente distintos en muchas características de los estudios, fueran demográficas, medicación concomitante, complicaciones...
El subconjunto parecido a los ECNICV (CVOT-like) en pacientes del mundo real fue del 0,5% en el SUSTAIN-6, del 1,0% en el  EXSCEL, de 1,2% para el LEADER, del 1,8% para el PIONEER-6, y de  7,9% en el REWIND.
Concluyen que la proporción de pacientes atendidos en nuestras consultas con características semejantes a los introducidos en los ECNICV (05-7,9%) es extremadamente baja, lo que los haría distintos a los introducidos en dichos estudios. Esto cuestionaría si la información disponible a partir de estos estudios pudiera aplicarse de manera fiable a nuestros pacientes en nuestra práctica habitual. Estos datos son semejantes a los encontrados en otros estudios (Boye et al) de este estilo.
De todos los ECNICV la población del HARMONY sería la que más problemas de coincidencia con la población del mundo real habría probablemente por que serían pacientes con ECV relativamente jóvenes, y en sentido contrario los del REWIND serían los que más representarían a la población con DM2, aunque solo un 7,9% compartirían características.
De todo ello se desprende que aplicando los criterios I/E inclusión de los pacientes en los ECNICV a la población de nuestras consultas estamos sobreestimando en éstos las características de los pacientes que se parecen a estos  estudios.

Sciannameo V, Berchialla P, Orsi E, Lamacchia O, Morano S, Querci F, Consoli A, Avogaro A, Fadini GP; DARWIN-T2D study. Enrolment criteria for diabetes cardiovascular outcome trials do not inform on generalizability to clinical practice. The case of GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan 14. doi: 10.1111/dom.13962. [Epub ahead of print]

Boye KS, Riddle MC, Gerstein HC, Mody R, Garcia-Perez LE, Karanikas CA, Lage MJ, Riesmeyer JS, Lakshmanan MC.  Generalizability of glucagon-like peptide-1 receptor agonist cardiovascular outcome trials to the overall type 2 diabetes population in the United States. Diabetes Obes Metab. 2019 Jun;21(6):1299-1304. doi: 10.1111/dom.13649. Epub 2019 Mar 12.

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Prevención de las úlceras diabéticas. Un metaanálisis

Hace algunos meses comentamos las Guías de Práctica Clínica (GPC) del  International Working Group on the Diabetic Foot (IWGDF), según esta se recomiendan   al menos 5 iniciativas en el manejo y prevención del pie diabético:  

1.- Identificar el pie de riesgo.- pues la ausencia de síntomas no excluye que exista una neuropatía asintomática, una enfermedad arterial periférica (EAP) o signos previos de la úlcera diabética (UD). En pacientes con muy bajo riesgo (IWGDF risk 0) se debe realizar una inspección anual del pie de la pérdida de sensibilidad protectora, de EAP  y de riesgo de ulceración, valorando
A historia clínica de UD previas, amputación o claudicación intermitente
B Situación vascular, palpación de pulsos
C Pérdida de sensibilidad protectora evaluado mediante el monofilamento Semmes-Weinstein para 10 gr de presión y el diapasón de 128 Hz en la sensibilidad vibratoria.

2.- Inspeccionar regularmente y examinar el pie de riesgo (IWGDF risk 1 o mayor)
A Historia clínica de UD previas, amputación o enfermedad renal terminal, situación educacional,  situación social –soledad-, pobre acceso a los servicios sanitarios o problemas económicos, dolor en el pie (al caminar o en reposo),…
B Situación vascular, palpación de los pulsos arteriales
C evaluación de la piel, color, temperatura, callos, edemas, signos preulcerosos
D Determinar las deformidades óseas o articulares (juanetes, dedos en martillo…) prominencias. Evaluar en decúbito y de pie.
E Evaluar la sensibilidad protectora
F Calzado mal ajustado o inadecuado
G Mala higiene en los pies, corte de las uñas, infecciones micóticas,…
H Limitaciones físicas que impiden los autocuidados de los pies, problemas visuales, obesidad…
I  Carencia de conocimientos en el cuidado de los pies

3.- Educar al paciente, a la familia y a los profesionales sanitarios
Una educación estructurada y organizada de manera adecuada es de vital ayuda en la prevención de las UD.

4.- Asegurar un uso rutinario de calzado adecuado
En personas con diabetes mellitus (DM) y pies insensibles el portar un calzado no apropiado o ir descalzos son causa de traumas repetidos que son causa de UD, de ahí que se deba garantizar que tanto en casa como en el exterior el paciente con DM lleva un calzado adecuado.

5.- Tratar los factores de riesgo de ulceración.
Esto incluye quitar los callos, proteger o drenar las ampollas, tratar de forma adecuada los crecimientos ungüeales y las uñas encarnadas y aplicar antifungicos ante infecciones micóticas.

En los dos últimos puntos, en el capítulo de prevención de las UD hemos creído interesante traer aquí  una revisión de la evidencia en un tema con diversos enfoques.
Y es que las UD es una complicación grave en el paciente con DM, pues produce gran morbilidad en el paciente, al que se dedican muchos recursos y por ello son un causa de un gran coste para el sistema sanitario.
De ahí que se ha intentado plantear modelos predictivos que informen sobre que decisiones terapéuticas son las más adecuadas en cada caso. En este caso traemos aquí una revisión de las revisiones sistemáticas realizadas hasta la fecha que permita sintetizar la evidencia disponible sobre el tratamiento utilizado.
En este sentido se identificaron 19 revisiones publicadas pero no se pudo con estas tener resúmenes numéricos fiables de los efectos de las distintas intervenciones habida cuenta las limitaciones de las revisiones relativas a su alcance, superposición y calidad de la información utilizada. Con todo, se realizó una revisión a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) únicamente y se realizó un metaanálisis al respecto.
Los criterios de inclusión fueron personas de cualquier edad con diagnóstico de DM tipo 1 (DM1) o DM tipo 2 (DM2) con o sin historia de UD pero libre de esta cuando se inició el ECA.
Se evaluaron intervenciones simples (tipo educación individual por personal sanitario o médicos, de   tipos de calzado…) y de intervenciones complejas (distintas intervenciones realizadas al mismo tiempo). Los comparadores fueron los cuidados habituales o tratamientos activos.
Se han publicado 19 revisiones sistemáticas sobre intervenciones preventivas de UD en pacientes con DM sin UD al inicio de los ECA,  pero ninguna de ellas provee de síntesis numérica fiable de los efectos del tratamiento. Todas ellas fueron identificadas a partir de bases de datos médicas como OVID MEDLINE y EMBASE hasta febrero del 2019 y de la Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta octubre del 2018.  La calidad de los ECA se evaluó según la herramienta al efecto del “Cochrane Risk of Bias tool”.  El objetivo primario del metaanálisis fue la UD en el pie utilizando para ello los riesgos relativos (RR).
Al final se utilizaron 22 ECA y 8 intervenciones en el análisis.
Según esto, un ECA mostró los beneficios de  los dispositivos de silicona RR 0,07 (IC 95% 0,01- 0,55), un metaanálisis sobre la termometría infrarroja dérmica RR 0,41 (IC 95% 0,19-0,86), sobre intervenciones complejas RR 0,59 (IC 95% 0,38-0,90), así como el calzado personalizado y plantillas de descarga RR 0,53 (IC 95% 0,33- 0,85) fueron beneficiosos en la prevención de las UD.
Concluyen que se identificaron 4 intervenciones que fueron efectivas en la prevención de las UD en los pies de personas con DM; si bien es cierto que existe la incertidumbre cómo funcionan y cuál de ellas es más beneficiosa.
El valor del calzado terapéutico y las medidas de las plantillas de descarga en la prevención de las UD queda eclipsado por los resultados contradictorios de los estudios, mostrándose en aquellos pacientes de moderado o alto riesgo sin UD previas, aunque en solo uno se llegó a la significación estadística. La significación estadística es clara en la prevención de UD recurrentes pero escasa en la prevención de la primera UD  y aquellas no plantares. Así mismo la utilización de dispositivos de silicona en la reducción de las UD ha quedado patente en aquellos individuos con alto riesgo de UD.
Otras intervenciones (tres ECA) como la aplicación diaria de lacas de uñas  antifúngicas (ciclopirox 8%) e inspección diaria del pie, la utilización de medias de compresión fuerte y las visitas al podólogo no demostraron reducciones de las UD probablemente por el escaso tamaño de las muestras.
Con todo, es complicado evaluar la evidencia en este tema dado la heterogeneidad de los estudios y lo múltiples sesgos en los estudios, sobre todo en aquellos de intervenciones complejas.
La falta de estandarización de la terminología, prescripción de las intervenciones, materiales, metodología y las poblaciones estudiadas (demografía) genera unas limitaciones importantes a la hora de sintetizar la evidencia en un metaanálisis.

Crawford F, Nicolson DJ, Amanna AE, Martin A, Gupta S, Leese GP, Heggie R, Chappell FM, McIntosh HH. Preventing foot ulceration in diabetes: systematic review and meta-analyses of RCT data. Diabetologia. 2020 Jan;63(1):49-64. doi: 10.1007/s00125-019-05020-7. Epub 2019 Nov 27.

The International Working Group on the Diabetic Foot. © 2019

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

La dieta de tres ingestas es superior a la de seis en el paciente con diabetes e insulina

Sobre los horarios de las comidas o el fraccionamiento de la dieta en más o menos ingestas no se estudia demasiado, se da por bueno que cuando más fraccionada es la dieta mejor pues los niveles glucémicos son más bajos y con ello se mejora el control metabólico.
Hace años comentamos un artículo de revisión de la evidencia sobre el horario de las comidas y el riesgo cardiovascular (RCV) pues horarios de sentarse a la mesa (meal) y de tomarse un tentempié (snack) han cambiado en los últimos 40 años en Estados Unidos (EEUU) y sobre todo en el mundo anglosajón. Mostrando como entre el 20-30% de los adultos de EEUU no desayuna, al tiempo que esta reducción se ha asociado con un aumento de la obesidad (adiposidad), el riesgo cardiometabólico y enfermedades crónicas, se comentaba. Y es que el  desayuno como tal, ha ido desapareciendo en los últimos 40 años en el mundo anglosajón creándose una patrones de alimentación irregulares que al parecer son menos favorable a nivel cardiovascular (CV).
Hoy sin embargo hablamos del paciente con diabetes (DM) si la clásica recomendación de hacer seis pequeñas ingestas (6Mdiet) es mejor que tres ingesta diarias (3Mdiet) cara al control glucémico. Como influye estos tipos de ingesta en la insulinorresistencia, en la claudicación progresiva de las células betapancreáticas o sobre el peso o las unidades de insulina (INS) que se necesitan diariamente. 
El propósito de este estudio experimental es si una 3Mdiet compuesta de un desayuno rico en hidratos de carbono (HC), una comida sustancial y una pequeña cena, podría regular la expresión del gen horario (reloj) y  con ello permitir la reducción de la dosis de INS, la pérdida de peso y un mejor control glucémico en comparación con una dieta isocalórica pero  6Mdiet.
Para ello se estudiaron a 28 voluntarios con DM de al menos 5 años de duración en tratamiento con INS durante al menos un año y con un índice de masa corporal (IMC) de  32,4 ± 5,2 kg/m2, una HbA1c de 8,1 ± 1,1% (64,5 ± 11,9 mmol/mol) aleatorizados a una  3Mdiet o una  6Mdiet de las mismas calorías. Las necesidades de INS de todos ellos superaban las 25 UI.
Se evaluó el peso corporal, el control glucémico, la monitorización continua de la glucosa (MCG), el apetito, y la expresión del gen reloj  al inicio, a las 2 semanas y al finalizar las 12 semanas.
Los resultados fueron tan sorprendentes como si se hubiera añadido análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1), así la 3Mdiet  frente a la 6Mdiet produjo una reducción del peso de −5,4 ± 0,9 kg (p  inferior a  0,01), y de la HbA1c de −1,2% (−12 mmol/mol)  (p  inferior a 0,0001) a las 12 semanas. También la glucosa basal (GB)  y los niveles nocturnos de glucemias fueron inferiores con la 3Mdiet si bien es cierto que bajaron en ambos tipos de dietas. Del mismo modo la MCG mantuvo niveles inferiores significativos en hiperglucemia con la 3Mdiet, se incrementó la normoglucemia de un 59 a un 83% del inicio a las 12 semanas .
Las dosis diarias de INS se redujeron en 26 ± 7  en la 3Mdiet, de 60 UI al inicio a 34 UI en las 12 semanas de seguimiento, al tiempo que se aumentaba en UI en el grupo de las 6Mdiet.
También se redujo la sensación de hambre y de antojos (“cravings”) de dulces u otros alimentos en  la 3Mdiet.
El denominado gen del reloj tuvo oscilaciones que incrementaron su expresión o tuvieron mayor expresión y mayor  amplitud en la 3Mdiet que con la 6Mdiet.
Concluyen que la 3Mdiet frente a una dieta isocalórica con los mismos macronutrientes pero 6Mdiet durante 12 semanas permite mayor pérdida ponderal, reducción de la HbA1c, de la glucemia global, del apetito y de las necesidades diarias de INS.
La regulación de los genes horarios con esta dieta permite mejorar el metabolismo glucémico.
Con todo, dado los espectaculares resultados más propios de un tratamiento farmacológico que de un cambio de dieta y de que la cantidad de individuos incluidos en el estudio es pequeño habrá que  esperar a estudios de más alcance para dar recomendaciones claras. Sí que es cierto que da que pensar sobre los sesgos que pueden haberse producido en ciertos ECA farmacológicos que no se han tenido en cuenta este aspecto.
El desayuno en general y en los pacientes con DM en particular, debería ser la comida con más cantidad de calorías e HC en forma de almidón (panadería) con lo que ajustar las necesidades de ADNI o de INS del resto del día. En este estudio la  3Mdiet  mostraba un contenido de 700 calorías en el desayuno, 600 cal en la comida y 200 cal en la cena sin almidón, frutas o dulces.
La explicación de estos resultados la achacan a que la introducción de un patrón dietético circadiano que induzca la termogénesis con picos de ésta después del desayuno hipercalórico explicarían la pérdida de peso y con ellos sus consecuencias metabólicas y en consumo de INS.

Jakubowicz D, Landau Z, Tsameret S, Wainstein J, Raz I, Ahren B, Chapnik N, Barnea M, Ganz T, Menaged M, Mor N, Bar-Dayan Y, Froy O. Reduction in Glycated Hemoglobin and Daily Insulin Dose Alongside Circadian Clock Upregulation in Patients With Type 2 Diabetes Consuming a Three-Meal Diet: A Randomized Clinical Trial.  Diabetes Care. 2019 Dec;42(12):2171-2180. doi: 10.2337/dc19-1142. Epub 2019 Sep 23.

St-Onge MP, Ard J, Baskin ML, Chiuve SE, Johnson HM, Kris-Etherton P, Varady K; American Heart Association Obesity Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; and Stroke Council. Meal Timing and Frequency: Implications for Cardiovascular Disease Prevention: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017 Feb 28;135(9):e96-e121. doi: 10.1161/CIR.0000000000000476. Epub 2017 Jan 30.

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

Buenos resultados nefroprotectores de los iSGLT2 en el CVD-REAL 3

En dos ocasiones hemos comentado sobre el CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors), el más importante estudio en vida real con una metodología fiable que vino a refrendar lo que los ensayos clínicos de no inferioridad cardiovascular (ECNICV) había demostrado, fuera en su día el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) con la empagliflocina, el estudio CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) con la canagliflocina o el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58), todos ellos realizado a instancias de la Food and Drug Administration (FDA).
Como vimos el  CVD-REAL original se realizó sobre 309.056 pacientes con DM2 (edad media 57 años, 44% mujeres) aparejados  1/1 en aquellos que tomaban inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT2) u otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Así, en éste se demostró que el comportamiento de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina) en la vida real y en  la comunidad  con un riesgo cardiovascular (RCV) bajo RCV (87%) y comparado con otros ADNI era parecido al % de los ECNICV  frente a placebo realizados hasta el momento. Se demostró que  la incidencia de insuficiencia cardíaca  (IC) fue inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los que estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).
En el segundo análisis, que comentamos, esta vez en 235.064  personas con DM2 en otros países y teniendo como objetivos además de la mortalidad por cualquier causa (MCC) y la IC, el  infarto agudo de miocardio (IAM), y el accidente vasculocerebral (AVC) e incluyendo otros iSGLT2 además de  la dapagliflocina (75%), canagliflocina (4%), o la empagliflocina (9%) como la   ipragliflocina (8%), la tofogliflocina (3%) y a la luseogliflocina (1%), se demostró una reducción del riesgo de  MCC HR 0,51 (IC95% 0,37–0,70; p inferior a 0,001), de hospitalización por IC HR 0,64, (IC95%  0,50–0,82; p 0,001), y de  MCC o IC HR 0,60 (IC 95% 0,47–0,76; p inferior a 0,001).  A su vez los dos nuevos objetivos, fuera el  IAM HR 0,81 (IC 95% 0,74–0,88; p inferior a 0,001) y en el AVC HR 0,68 (IC95% 0,55–0,84; p 0,001).
Y lo más importante los resultados se mantuvieron según los subgrupos fueran con EAC previa o solo con FRCV.

*Faltaba, con todo conocer su asociación con la función renal en el mundo real.  De ahí que el  CVD-REAL 3 utilizando las fuentes disponibles comparó la asociación entre la iniciación de los iSGLT2 frente el tratamiento con otros ADNI y las tasas de reducción del filtrado glomerular estimado (FGe) así como otros objetivos renales  en pacientes con DM2 de 5 países de lugares geográficos distintos (Israel, Italia, Japón, Taiwan y Reino Unido -UK) entre los años 2013-18. Los iSGLT2 fueron la dapagliflocina y la empagliflocina en todos ellos, la canagliflocina en Italia, Japón y UK…
Se introdujeron adultos mayores de 18 años con DM2 con un año al menos de historia clínica y al menos dos FGe antes de la fecha índice del inicio el ECA y al menos una FGe dentro de los 180 días tras la misma. Se aplicó un sistema analítico por “Propensity scores (puntaje por propensión “PS)” según parejas (1/1), características de los pacientes y países. En el  PS se incluyeron diversas variables clínicas y demográficas, FGe al inicio, según la pendiente de la misma y según los distintos ADNI utilizados.
El objetivo principal fue la tasa de FGe y la línea descendente de la misma según un modelo de regresión mixto lineal. También se evaluó un objetivo compuesto de una reducción del 50% del FGe o enfermedad renal terminal.
Tras determinar el emparejamiento con el PS se identificaron 35.561 episodios de inicio de tratamiento en cada grupo de 65.231 pacientes estudiados. Así los episodios fueron un 57,9% por dapagliflocina, 34,1% empagliflocina, 5,7% canagliflocina, 1,4% ipragliflocina, 0,5% tofogliflocina y 0,4% para luseogliglocina. Al inicio 29.363 (41,3%) de las 71.122 inicios de tratamiento fueron en mujeres, y la edad media fue de 61,3 años, la HbA1c de 8,71% (72 mmol/mol) y la media de FGe de 90,7 ml/minuto por 1,73 m2.
Durante el seguimiento los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 se asociaron con una reducción en el declinar de la FGe  (diferencia en la pendiente de los iSGLT2 frente a otros ADNI de 1,5 ml/minuto por 1,73 m2 y año (IC 95% 1,34 a 1,72, p inferior a 0,0001):
Durante un seguimiento medio de 14,9 meses, 351 eventos renales ocurrieron, 114 (3 eventos por 10.000 pacientes y año) en los que iniciaron el tratamiento con iSGLT2 frente a los 237 (6,3 eventos por 10.000 pacientes y año) de aquellos que iniciaron el tratamiento con otros ADNI, siendo el hazard ratio (HZ) de 0,49 (IC 95% 0,35–0,67; p inferior a 0,0001).  Unos resultados consistentes en los distintos países y subgrupos preespecíficos, así la heterogeneidad fue de 0,1.
Estos datos van a la par a lo mostrado en ECA al uso como el  Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) el único ECA  diseñado y finalizado para evaluar los efectos nefroprotectores y cardioprotectores de los iSGLT2 (canagliflocina, en este caso) en pacientes con DM2 y ERC, en espera de otros iniciados con la dapagliflocina (DAPA-CKD), la empagliflocina (EMPA-KIDNEY), y la sotagliflocina (SCORED). Con todo, sería el primer estudio en la práctica habitual publicado al respecto con una metodología precisa que demuestra que los iSGLT-2 tendrían un efecto nefroprotector frente a otros ADNI en el paciente con DM2, de tal modo que reducirían hasta en un 51% el riesgo de un objetivo compuesto renal y un 50% la estimación de la pendiente de la FGe y de la enfermedad renal terminal.
Con todo hay que advertir que dada la función de los iSGLT-2 no se recomiendan utilizarlos en la práctica habitual por debajo de FGe 45ml/minuto por 1,73 m2 dado que su eficacia en HbA1c es muy limitada, de ahí que  la cantidad de pacientes en esta situaciones fueran escasos y que por ello no pueden extrapolarse estos resultados a pacientes con ERC moderada o grave. En el ECA CREDENCE los pacientes podían llegar a niveles de FGe de 30–45 ml/minuto por 1,7 m2.
Los mecanismos de este efecto nefroprotector se explicarían por la corrección de la hiperfiltración glomerular que tienen estos pacientes, que reduciría la FGe.
En relación a los CVD-REAL ya comentamos los diversos sesgos que podían presentarse en su análisis como el “sesgo de inmortalidad”, con un análisis puntual “tiempo por persona” en los nuevos tratamientos. Y el sesgo de retraso temporal (time lag bias) o aquel debido a la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y los fármacos entre los distintos grupos estudiados.

Heerspink HJL, Karasik A, Thuresson M, Melzer-Cohen C, Chodick G, Khunti K, Wilding JPH, et al . Kidney outcomes associated with use of SGLT2 inhibitors in real-world clinical practice (CVD-REAL 3): a multinational observational cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan;8(1):27-35. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30384-5.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]

-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

Wiviott SD, Raz I,  Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG,; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. [Epub ahead of print]

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

El semaglutide oral comercializado en EEUU

El semaglutide oral comercializado en EEUU

Del semaglutide hemos hablado en distintas ocasiones, básicamente en su forma inyectable (0,5-mg y 1,0-mg) añadido al tratamiento habitual  a partir de su estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) realizado a los dos años frente a placebo en pacientes diabetes tipo 2 (DM2) y alto riesgo cardiovascular (RCV); el conocido Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (SUSTAIN 6), comentado en este blog hace tres años (2016) y su aprobación  por la Food Drug Administration  (FDA) el diciembre del 2017 en el tratamiento de adultos DM2.

Posteriormente a raíz de los resultados de dicho estudio se aprobó la indicación para la reducción del RCV, de eventos CV (EvCV) en pacientes con enfermedad CV (ECV) previa,  fueran muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), y accidente vásculocerebral (AVC). En el SUSTAIN 6 se demostraron reducciones significativas del IAM (26%) y del AVC (39%), en este sentido.

El semaglutide oral, por su parte,  con formulaciones netamente superiores de 7 o 14 mg por dosis, fue aprobado para el tratamiento de la DM2 en septiembre del 2019, y sería el primer análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) vía oral que se comercializa.
La noticia que nos informa Medscape es que la FDA ha actualizado en la ficha de la presentación oral la información de los estudios al respecto en la que se incluye, el estudio de no inferioridad CV frente a placebo que hemos comentado recientemente el Trial Investigating the Cardiovascular Safety of Oral Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes (PIONEER 6) que fue publicado en junio del año pasado. En éste se encontró una reducción no significativa del 21% de un objetivo compuesto de tres EvCV (el clásico “MACE”) con esta nueva presentación oral.
En esta noticia nos informamos que está en marcha un nuevo estudio el A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes (SOUL) iniciado el junio pasado sobre 9.442 individuos adultos con DM2 y ECV establecida con la idea de valorar los efectos a largo plazo de los EvCV. Se tiene previsto finalizarlo en julio del 2024.

Miriam E. Tucker. FDA Approves CVD Benefit for Once-Weekly Semaglutide. Medscape  January 17, 2020

Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR; PIONEER 6 Investigators.  Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841-851. doi: 10.1056/NEJMoa1901118. Epub 2019 Jun 11.

Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, et al ; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print].