Control glucémico en pacientes que inician la segunda línea de tratamiento. Estudio DISCOVER

Control glucémico en pacientes que inician la segunda línea de tratamiento. Estudio DISCOVER

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

Estamos acostumbrados a escuchar datos como que la inercia terapéutica es uno de los condicionantes del mal control glucémico en la mitad de nuestros pacientes con diabetes tipo 2 (DM2); o que los médicos toleramos periodos de hasta 3 años con mal control para modificar un tratamiento. Estamos acostumbrados a poder solicitar una analítica a un paciente con DM2 y en ella marcar la HbA1c, el filtrado renal o la albuminuria. Estamos acostumbrados a conocer los datos de primera mano de países del primer mundo como Estados Unidos, Canadá, Reino Unido o España. Estamos acostumbrados a pautar fármacos sin recaer especialmente en las posibilidades del paciente para costearlo. Estamos acostumbrados… Estamos acostumbrados…

Pero la realidad en el resto de países es diferente.  Los datos del "mundo real" sobre el tratamiento de la DM2 son escasos en muchos países con bajos y medios ingresos, los mismos en los que el aumento de la prevalencia es preocupante en los últimos años.

El estudio que hoy trabajamos es un análisis del estudio DISCOVERing Treatment Reality of Type 2 Diabetes in Real World Settings (DISCOVER) sobre el control glucémico al comenzar una segunda línea de tratamiento en pacientes con DM2 distribuidos por 38 países de 5 continentes distintos. Para ellos, los autores han realizado un estudio prospectivo y observacional con más de 3 años de duración, sobre 15.992 pacientes, en el que describen el manejo, el control glucémico y las tendencias terapéuticas en el momento de iniciar la segunda línea de tratamiento (definida como la adición de un antidiabético o un cambio sobre su terapia inicial). Excluyeron a los pacientes con menos de 18 años, a las embarazadas, a pacientes en diálisis y a pacientes que en la primera línea tuvieran pautado un fármaco inyectable, un medicamento tradicional a base de plantas (MTP) o "remedios naturales".

 El paciente tipo fue un varón blanco de 57 años, con estudios al menos hasta los 13 años, con una HbA1c de 8,3%, con 5,7 años de evolución de la DM2 y con un índice de masa corporal (IMC) que roza la obesidad. Destaca, además, que un 25% de ellos no recibieron ningún tipo de educación diabetológica en el último año. De los casi dieciséis mil pacientes incluidos, sólo 11.891 contaban con una HbA1c en sus análisis realizados. 

Al  momento de comenzar la segunda línea, el fármaco más empleado era la metformina (MET) en monoterapia (58,5%), seguido de MET +sulfonilureas (SU) (12,8%). Cabe destacar que un 6,8% de los paciente estaba en tratamiento con una SU en monoterapia, y que el grupo conformado por inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y de los análogos o agonistas del péptido glucagon-like (aGLP-1) supusieron menos del 4% de los fármacos empleados. La terapia de segunda línea más comúnmente empleada fue la adición de un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) a la MET previa (27,3%) seguido de la adición de SU a la MET que ya tomaban (18,7%). La principal razón para el cambio o la intensificación en el tratamiento fue la eficacia terapéutica, el coste y la tolerabilidad; tanto si contaban con el dato de HbA1c o de glucemia basal (GB) como si no. 

Los datos arrojados respecto al control glucémico reflejan una variabilidad sustancial  entre países, tal y como cabría esperar. Regiones como el Sudeste asiático o el Este del Mediterráneo presentaban un control glucémico peor (con Hb1c de 8,6 y 8,7% respectivamente) que otras regiones del Pacífico Occidental (7,9%). La prevalencia de pacientes con HbA1c superiores a 9% fue mayor en países con una tasa de ingresos media-baja que en países con altos ingresos. Y es que vivir en un país con bajos ingresos se asoció a peores cifras de HbA1c al inicio de la segunda línea terapéutica.

En líneas generales y casi coincidentes en todas las regiones, existen ciertos factores que empeoran el control glucémico (HbA1c mayor de 8%) al momento de inclusión en el estudio. Entre ellas encontramos, la juventud, una larga evolución de la DM2, el sexo masculino, escasos niveles de estudio (frente a estudiar más allá de los 13 años), y estar en tratamiento con SU en monoterapia, con MET + SU, o con MET + iDPP4. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre haber recibido educación diabetológica en el último año y no haberla recibido.

Un hallazgo interesante en el presente estudio fue que cerca del 20% de los pacientes de la cohorte del estudio tenían una HbA1c menor que 7%. Para los autores este dato fue inesperado, dado que se trata de una población de pacientes que están iniciando terapia hipoglucemiante de segunda línea. El hallazgo de que la mayoría de estos pacientes citaron la eficacia como la razón para cambiar de tratamiento también fue sorprendente para los autores. Aun así, es destacable que esta proporción de pacientes fue menor que en la población general de pacientes con mediciones de HbA1c disponibles.

Otro dato interesante a destacar por los autores es la carencia de HbA1c en muchos de los pacientes incluidos en el estudio. Lo que sugiere que las GB pueden usarse como una alternativa real a la HbA1c para controlar la DM2, y apoyar así las decisiones de cambio de tratamiento en algunos países con dificultades para el acceso analítico. 

En conclusión el estudio DISCOVER nos viene a confirmar que la inercia terapéutica es un fenómeno global, particularmente en países con bajos y medios ingresos. Además, a nivel mundial existe un gran número de pacientes con controles glucémicos muy mejorables al inicio de la segunda línea de tratamiento, lo que sugiere que no se intensifica de acuerdo con lo recomendado por las Guías de Práctica Clínica (GPC). Sorprende que, pese a las recomendaciones, la HbA1c no se emplea de forma rutinaria en algunos países, en parte debido al coste de las mediciones. Todos estos hallazgos revelan la necesidad de un mejor seguimiento del control glucémico en pacientes con DM2 de todo el mundo.

Sin duda, un interesante estudio con una cohorte de pacientes muy heterogénea. Tal y como decíamos al inicio del post, "fuera de lo que estamos acostumbrados".

Khunti K, Chen H, Cid-Ruzafa J, Fenici P, Gomes MB, Hammar N, Ji L, Kosiborod M, Pocock S; DISCOVER investigators. Glycaemic control in patients with type 2 diabetes initiating second-line therapy: Results from the global DISCOVER study programme. Diabetes Obes Metab. 2020 Jan;22(1):66-78. DOI: 10.1111/dom.13866. 

Blonde L, Aschner P, Bailey C, Ji L, Leiter LA, Matthaei S; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Gaps and barriers in the control of blood glucose in people with type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017 May;14(3):172-183. DOI: 10.1177/1479164116679775

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

COVID-19: Las estatinas mejoran la supervivencia de los pacientes con diabetes y COVID-19

La epidemia por el Coronavirus disease 2019 (COVID-19) cuyo acrónimo inicial Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) tiene que ver con la principal complicación  que produce tiene una gran contagiosidad y gravedad entre los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). La gravedad de la enfermedad se relaciona con un estado inflamatorio (tormenta de citoquinas) que se manifiesta con la elevación de marcadores serológicos de inflamación general del tipo proteína C reactiva, interleuquina -6, ferritina…unos marcadores que son predictivos de la gravedad e incluso del riesgo de fallecimiento. En este sentido, está recomendado para los pacientes con DM2 dado su riesgo cardiovascular (RCV) unos fármacos con propiedades antiinflamatorias, pleiotrópicas, antioxidantes, y que reducen la actividad plaquetar como son las estatinas; propiedades que ha sido demostradas en situaciones agudas como en el infarto agudo de miocardio (IAM), lo que a priori podrían tener un efecto beneficioso en la infección por la COVID-19. A su vez, al parecer las estatinas limitan la actividad vírica sobre el endotelio reduciendo la endotelitis.
En sentido contrario, las estatinas incrementarían en modelos animales los receptores de membrana plasmática, los ACE1 (angiotensin-converting enzyme) pudiendo facilitar la entrada de la COVID-19 en las células.  Lo que hace su papel controvertido.

De ahí que el estudio del comportamiento de estos fármacos en los DM2 con COVID-19 es importante , pues  a la vez que tienen más riesgo de infección y evolución adversa con la COVID-19, la utilización de los mismos en estos pacientes está recomendado por las Guías de Práctica Clínica (GPC) y por tanto muy extendido en nuestro medio. Sin embargo, en EEUU, según leemos, aunque existe la recomendación de su prescripción (Standards de la American Diabetes Association) en adultos entre 40-75 años con DM, solo se utilizan entre el 40-50% de los pacientes.

El objetivo de este estudio es determinar si la utilización de las estatinas estaría asociada con la supervivencia durante la infección por la COVID-19, determinando la asociación de la mortalidad intrahospitalaria con el tratamiento con estos fármacos.

Se trata de un estudio observacional retrospectivo realizado en un solo centro, sobre todos los pacientes ingresados en el Montefiore Medical Centerin del Bronx (Nueva York) con el diagnóstico de infección de COVID-19 entre marzo y mayo del 2020. Todos los pacientes habían sido confirmados en su infección mediante la RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) ad hoc tomada por mediante hisopo nasofaríngeo u orofaríngeo.

Los pacientes fueron distribuidos entre aquellos que recibieron estatinas y aquellos que no durante su hospitalización en el centro sanitario, determinando de ambos grupos la mortalidad durante dicho período. Se calculó mediante un sistema de variables continuas la media con su desviación estándar (DS) y mediana con su rango intercuartil (IQR) 25-75% entre aquellos que utilizaban las estatinas y los que no utilizando el test de Students o el test de suma de rangos de Wilcoxon. En  los datos categóricos se compararon los porcentajes mediante el test de Chicuadrado. Las diferencias entre las incidencias acumuladas de mortalidad se compararon separadamente entre aquellos con DM y los que no utilizando un método de Fine y Gray.

Asi mismo se utilizó un sistema de emparejamiento por propensión (“propensity score matching”) y un sistema de ponderamiento de la posibilidad tratamiento inverso (IPTW) con los que evaluar la asociación entre la utilización de estatinas y el fallecimiento durante el período de ingreso.

Se introdujeron a 4.252 pacientes (un número considerable para un solo hospital) con COVID-19, de éstos 983 tenían DM2 y utilizaban estatinas y 1283 no. Eran algo más viejos que el grupo control (69±11 frente a 67±14 años, p inferior a 0,01) y tenía los marcadores de inflamación más bajos; así la proteína C reactiva fue de 10,2, IQR 4,5-18,4 frente a 12,9, IQR 5,9-21,4 mg/dl del grupo control (p inferior a 0,01)  y una menor mortalidad hospitalaria acumulada (24% frente a  39% del grupo sin estatinas, p inferior a 0,01).

Utilizando el sistema de emparejamiento por propensión el hazard ratio (HR) fue de 0,88 (IC 95% 0,83-0,94, p 0,01) y el IPTW de HR 0,88 (IC 95% 0,84-0,92, p inferior a 0,01). Esto muestra un 12% menor riesgo de muerte en ingreso de los pacientes con DM y COVID-19 de aquellos que utilizaban estatinas frente a los que no.

Sorprendentemente la mortalidad hospitalaria no se diferenció en aquellos con COVID-19 sin DM, siendo del 20% frente a  21%, (p 0,82).

Se concluye que el tratamiento mediante estatinas en pacientes con DM sugeriría que reduce la mortalidad intrahospitalaria, pero no en aquellos sin DM. Con todo, para mantener unas  conclusiones firmes al respecto, se debería realizar un ensayo clínico aleatorizado (ECA)

Estos datos tienen la fuerza de una cohorte importante en un solo hospital y diferenciar entre pacientes con y sin DM, al margen de tratarse de un estudio observacional y retrospectivo. La metodología con emparejamiento por propensión redujo variables confusoras aunque no las eliminó, de modo que la diferencia en las conclusiones entre pacientes con o sin DM reforzarían la fiabilidad de las conclusiones.*

Los marcadores de inflamación, aunque ya más bajos al ingreso, serían congruentes con la mortalidad lo que sería un punto a su favor, además de que la población estudiada eran más vieja y con más comorbilidad (hipertensión arterial –HTA-, enfermedad cardiovascular –ECV- previa…)

Omar Saeed , Francesco Castagna , Ilir Agalliu , Xiaonan Xue , Snehal R Patel , Yogita Rochlani , et al. Statin Use and In-Hospital Mortality in Diabetics with COVID-19. J Am Heart Assoc . 2020 Oct 23;e018475. doi: 10.1161/JAHA.120.018475. Online ahead of print.

* Tras la publicación de este comentario nos hemos percatado que concomitantemente ha salido publicado otro estudio (Cariou et al), en este caso francés y multicéntrico, con resultados completamente distintos.
Por ello, nos vemos obligados a hacer un análisis y comentario de éste esta semana.

Bertrand Cariou , Thomas Goronflot, Antoine Rimbert, Sandrine Boullu, Cédric Le May, Philippe Moulin. Routine use of statins and increased mortality related to COVID-19 in inpatients with type 2 diabetes: Results from the CORONADO study. Diabetes Metab . 2020 Oct 19;S1262-3636(20)30153-1. doi: 10.1016/j.diabet.2020.10.001. Online ahead of print.

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

COVID-19: El tratamiento con sitagliptina reduce la mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 y COVID-19

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Se ha detectado que los pacientes con diabetes de tipo 2 (DM2) e infectados por el virus SARS-CoV-2 (en adelante COVID-19) presentan peor pronóstico que el resto de la población. Dada la gravedad de este dato en el norte de Italia se plantearon estudiar terapias que pudieran mejorarlo. Para ello realizaron un estudio retrospectivo, multicéntrico, casos control, valorando si añadir sitagliptina, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), al tratamiento estándar en el momento de la hospitalización en pacientes DM2 hospitalizados con COVID-19 mejoraba el pronóstico. 

Todos los pacientes, tanto los casos como los controles, sufrían neumonía y una saturación de oxígeno inferior al 95%. Los objetivos finales primarios fueron el alta hospitalaria o muerte y la mejora de los resultados clínicos (definidos como un aumento de al menos dos puntos en una escala ordinal modificada de siete categorías). Los datos se recogieron retrospectivamente desde el 1 de marzo hasta el 30 de abril de 2020.

De los 338 pacientes con DM2 y COVID-19 ingresados en los hospitales del norte de Italia incluidos en este estudio, 169 estaban recibiendo sitagliptina frente a otros 169 que recibían solo el tratamiento estándar. El tratamiento con sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció a una reducción de la mortalidad (18% vs 37% de los pacientes fallecidos; hazard ratio  (HR) 0,44 (IC 95% 0,29-0,66; p = 0,0001), a una mejora de los resultados clínicos (60% vs 38% de los pacientes mejorados; p = 0,0001) y a un mayor número de altas hospitalarias (120 vs 89 de los pacientes dados de alta; p = 0,0008) en comparación con los pacientes que recibían el tratamiento estándar.

Los autores ofrecen diversas teorías que pueden explicar los beneficios de los iDPPA-4:

Primero, el uso de los iDPP-4 puede limitar la entrada celular del SARS-CoV-2 reduciendo la virulencia del virus, previniendo así el consiguiente fallo de múltiples órganos y especialmente las lesiones pulmonares. 

En segundo lugar, los iDPP-4 pueden inducir efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores sobre la tormenta de citoquinas que sigue a la tormenta viral. La sitagliptina puede específicamente reducir la excesiva y prolongada respuesta a las citoquinas observadas con el COVID-19. El DPP-4 es un mediador de inflamatorio, la sitagliptina al inhibir el DPP-4 puede antagonizar eficazmente la inflamación asociada con el SARS-CoV-2.

En tercer y último lugar, es sabido que el mal control glucémico se ha asociado con peores resultados en pacientes con DM2 y COVID-19, la sitagliptina al mejorar el control metabólico favorece un mejor pronóstico. 

Un dato a resaltar es que el uso de sitagliptina en el momento de la hospitalización se asoció con una reducción de la mortalidad que se acercó a la de los individuos sin DM2, y fue consistente en todos los centros involucrados. Es decir, el pronóstico mejoraba tanto que lo equiparaba al que presentan las personas no DM2.

En conclusión, en los pacientes con DM2 y COVID-19, el tratamiento de sitagliptina como terapia complementaria al tratamiento estándar presentó una reducción de la tasa de mortalidad y mejora de los resultados clínicos. Dadas las limitaciones de este estudio sería recomendable realizar un ensayo aleatorizado controlado (ECA) por placebo para ratificar estos efectos beneficiosos.

Sebastiano Bruno Solerte, Francesca D'Addio, Roberto Trevisan, Elisabetta Lovati, Antonio Rossi, Ida Pastore , et al. Sitagliptin Treatment at the Time of Hospitalization Was Associated With Reduced Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and COVID-19: A Multicenter, Case-Control, Retrospective, Observational Study. Diabetes Care . 2020 Sep 29;dc201521. doi: 10.2337/dc20-1521. Online ahead of print.

Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular

Declaración de la American Heart Association sobre los nuevos fármacos antidiabéticos y su beneficio cardiovascular 

Ciertamente los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) en el 2008 a la industria farmacéutica sobre la necesidad de estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) de los fármacos antidiabéticos en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV), para poder ser aprobados por este organismo, ha generado gran cantidad conocimiento al respecto y la posibilidad de generar indicaciones no contempladas a priori en un fármaco diseñado para reducir la glucemia.

Dentro de éstos tanto los de la familia de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) como de los análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) son los que ha fundamentado una revolución en este aspecto. Este documento no hace más que una puesta a punto del tema con las evidencias hasta el momento que fue escrito, dado la multitud de estudios en marcha y que van finalizando.

El documento que presentamos es un consenso sobre las evidencias que al respecto existen de la  American Heart Association y publicado en Circulation a final del mes pasado; sin embargo, y dado la lentitud de las publicaciones y de la rapidez como se produce la evidencia, que los resultados del último estudio en este aspecto la ertugliflozina con el estudio VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) no los vemos reflejados en el texto. Y es que este aun manteniendo un efecto de clase frente al resto de la familia de los iSGLT-2 en su no inferioridad CV frente a placebo en la reducción de los eventos CV  (EvCV) de pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados con enfermedad CV arteriosclerotica (ECVa) y de reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC),  no modificó el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), de accidente vásculo-cerebral (AVC) o de mortalidad CV (MCV) al tiempo que sus  efectos beneficiosos a nivel renal no alcanzaban a la significación estadística. 

En la actualidad la FDA tiene aprobados 4 iSGLT2, la canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina, y la ertugliflozina, ya comentada. Los tres primeros con sus respectivos estudios el   EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose), el  CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), y el DECLARE-TIMI 58  (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events–Thrombolysis in Myocardial) demostraron beneficios CV en pacientes con diversos grados de RCV.

El CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes With Established Nephropathy Clinical Evaluation) por su parte diseñado para evaluar el comportamiento CV y renal de la canagliflozina en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) mostró sus beneficios por lo que fue precozmente concluido. Otros, como hemos visto el DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) comparando la dapagliflozina frente a placebo mostró sus beneficios en pacientes con IC con fracción de eyección reduccida (ICFER) tuvieran o no la DM2. Los resultados de todos estos estudios están desglosados en diversas tablas mostrando sus tasas de riesgo en forma de hazard ratio (HR) en los resultados CV y renales.

Estos datos a nivel CV y renal han supuesto cambios en el etiquetado de estos productos por la FDA, de los que hemos dado buena cuenta en post anteriores que se pueden consultar. La preocupación de este consenso es que vistos los buenos resultados CV y renales no puedan beneficiarse de ellos todos nuestros pacientes, sea por que no están identificados o porque habida cuenta su coste no son accesibles justamente en aquellos que serían más necesarios.

Del mismo modo los aGLP-1, grupo más vasto, con más estudios al respecto y por ello más heterogéneo en sus conclusiones, el FDA ha destacado al liraglutide (2017) y posteriormente al semaglutide (2020) con cambios específicos en su etiquetado por demostrar reducciones significativas en EvCV .

Con respecto al primero el estudio  LEADER (Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), produjo reducciones en el objetivo primario CV (MCV, IAM, AVC), HR 0,87 (IC 95% 0,78–0,97), y en pacientes con ERC (filtrado glomerular estimado -FGe- inferior a 60 ml/min/1,73) aumentó su beneficio (HR 0.69) más que en aquellos con FGe superior a este umbral (HR 0,94).

Y por otro lado, el estudio SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes con semaglutide también redujo significativamene el objetivo compuesto primario (MCV, IAM, AVC) con un HR 0,74 (IC 95% 0,58–0,95), si bien es cierto que debió a la redución significativa de las tasas (39%) de AVC y no significativas de IAM, y ninguna diferencia en la MCV.  La pega, que ya comentamos, es que el semaglutide incrementó el riesgo de retinopatía (HR 1,76).

El estudio  EXSCEL (Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes) demostro que el exenatide semanal no era inferior que el placebo a nivel CV pero no demostró su superioridad.

El estudio ELIXA (Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome), en pacientes tras un sindrome coronario agudo, el lixisenatide no modificó las tasas de EvCV.

El estudio REWIND (Dulaglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes), mostró diferencias de incidencia en  el grupo de dulaglutide frente al placebo en el objetivo primario (IAM, AVC y MCV) HR 0,88 (IC 95% 0,79–0,99), sin embargo la MCC no difirió entre los grupos.

Caso distinto es el estudio HARMONY Outcomes (Effects of Albiglutide on Major Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) que mostrando una superioridad CV en el estudio la albiglutida fue retirada del Mercado.

Comentan como el semaglutide oral en el estudio PIONEER-6 (Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes), ya comentado,  demostró su no inferioridad CV en una formulación oral frente a un objetivo compuesto por  EvCV. En este sentido, se esta esperando los resultados CV específico del SOUL (A Heart Disease Study of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes).

Según esto la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la European Society of Cardiology en el 2019 recomendó a los aGLP-1 en pacientes con DM2 con ECVa establecida o con alto o  muy alto RCV (daño órgano diana o múltiples FRCV).  Y han sido respaldados por los Standards of Medical Care in Diabetes  del 2020 de la American Diabetes Association para pacientes con DM2 y alto riesgo de ECVa. En este sentido el liraglutide se encuentra en el nivel 1 B en la reducción del riesgo de muerte en pacientes con DM2 y alto RCV.

En cuanto a los aGLP-1 y sus resultados a nivel renal el estudio AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and CKD) del dulaglutide frente a insulin (INS) glargina (INSG) en ERC (FGe media de 38 ml/ min/1,73 m2) moderada o grave permitió reducir el declinar del FGe de -3,3 ml en el grupo de la INSG al -0,7 ml del dulaglutide. Incluso en el grupo de pacientes con albuminuria superior a 300 mg/g) y alto riesgo de progresión de ERC. Sin embargo, no todos los pacientes a dosis alta de dulaglutide alcanzaron el objetivo de reducción de más de un 40% en la reducción de la FGe.

Tanto en el estudio LEADER como en el SUSTAIN-6 tanto la liraglutida como el semaglutide al existir pocos pacientes en dicha situación los resultados se basaron principalmente en la reducción en el inicio de la macroalbuminuria.

Se está en espera del estudio FLOW (Semaglutide Compared to Placebo in People With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease) un importante ECA sobre 3160 pacientes con objetivos primarios renales en ERC y DM2 con semaglutide. 

Teniendo en cuenta los aGLP-1 son fundamentalmente efectivos en reducir los EvCV frente a los iSGLT2 cuyo mayor acción sería la reducción del riesgo de IC, no sería raro pensar en tratamientos duales con ambos tipos de fármacos, por lo que se abre un gran futuro.

En este sentido el estudio DURATION 8 (Safety and Efficacy of Exenatide Once Weekly Plus Dapagliflozin Once Daily Versus Exenatide or Dapagliflozin Alone in Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled With Metformin Monotherapy) con exenatide además de dapagliflozina mejora los objetivos glucémicos al tiempo que los FRCV en pacientes con DM2 tratado subóptimamente con MET.

En el mismo sentido, el estudio AWARD-10 (Study of Dulaglutide in Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) con dulaglutide añadió al tratamiento con iSGLT2 ( con o sin MET) tendría resultados satisfactorios a nivel de efectividad, tolerabilidad y seguridad. O el SUSTAIN-9  (Efficacy and Safety of Semaglutide Once-weekly Versus Placebo as Add-On to SGLT-2i in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus) con semaglutide y iSGLT2 sobre el control glucémico y la pérdida de peso .

Se esperan los resultados del EmpaSema (Renal Effects of Treatment With Empagliflozin Alone or in Combination With Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria) con empagliflozina sola frente a empagliflozina con semaglutide sobre los resultados renales en pacientes con DM2 y albuminuria.

Vistas las evidencias la declaración de la AHA iría en utilizar estos fármacos en aquel importante porcentaje de pacientes con DM2 que podrían beneficiarse y que no lo hacen, pues en el momento actual solo el 7% de los pacientes con DM2 en EEUU los utilizan. Para ello plantean una serie de pasos:

1. Identificar a los pacientes de alto riesgo

2. Seleccionar los fármacos a utilizar según sus características, sean aGLP-1 o iSGLT2 frente a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI).

3. Ajustar los fármacos que se están utilizando y desprescribir (ADNI, INS, diuréticos) con el fin de evitar hipoglucemias, hipotensiones…

4. Aconsejar sobre los efectos secundarios, sean cetoacidosis, higiene perineal, pie diabético con los iSGLT2,…(apuntan, al contrario de lo afirmado en post anteriores, que la FDA ha retirado la advertencia de riesgo de amputación en la canagliflozina)

5. Seguimiento

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al , American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

¿Reduce el control de la presión arterial el riesgo de demencia?

¿Reduce el control de la presión arterial el riesgo de demencia?

Hemos visto en el paciente con diabetes (DM) la relación entre la HbA1c, el control glucémico, los niveles de vitamina B12, e incluso de la metformina (MET) con la alteración cognitiva del paciente anciano y al final la demencia. De la hipertensión arterial (HTA), no hemos hablado, pero existen evidencias de que también tiene alguna relación. 

Se ha demostrado que la HTA en la edad media influiría en el desarrollo de las alteraciones cognitivas mínimas y de la demencia, y existen evidencias de que el tratamiento con antihipertensivos reduce el riesgo de estas alteraciones neurológicas, sin embargo las conclusiones no son concluyentes.

Del estudio  SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) ya hablamos, sin embargo existe un subestudio el Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition in Decreased Hypertension (SPRINT MIND)  que mostró un menor riesgo de alteración cognitiva mínima en el grupo individuos que se encontraban en el grupo de tratamiento intensivo de la HTA. Algo que se había demostrado en el clásico  Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3).

Al parecer la angiotensina II (ANGII) podría estar implicada en el metabolismo cerebral,  lo que daría una pista sobre el hecho de que los bloqueadores de los receptores de la  ANGII  podrían prevenir el deterioro cognitivo. En este sentido, un estudio de Soto et al, sobre una cohorte prospectiva de ancianos con enfermedad de Alzheimer (EA) leve o moderada (n=616) de forma multicéntrica en Francia. Evaluados mediante el  Mini-Mental State Examination (MMSE)  se encontró que subgrupo de 118 pacientes (19,2%) que utilizaban los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) de manera continua o intermitente frente a los que no lo utilizan (498 -80,8%-) existía una diferencia en el declinar cognitivo durante los 4 años del estudio según el MMSE fue de 7,5 ± 0,9 frente a  9,7 ± 0,4; P = 0.03. Y en el estudio de Li et al en pacientes mayores de 65 años (n= 819.491)  durante 4 años mostró como los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA2) se asociaban con un 19% menor riesgo de desarrollo de EA o demencia frente a IECA (lisinopril); y de un 16% menor  frente a otros fármacos antihipertensivos para EA y un 24% para demencia.

Hoy traemos una revisión sistemática con metaanálisis utilizando el sistema de  “Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” que estudia precisamente este tema, y el protocolo fue registrado en  PROSPERO.

Así el objetivo planteado fue el de determinar la asociación entre la reducción de la presión arterial (PA), la alteración cognitiva y la demencia. Y un objetivo secundario que evaluara los cambios en la puntuación de test cognitivos como el MMSE. 
Para ello se hizo una búsqueda en bases de datos médicas como PubMed, EMBASE, y CENTRAL de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) publicados hasta final de diciembre del 2019 que evaluaran la asociación entre la PA y los resultados cognitivos. El grupo control debería ser con placebo u otros fármacos antihipertensivos alternativos u objetivos de PA superiores.

De los estudios identificados (más de 1000 pacientes y con una duración mayor a un año) 14 cumplieron los criterios de inclusión (96.158 individuos) de los cuales 12 informaron de la demencia incidente, o de ésta y alteración cognitiva (3), que fueron incluidos en el metaanálisis. Dentro de los estudios incluidos se encontraban el SPRINT MIND  y el HOPE-3.

La edad media de los pacientes fue de 69 (desviación estándar –DE- 5,4) años y el 42,2% eran mujeres. La PA sistólica (PAS) media al inicio fue de 154 (14,9) mmHg y la PA diastólica (PAD)  de 83,3 (9,9) mmHg. La duración media del seguimiento fue de 49,2 meses.

Según este análisis la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos en comparación con controles estuvo asociada significativamente con una reducción del riesgo de demencia o de alteración cognitiva mínima (12 ECA, o 92135 individuos), 7 frente al 7,5% de los pacientes sobre una seguimiento medio de 4,1 años, siendo el riesgo en forma de odds ratio (OR) del 0,93 (IC 95% 0,88-0,98]. La reducción absoluta del riesgo fue del 0,39% (IC 95% 0,09-0,68%, I2 = 0,0%).

 En el declinar cognitivo (8 ECA), fue de  20,2 frente a 21,1% de los participantes en un seguimiento medio de 4,1 años, siendo el OR de 0,93 (IC 95% 0,88-0,99]. La reducción absoluta del riesgo fue 0,71% (IC 95% 0,19-1,2%; I2 = 36,1%).

Sin embargo la PA no estuvo asociada significativamente con cambios en la puntuación de los test cognitivos.

Concluyen que según este metaanálisis, el mayor realizado hasta el momento sobre esta cuestión,  la reducción de la PA mediante fármacos antihipertensivos frente a controles estaría significativamente asociada con un menor riesgo (de un 7%)  de demencia incidente y de alteraciones cognitivas.

Diarmaid Hughes, Conor Judge , Robert Murphy, Elaine Loughlin, Maria Costello, William Whiteley, et al. Association of Blood Pressure Lowering With Incident Dementia or Cognitive Impairment: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA . 2020 May 19;323(19):1934-1944. doi: 10.1001/jama.2020.4249.

SPRINT MIND Investigators for the SPRINT Research Group, Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, Bryan RN, Chelune G, Cheung AK6, et al.  Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial.  JAMA. 2019 Feb 12;321(6):553-561. doi: 10.1001/jama.2018.21442.

Li NC, Lee A, Whitmer RA, Kivipelto M, Lawler E, Kazis LE, Wolozin B.Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis. BMJ. 2010 Jan 12;340:b5465. doi: 10.1136/bmj.b5465.

Soto ME, van Kan GA, Nourhashemi F, Gillette-Guyonnet S, Cesari M, Cantet C, Rolland Y, Vellas B.Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Alzheimer's Disease Progression in Older Adults: Results from the Réseau sur la Maladie d'Alzheimer Français Cohort. J Am Geriatr Soc. 2013 Sep;61(9):1482-8. doi: 10.1111/jgs.12415. Epub 2013 Sep 3.

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la edad y el riesgo cardiovascular

El riesgo de amputación por la canagliflozina se relaciona con la  edad y el riesgo cardiovascular  

El tema de las amputaciones como efecto adverso de la utilización en el tratamiento de la diabetes tipo 2 (DM2) de la canaglifozina sigue dando que hablar. 

Este efecto surgió a raíz del  estudio CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ), un ensayo clínico (ECA) de no inferioridad cardiovascular (CV) que  mostró que canaglifozina generaban efectos beneficiosos a nivel CV y renal en personas con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV). En este estudio se mostró un aumento del riesgo de amputaciones extremidades inferiores (AEI), siendo el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de 1,97 (IC 95%; 1,41-2,75). Es decir que  la canagliflozina casi duplicó el riesgo de AEI frente a placebo (6,3 frente a 3,4 por mil persona años).

Análisis posthoc del estudio CANVAS y distinguiendo el tipo de AEI mayores como aquella que incluía el tobillo y la AEI menor que no incluía dicha articulación, el porcentaje fue revelador, pues existió una tasa bruta de 71% en la AEI  menor y el 29% en la AEI mayor. 

Estudios en la práctica real, sin embargo, muestran resultados dispares, así el OBSERVE-4D (A real-world meta-analysis of 4 observational databases) no demostró un incremento en la incidencia de AEI en comparación con otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) siendo el de  HR 0,75 (IC 95% 0,4-1,41). Otros, sin embargo, como el EASEL (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotrnasporter 2 Inhibitors in the Real Word ) si que avalaron los resultados del CANVAS, con un HR 1,99 (IC 95%; 1,12-3,51) en el riesgo de AEI. 

Si bien es cierto se ha postulado que si bien este efecto sería consustancial a la clase de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) solo la canagliflozina y la ertugliflozina tienen advertencias en la ficha técnica de los fármacos(*).

Sobre la explicación de este efecto se ha especulado sobre la isquemia de la enfermedad arterial periférica (EAP)  como factor subyacente en muchas úlceras diabéticas, de tal modo que la hipovolemia sería causa de una  reducción de la perfusión arterial en pacientes con EAP y con ello aumentar el riesgo de  AEI.  Este hecho, como comentamos, dio pie a que si la acción diurética de los iSGLT2, estaba detrás de las AEI, del mismo modo la utilización de diuréticos en estos enfermos tendría un efecto parecido. El SURDIAGENE (Suivi Rénal, DIAbète de type 2 et GENEtique) en un seguimiento medio de 7,1 años mostró un aumento de  la incidencia de eventos en EEII isquémicos fue de 1,8 por 100 pacientes y año en los utilizadores de diuréticos y de 1,00 en los que no  (p inferior a 0,001). O un HR 2,08 (IC 95% 1,49 a 2,93), p inferior a  0,001.

Se ha postulado que dado que la edad media de los pacientes incluídos en el CANVAS era superior al de otros estudios pudiera explicar la diferencia entre las moléculas de los iSGLT2, habida cuenta el principal factor predisponente de la AEI es la edad.

Con esta idea se planteó un estudio observacional sobre una cohorte compuesta de pacientes provenientes de tres bases de datos de EEUU hasta el 2017 (a partir de entonces tras conocimiento de los resultado del estudio CANVAS hizo que  las prescripciones en pacientes con DM2 de EEUU predispuestos a AEI cambiaran de iSGLT2), con las que estimar las tasas de AEI entre los pacientes que utilizaban la canagliflozina según la edad y el RCV.

Las bases de datos utilizadas con la Optum Clinformatics Data Mart Database, IBM MarketScan, y el servicio de  Medicare pago por servicio ( “fee-for-service -partsA/B/D). 

Se compararon individuos con DM2 que se les había prescrito nuevamente o canagliflozina o un análogo del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) entre el 2013 (fecha que se aprobó la canagliflozina) y la última fecha disponible (aproximadamente 2017) apareados 1/1.

Se calcularon los HR y las diferencias de tasas por 1000 años persona por AEI siguiendo cuatro grupos. Grupo 1 pacientes con menos de 65 años sin ECV al inicio. Grupo 2 pacientes de menos de 65 años con ECV al inicio. Grupo 3 pacientes de 65 o más años sin ECV al inicio y Grupo 4 pacientes de 65 años o más con ECV al inicio.

Dentro de cada grupo se calculó el HR global y las diferencias de tasas por 1000 años persona mediante metaanálisis.

Según los datos proporcionados por las tres bases de datos, el análisis de las 310 840  parejas formadas siguiendo el sistema de puntaje de propensión (“propensity score matched”) entre aquellos que empezaron con canagliflozina o un aGLP-1, mostró un HR y una diferencia de tasas por 1000 años persona de AEI según los grupos de:

Grupo 1.- HR de 1,09 (IC 95% 0,83 a 1,43), diferencia de tasas de 0,12 (−0,31 a 0,55)

Grupo 2.- HR de 1,18 (IC 95% 0,86 a 1,62), diferencia de tasas de 1,06 (−1,77 a 3.89) 

Grupo 3.- HR de 1,30 (IC 95% 0,52 a 3,26), diferencia de tasas de 0,47 (−0,73 a 1,67); 

Grupo 4.- HR de 1,73 (IC 95% 1,30 a 2,29), diferencia de tasas de 3,66 (1,74 a 5,59).

Concluyen que el incremento de las tasas de AEI fue pequeño pero más aparente en adultos mayores de 65 años con ECV, lo que supone un número necesario tratar (NNT) para producir una AEI de 556 pacientes en 6 meses, o 18 AEI suplementarias por 10.000 personas que recibieron el tratamiento con canagliflozina. Estos resultados abonan la idea que el principal factor sería la edad y la ECV previa lo que con probabilidad influyó en los resultados del CANVAS.

(*) Según el Consenso del AHA (ver  post posterior) la canagliflozina ya no tendría warning de amputaciones por la FDA

Michael Fralick, Seoyoung C Kim, Sebastian Schneeweiss, Brendan M Everett, Robert J Glynn, Elisabetta Patorno. Risk of amputation with canagliflozin across categories of age and cardiovascular risk in three US nationwide databases: cohort study. BMJ. . 2020 Aug 25;370:m2812. doi: 10.1136/bmj.m2812.

Matthews DR, Li Q, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Effects of canagliflozin on amputation risk in type 2 diabetes: the CANVAS Program. Diabetologia. 2019 Mar 12. DOI: 10.1007/s00125-019-4839-8

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab. 2018 Mar;20(3):582-589. DOI: 10.1111/dom.13115.

Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ, DeFalco F, Yuan Z, Stang PE, Berlin JA, Rosenthal N. Comparative effectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mellitus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab. 2018 Nov;20(11):2585-2597. DOI: 10.1111/dom.13424

El consumo de huevos no afecta a la morbimortalidad cardiovascular

El consumo de huevos no afecta a la morbimortalidad cardiovascular

En diversas ocasiones hemos hablado de los huevos; un alimento controvertido dado su alta concentración de colesterol (424 mg por cada 100 gr), pero un alimento muy equilibrado pues aporta   proteínas (albumina), hierro, calcio, ácido fólico, retinol y vitaminas del tipo B. Un alimento, sin embargo, en el que sus resultados finales en salud no son congruentes con la cantidad de grasas que aporta; así algún ensayo clínico aleatorizado (ECA) como el de  Fuller et al,  demostró como un alto consumo de huevos (2 huevos por día, 6 días a la semana) frente a un consumo menor (2 huevos semanales) no afecta a los perfiles lipídicos,  no hubo diferencias entre las cantidades de colesterol total, lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), triglicéridos y niveles glucémicos. Y es que un rasgo diferenciador del huevo es que es rico en ácidos grasos poliinsaturados (Poly- Unsaturated Fatty Acids-PUFA), y monoinsaturados (Mono-Unsaturated Fatty Acids-MUFA).

Un subanálisis del estudio  PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea), también comentamos en un post anterior, mostró como un  consumo moderado de huevos no estaría asociado con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) tanto en pacientes con o sin DM2, pero con alto riesgo cardiovascular (RCV). 

Con todo, las diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) han recomendado, por su contenido en colesterol, limitar la ingesta de huevos a menos de 3 por semana por su teórica repercusión cardiovascular (CV). Las últimas GPC de la  American Heart Association (2015-2020) ya retiraron la  recomendación del máximo de 300 mg de colesterol ingerido diario.

A su vez, el consumo de huevos no influye en el riesgo de presentar una diabetes tipo 2 (DM2) como  sugirió el estudio de Virtanen JK et al, encontrando incluso una asociación inversa entre el consumo de huevo y la glucosa basal  (GB) y la proteína C reactiva,  pero no con la insulina (INS) plasmática. Según éste, más de 5 huevos a la semana se asoció con menor riesgo de DM2 en pacientes varones. Metaanálisis sobre el particular no han demostrado que el alto consumo de huevos incremente RCV, aunque sí algún estudio prospectivo observacional.

A su vez la producción de los huevos supone un impacto medioambiental muy reducido en comparación con la producción de proteínas a partir de la carne animal, lo que es algo a tener en cuenta. 

Por todo ello, aún hoy es pertinente investigar  si el consumo de huevos se relaciona con cambios en el perfil lipídico, en la presión arterial (PA), en el RCV y en la mortalidad.

El comentario se basa en el análisis de los datos de 177.555 personas de 50 países provenientes de diversos estudios. Los estudios incluidos son el  Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study, del que hemos hablado en alguna ocasión, y los clásicos de hipertensión arterial (HTA) el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End Point Trial (ONTARGET) y el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND). 

El PURE como vimos, es un estudio observacional que se inició en el 2003 y que incluyó a 146.011 individuos de la comunidad sin ECV en más del 93%  y que aportó información sobre el consumo de huevos de 21 países. Los datos son los aportados en julio del 2019.

El ONTARGET y el TRANSCEND aportan 31.544 individuos, de ECA multinacionales y prospectivos de antihipertensivos; el primero de un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA, ramipril) y el segundo un IECA frente a un ARA2 (antagonista de los receptores de la angiotensina II, telmisartan). Ambos con individuos mayores de 55 años con ECV o DM, y con protocolos de investigación parecidos. El ONTARGET empezó en el 2002 y finalizó en el 2003 y el TRANSCEND en el 2001 y finalizó el 2004. En ambos se utilizó una encuesta dietética (food intake using a qualitative Food Frequency Questionnaire  “FFQ”) que contenía 20 items.

Con todos estos datos se evalúa la asociación entre el consumo de huevos con el perfil lipidico, la ECV, y la mortalidad, calculando el hazard ratio (HR) según un modelo estadístico multivariable de fragilidad COX teniendo en cuenta el agrupamiento de los datos según cada centro y estudio.

El estudio PURE registró 14.700 eventos, 8.932 muertes y 8.477 eventos CV (EvCV):

En éste tras excluir a los pacientes con historia de ECV una alta ingesta de huevos (más de 7 frente a menos de 1 por semana) no se asoció significativamente con el objetivo compuesto lipídico HR 0,96 (IC 95% 0,89 a 1,04; p por tendencia 0,74), mortalidad total  HR 1,04 (IC 95% 0,94 a 1,15; p por tendencia 0,38) o EvCV mayores HR 0,92 (IC 95% 0,83 a 1,01; p por tendencia 0,20). 

En el grupo de  ONTARGET/TRANSCEND, o pacientes de ECA con ECV previa, el objetivo compuesto lipídico fue de HR 0,97 (IC 95% 0,76 a 1,25; p por tendencia 0,09), la mortalidad total HR 0,88 (IC 95% 0,62 a 1,24; p por tendencia 0,55), y los EvCV  HR 0,97 (IC 95% 0,73 a 1,29; p por tendencia 0,12).

Se concluye que en tres estudios prospectivos (una cohorte, y dos ECA) con diversa población (con y sin RCV) no encontraron asociaciones significativas entre la ingesta de huevos, el incremento de los lipidos en la sangre, la mortalidad, y los EvCV. 

Mahshid Dehghan , Andrew Mente, Sumathy Rangarajan, Viswanathan Mohan, Scott Lear, Sumathi Swaminathan , Andreas Wielgosz, et al.  Association of egg intake with blood lipids, cardiovascular disease, and mortality in 177,000 people in 50 countries. Am J Clin Nutr . 2020 Apr 1;111(4):795-803. doi: 10.1093/ajcn/nqz348.

Fuller NR , Caterson ID, Sainsbury A, Denyer G, Fong M, Gerofi J, et al. The effect of a high-egg diet on cardiovascular risk factors in people with type 2 diabetes: the Diabetes and Egg (DIABEGG) study—a 3-mo randomized controlled trial1–4. Am J Clin Nutr 2015;101:705–13.

Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J, Buil-Cosiales P, Corella D, ; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. Clin Nutr. 2016 Jun 29. pii: S0261-5614(16)30141-8. doi: 10.1016/j.clnu.2016.06.009. [Epub ahead of print]

Virtanen JK, Mursu J, Tuomainen TP, Virtanen HE, Voutilainen S. Egg consumption and risk of incident type 2 diabetes in men: the Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study.Am J Clin Nutr. 2015 Apr 1. pii: ajcn104109. [Epub ahead of print]

Sabaté J, Burkholder-Cooley NM, Segovia-Siapco G, Oda K, Wells B, Orlich MJ, Fraser GE. Unscrambling the relations of egg and meat consumption with type 2 diabetes risk.Am J Clin Nutr. 2018 Nov 1;108(5):1121-1128. doi: 10.1093/ajcn/nqy213.

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Efectividad de los hipoglucemiantes en los pacientes con diabetes tipo 2 según su riesgo cardiovascular.

Comentario de Carlos H. Teixidó @carlos_teixi

En los últimos años hemos visto cómo ciertos estudios de seguridad cardiovascular (CV) posicionaban a algunos fármacos hipoglucemiantes en un lugar privilegiado; casi llamando a las puertas de convertirse en el segundo escalón tras dieta, ejercicio y metformina (MET). Sin embargo, aun no existe un consenso para esto, y son los condicionantes los que marcan cuál debe ser este segundo escalón. 

El artículo que hoy comentamos es una revisión de 453 estudios sobre 21 fármacos hipoglucemiantes, obtenidos de las bases de datos de MEDLINE, EMBASE y el Registro Central de Cochrane, entre diciembre de 2019 y abril de 2020. Los autores consideraron excluyentes para este análisis los estudios que comparaban fármacos de un mismo grupo salvo en el caso de los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT2) y de los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP1). Del mismo modo, todos los fármacos fueron analizados por grupos farmacológicos, salvo los aGLP1 y los iSGLT2 que fueron estudiados como agentes individuales.

De entre los 453 estudios incluidos en esta revisión, 134 trataban sobre intervenciones en pacientes con fármacos en monoterapia (101 de ellos en pacientes naive- sin tratamiento previo-), 296 estudios trataban sobre pacientes a los que se les añadía un fármaco tras un tratamiento basal con MET; y los 23 estudios restantes comparaban un fármaco en monoterapia con pacientes que recibían tratamiento con MET. En conjunto, se incluyeron un total 320.474 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  El paciente tipo era un hombre con una HbA1c media de 8,3%, un peso de 86,1 Kg y que presentaba al momento de iniciar el estudio 6,9 años de evolución de la DM2

En los pacientes naive, los tratamientos redujeron la HbA1c entre -1,48% y -0,6%, siendo estos límites los correspondientes al semaglutide oral y al grupo de  inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (iDPP4) respectivamente. No se encontraron diferencias significativas para la incidencia de hipoglucemias con respecto a placebo o MET. Así mismo, para este grupo de pacientes, todos los fármacos presentaron un efecto neutro en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC), muerte cardiovascular (MCV), accidentes cerebrovasculares (ACV), infartos agudos de miocardio (IAM) y la hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC).

Con respecto al grupo de estudios en los que los pacientes ya estaban bajo tratamiento con MET, el semaglutide oral obtuvo los mejores resultados en cuanto a la bajada de HbA1c (-1,33%). En cuanto a las hipoglucemias, las insulinas premezcladas, las sulfonilureas (SU) y las pautas bolo-basal se asociaron con una mayor incidencia de la misma. Los autores realizaron un subanálisis en este grupo de pacientes, diferenciando entre los que presentaban un riesgo cardiovascular (RCV) alto y los que tenían un RCV bajo.  En el grupo de alto riesgo, la MCC en comparación con placebo fue reducida por semaglutide oral OR 0,50 (IC 95% 0,31-0,83], empagliflozina OR 0,84 (IC 95% 0,73-0,97), exenatide [OR 0,86 (IC 95% 0,76-0,98] y dapagliflozina (OR 0,89 (IC 95% 0,80-0,99). En cuanto al ACV, los aGLP1 redujeron la incidencia de estos, principalmente por parte de semaglutide y dulaglutide. La variable hospitalización por IC fue ampliamente "vencida" por los iSGLT2, consiguiente un OR 0,72 (IC 95% 0,65-0,80). Este mismo evento se vio incrementado por la pioglitazona de forma estadísticamente significativa, debido a la ya conocida retención de líquidos que produce [OR 1,42 (IC 95% 1,10-1,83).

En el grupo de pacientes con MET previa pero que tiene un RCV bajo, los aGLP1 redujeron la MCC [OR 0,64 (IC 95% 0,45-0,91]. Además, añadido a este beneficio, tanto los aGLP1 como los iSGLT2 obtuvieron beneficios en cuanto a la incidencia de IAM para pacientes con MET previa y un RCV bajo. En este grupo de pacientes, todos los fármacos obtuvieron resultados similares en relación con la MCV, ACV, amputaciones y hospitalización por IC.

Los autores destacan entre las limitaciones del estudio las dificultades para valorar el RCV de los pacientes incluidos en el estudio; y es que comparar pacientes con DM2  es algo complejo dado el vasto camino que puede recorrer una persona a lo largo de su enfermedad. No podemos comparar un paciente con DM2 y un bajo RCV con una persona con DM2 y un alto RCV derivado de eventos cardiovasculares (EvCV) previos, problemas renales, a cifras glucémicas elevadas.

En este blog, intentamos resumir de la mejor manera estudios recientes y de alto impacto en DM, para que no sea necesario leer el artículo completo. Sin embargo, con este metaanálisis debo hacer una excepción y animarle como lector a ojearlo (al menos). En especial, es ciertamente interesante la figura 3, en la que se hace una comparativa de los OR entre fármacos basándose en la MCV y en la hospitalización por IC.  

En conclusión, el uso de MET como primera línea para pacientes naive y con bajo RCV parece seguir estando justificada. Además, dada la falta de evidencia pertinente, los investigadores no pudieron llegar a una conclusión sobre el mejor tratamiento inicial en pacientes con alto RCV y sin fármacos previos. Así mismo, los pacientes con bajo RCV y con MET de base, se deberá elegir de forma individualizada entre los fármacos de acuerdo con su efectividad y seguridad dada la aparente falta de resultados CV. Sin embargo, en pacientes con un alto RCV, tras MET, la evidencia es clara y deberemos tratar a nuestros pacientes con un aGLP1 o un iSGLT2, basándonos en los perfiles individuales de los pacientes, las preferencias de estos y las prioridades terapéuticas.

Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, Malandris K, Manolopoulos A, Andreadis P, et al. Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):278-286. DOI: 10.7326/M20-0864

EAS 2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

EAS  2020: Hacia un inhibidor de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9) mensual.

En alguna ocasión hemos hablado de los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9), unos hipolipemiantes recogidos en las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) para utilizar en general junto a las estatinas en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular (RCV). Son fármacos que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de muy alto RCV en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados. Unos enfermos con dislipemias familiares y  que en muchas ocasiones tiene concomitantemente a la diabetes mellitus (DM). 

Como vimos la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency's (EMA) aprobó el alirocumab y el evolocumab en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta.
En la historia de esta familia el bococizumab fue suspendido precozmente dado que creó anticuerpos neutralizantes. Un tema que preocupa en este tipo de fármacos.

Ya hablamos del estudio Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) –el 40% de los pacientes tenían DM- con el evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV. Los Standards of Medical Care del American Diabetes Association (ADA)  recomiendan la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con DM de alto RCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c.
Esta asociación reduce el LDL-c entre un 36-59%. 

En el FOURIER el evolocumab redujo de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2 y no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM ni empeoró la glucemia. Y lo más importante en los paciente con DM2 tuvo una reducción del riesgo absoluto de eventos cardiovasculares (EvCV) de un 50%, lo que no es baladí, un número necesario a tratar (NNT) para prevenir un EvCV de 37 en pacientes con DM2. 

Hoy comentamos una comunicación presentada el 5 de octubre en el European Atherosclerosis Society (EAS) 2020  también celebrado on line, sobre una molécula de la que ya se habló el año pasado en este mismo evento, el LIB003; un agente de fusión recombinante con una alta afinidad en la unión con el  PCSK9 y el receptor de las LDL-c con la albumina del suero humano (vida media entre 12-15 días, que permite inyección cada mes). El LIB003 reduce de manera importante las LDL-c durante 52 semanas en pacientes que estaban tomando dosis máximas tolerables de estatinas. 

En el año pasado se presentó un estudo en fase 2 con 81 pacientes aleatorizados a diversas dosis, 150 mg, 300 mg y 350 mg durante 12 semanas y  se comunicó como con 300 mg cada 4 semanas en pacientes con dosis máximas de estatinas reducía el LDL-c en un 77% y los niveles de PCSK9 de 88% frente a placebo. Este ECA en fase 2º a las 12 semanas comparando tres dosis mostró como no existían ventajas con dosis mayores, 350  mg frente a 300 mg  por lo que se eligió esta dosis para utilizarlo en estudios abiertos. 

Se comunicó como el estudio en abierto con 32 pacientes (44% con DM, 31% hipercolesterolemia familiar, 28% con enfermedad cardiovascular -ECV) mostró a las 52 semanas como LIB003 redujo de manera mantenida el LDL-c hasta un 64,1% (IC 95% 72,1% - 57,1%; p inferior a  0,0001) de media que se alcanzó al mes de tratamiento; los niveles de PCSK9 de 83,4% (IC 95% 94,4% - 72,1%; p inferior a 0,0001) y de la apolipoproteína B en un 31,5% (IC 95%  42,3% - 25,8%; p inferior a 0,0001). Hay que apuntar que no todos los pacientes respondieron igual habiendo aquellos con reducciones de las LDL-c de no más del 30% a otros que llegaron al 90%.

Según la Dra Traci Turner, del Metabolic & Atherosclerosis Research Center de Cincinnati el LIB003  se tolera bien no tiene efectos adversos ni alteraciones bioquímicas  significativos. Se detectó alguna reacción leve en el lugar de la inyección y en dos pacientes anticuerpos neutralizantes para este fármaco. Un tema éste que habrá que valorar a más largo plazo pues puede ser un problema. Otro, al igual que el FOURIER con el evolocumab, será el evaluar si los resultados intermedios se corresponden con una reducción de los EvCV acordes con éstos. 
Lo que si es innegable es que la administración mensual mejorará el cumplimento terapéutico de los pacientes frente a los fármacos orales.

En este momento están en marcha ECA ya en fase 3º con el LIB003 300 mg en un mililitro inyectado cada 4 semanas con los que evaluar la seguridad y eficacia de este fármaco anti-PCSK9.

European Atherosclerosis Society 2020 Virtual Congress. Presented October 5, 2020.

Liam Davenport. Steep, Sustained Lipid Reductions Over Statins With LIB003. Medscape Medical News - EAS 2020 October 09, 2020

Liam Davenport. Novel Anti-PCSK9 Fusion Protein Slashes LDL-C Levels. Medscape Medical News Conference News-EAS 2019. June 03, 2019

European Atherosclerosis Society (EAS) 2019 Congress: Abstract EAS19-1100. Presented May 27, 2019.

Masatsune Ogura. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol . 2018 Jan;71(1):1-7. doi: 10.1016/j.jjcc.2017.07.002. Epub 2017 Aug 5.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El hígado graso o la esteatosis no alcohólica (NAFLD) es un síndrome clínico-patológico caracterizado por una acumulación excesiva de grasa en los hepatocitos. Es una patología muy frecuente y en alza debido a nuestro estilo de vida y a una dieta cada vez más poco saludable. Hoy en día, la NAFLD se ha convertido en una causa común de enfermedad hepática crónica y también puede contribuir a la carga de complicaciones crónicas extrahepáticas. Ahora está claro que la NAFLD es un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular (ECV). Hasta el 50-70% de las personas con DM2 padecen NAFLD y la ECV se ha convertido en la causa más común de muerte en pacientes con NAFLD.

En la revision de Bril et al.en pacientes con DM2, los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina (INS) y pérdida de peso, aunque no mejoran la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ni la fibrosis. Esta mejoría solo se produce en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Actualmente, la primera línea de tratamiento para los pacientes con NAFLD es la pérdida de peso y la mejora metabólica mediante intervenciones en el estilo de vida (EV). La Food Drug Administration (FDA) los indica tratamientos que pueden ser útiles en la NAFLD; la pioglitazona, la liraglutida, el ácido obeticólico, y el orlistat. Existen ensayos clínicos aleatorios (ECA) para determinar si los aGLP-1 mejoran la NAFLD, pero los resultados no son consistentes. 

El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis es explorar la eficacia de los aGLP-1 en pacientes con NAFLD. Los criterios de inclusión son: ECA publicados de 2013 al 2019 con cualquier duración de seguimiento y tamaño de muestra;  pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con diagnóstico de NAFLD o NASH por evidencia histológica o de imagen; aGLP-1 en cualquier dosis y vía; resultados referidos a cambios en la fibrosis hepática, el contenido de grasa hepática y el nivel de enzimas hepáticas después del período de seguimiento. 

Se incluyeron en el análisis seis ECA con 406 pacientes (63% hombres), con un rango de edad promedio de 41 a 53 años, un rango de índice de masa corporal (IMC) promedio de 28,1 a 35,9 kg / m2 y 354 pacientes con DM. De los seis ECA incluidos, cuatro evaluaron liraglutida y dos exenatida. La duración de los ECA fue de 12 a 48 semanas, con dosis diarias que variaron de 1,8 mg a 3 mg para liraglutida y 20 ug para exenatida.

Resultados :El efecto sobre la fibrosis hepática (2 estudios): debido al número limitado de estudios, fue imposible realizar un metanálisis para evaluar los efectos de los aGLP-1 sobre la fibrosis hepática. A pesar de la limitación, parece que la liraglutida tuvo una resolución de NASH, definida como la desaparición de la hinchazón de los hepatocitos sin empeoramiento de la fibrosis, con un riesgo relativo (RR) de  4,5 (IC 95% 1,1-18,9; p = 0,02), una menor fibrosis (RR 0,2; IC 95%, 0,1-1,0; p = 0,04) y una mayor proporción con mejorías en la hinchazón de los hepatocitos (RR 1,9; IC 95%, 1,0-3,8; p = 0,05) y de la esteatosis (RR 1,8; IC 95%,1,1-3,0; p = 0,009) frente al grupo placebo.

Efecto en la fracción grasa del hígado (3 estudios):  El metaanálisis mostró efectos significativos de los aGLP-1 medidos mediante imágenes (diferencia media estadística (DME) = -0,33, IC 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034). Cuando se realizó el metaanálisis no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (I2 = 0,0%, p = 0,374). Esto es consistente con otros metaanálisis.  

Efecto sobre los parámetros de las enzimas hepáticas (6 estudios):  No hubo diferencias significativas en la alanina amino transferasa sérica (ALT) (DME: -0,52, IC 95%: -1,04 a 0,01, p = 0,054) y la aspartato transaminasa (AST) (DME: -0,20, IC 95%: -0,54 a 0,15, p = 0,134) entre los aGLP-1 y los grupos de control, el metanálisis, encontró heterogeneidad significativa entre los estudios. En el análisis de subgrupos, con exenatida se asoció con una mejora en la ALT sérica (DME = -1,25, IC 95%: -1,68 a -0,82, p = 0,000) y la AST (DME = -0,62, IC95%: -1,16 a - 0,08, p = 0,024). Este efecto no se observó para la terapia con liraglutida. Datos inconsistentes con otros estudios.

Se encontró una mejora significativa en el IMC (DME: -0,89, IC 95%: - 1,60 a -0,19, p = 0,012) con una heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 90,0%, p = 0,001) y la adiponectina (DME: 0,66, IC 95%: 0,37 a 0,95, p = 0,000) con los aGLP1, sin heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 0,0%, p = 0,613). La liraglutida se asoció con una reducción del IMC (DME = -0,44, IC del 95%: -0,77 a -0,11, p = 0,010) y un aumento de la adiponectina (DME = -0,33, IC del 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034), hormona que sensibiliza la insulina. No hubo datos sobre histología hepática.

Aunque parece que los aGLP1 disminuyen la acumulación de lípidos hepáticos y protegen a los hepatocitos del estrés oxidativo, sin embargo, no hubo diferencias significativas en el grupo de aGLP1 frente al grupo control con el colesterol total, los triglicéridos, al colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL -c) , ni al colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c). No se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios.

El estudio presenta limitaciones muy claras: pocos ECA (6), la heterogeneidad significativa para algunos parámetros, lo que dio lugar a un alto riesgo de sesgos de resultado. Finalmente el grupo de control de algunos estudios no era un placebo, sino fármacos activos (sitagliptina, metformina –MET-, INS ) o una modificación estructurada de EV, lo que puede haber tenido un impacto en la evaluación de la eficacia de los aGLP1. Las variaciones en la población de estudio, el género, el estado de salud de los pacientes y la calidad de los estudios también pueden ser fuentes de heterogeneidad.

Los resultados combinados mostraron que los aGLP1 tenían efectos significativos sobre la grasa hepática, el IMC y la adiponectina. Se requiere más investigación con ECA de tamaños de muestra más grandes, seguimiento a más largo plazo y resultados histológicos completos en pacientes con NAFLD comprobada por biopsia. 

Este trabajo, que a priori me generaba interés y una esperanza puesta en esta diana terapéutica parece haber perdido “fuerza”, por sus grandes limitaciones. Nuevos estudios mejor diseñados aliviaran mi decepción, espero.

Simin Fan , Xiaoyan Shi , Jia Yao , Min Zhong , Peimin Feng. The efficacy of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Esp Enferm Dig . 2020 Aug;112(8):627-635. doi: 10.17235/reed.2020.6392/2019.

Dong Y, Lv Q, Li S, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: A systematicreview and meta-analysis. Clin Res HepatolGastroenterol. 2017;41(3):284-295. doi:10.1016/j.clinre.2016.11.009

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el ADDITION- Europe en la siguiente década?

EASD 2020: ¿Puede generar efecto legado el  ADDITION- Europe en la siguiente década?

En un post del junio pasado comentamos una mesa de American Diabetes Association sobre el “efecto legado” o herencia del buen control metabólico o de los factores de riesgo cardiovasculares (FRCV) mantenidos en el tiempo. En ella se repasaron los datos provenientes de grandes cohortes de personas con diabetes (DM) recién diagnosticadas seguidas en el tiempo, fueran tipo 1 (DM1), con el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguidos en el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), a 30 años,  o la tipo 2 (DM2) con el United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), a 17 años tras su finalización.

Sin embargo, también se aportaron datos de pacientes con DM ya evolucionados y su relación con la comorbilidad cardiovascular (CV), concluyendo  estos resultados no siempre se cumplen, como en el Action in Diabetes and Vascular Disease Observational Study (ADVANCE-ON) a los 10 años tras su finalización, o el ACCORDION (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Follow-on) a los 9 años,  tras el estudio ACCORD. 

Como ya comentamos el estudio VATD (Veterans Affairs Diabetes Trial), a los 10 años no encontró diferencias significativas en la tasa de supervivencia global entre ambos grupos hazard ratio (HR) 0,88 (IC 95% 0,64- 1,20). Y a los 15 años no se observaron diferencias significativas en el evento primario compuesto entre ambos grupos, aunque fuera levemente menor en el grupo intensivo; HR 0,91 (IC 95% 0,78-1,06) ni en la mortalidad. ¿Ocurrirá lo mismo con el ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in Primary Care) en la siguiente década?.

Hace pocos días hablamos en el blog de la redGDPS de nuevos datos a partir del estudio ADDITION  y concluíamos que el tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

Como recordamos el ADDITION se trataba de un estudio de intervención sobre pacientes recién captados y diagnosticados de DM2 mediante cribado a los que se aleatorizó  a un tratamiento multifactorial frente a uno convencional. Se cribaron a 3.057 pacientes entre 40-69 años sin DM2 provenientes de  343 consultas de Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Holanda y UK y fueron  sometidos a aleatorización  en un ratio 1/1. La intervención siguió el programa utilizado en el estudio Steno-2.

Al grupo de tratamiento intensivo (1.678) se de dio consejos sobre la modificación de los estilos de vida (dieta, ejercicio físico..), de la adherencia al tratamiento médico y del abandono del hábito tabáquico. Se inició el tratamiento médico cuando la HbA1c superó 6,5%, la presión arterial (PA) el umbral de 120/80 mmHg y el colesterol total los 3,5 mmol/l. A su vez se les dio material educativo y se hicieron encuentros educacionales según la práctica para los médicos.

La rama de tratamiento habitual (1.379) se basó en la Guías de Práctica Clínica (GPC) nacionales y las decisiones relacionadas con la medicación según la práctica habitual de los galenos.

Las características de los grupos fueron parecidas, la edad media fue de 60 años, el 95% eran raza blanca, y ligeramente más varones que mujeres. El índice de masa corporal (IMC) fue de 31,6 kg/m2, el 28% fumaban y el 6% tenían historia de infarto agudo de miocardio (IAM). Las condiciones de partida fueron parecidas, la HbA1c fue parecida 6,5 frente a 6,6% de grupo intensivo, PA sistólica (PAS)  149,8 frente a 148,5 mmHg, y el colesterol medio de 5,6 frente a 5,5 mmol/l.

El objetivo primario estuvo compuesto por  eventos CV (EvCV) que incluían mortalidad cardiovascular (MCV), IAM, accidente vásculocerebral (AVC), revascularización y amputación no traumática.

El estudio tuvo un seguimiento medio de 9,6 años aunque la intervención duró 5 años.

Los resultados no fueron los esperados pues solo se llegó a una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad CV  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en ambos cortes no se llegó a la significación estadística. 

Este post no aporta nuevos datos, solo recalca lo que sus investigadores presentaron en el reciente congreso virtual de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y recogido por agencias como medscape.

En este se recalca por parte del Dr Griffin de la Univesidad de Cambridge y del Dr Boulton, de la  Universidad de Manchester que el tratamiento intensivo de los diversos FRCV en individuos con DM2 diagnosticada precozmente tendría implicaciones en el manejo posterior del paciente habida cuenta su repercusión en los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad con esta patología a largo plazo, aún no habiendo llegado en el estudio en cuestión a la significación estadística. 

Se apunta que la falta de significación estadística podría ser debido a la mejora de la práctica médica habitual. Así a los 10 años el 30,4% de la rama del tratamiento convencional y el 42,3% del intensivo tomaban aspirina, del mismo modo que los antihipertensivos se prescribieron un 82,4% en el grupo convencional y un 86,4% en el intensivo. En general el 78% tomaban estatinas y el 76% antidiabéticos orales, básicamente metformina (MET). Aún así Los objetivos primarios a los 10 años se manifestaron en el 15,3% de los pacientes del grupo convencional frente al 13,8% del intensivo. 

Tras 5 años de haber acabado la intervención (10 años del inicio) se mantuvo una reducción del riesgo de EvCV del 13% o un  HR 0,87 (p 0,14) aunque no significativo. Una reducción no significativa de la MCV del 10% a los 10 años (HR 0,9), 219 (15,9%) pacientes del grupo convencional frente a 246 (14,7%) de intensivo fallecieron.

Con todo, se esperan los datos en la siguiente década, que es cuando se deben apreciar las diferencias CV,  para determinar si esta intervención mejora los resultados o si por el contrario desaparecen, como al parecer así ocurrió con el estudio con los veteranos americanos del VADT, y que comentamos en el blog.

En mi opinión viendo las escasa diferencias en tratamiento y objetivos conseguidos entres las ramas las diferencias si existen serán mínimas.

EASD Annual Meeting. Presented September 23, 2020.
https://www.easd.org/sites/default/files/EASD2020_FinalProgramme.pdf

ADA Chicago 2020. June 13, 2020. The “Legacy Effect” in Diabetes—Are There Long-Term Benefits of Short-Term Tight Glycemic Management?. Elizabeth Selvin,  John Lachin,  Rury Holman, William Knowler, Neda Laiteerapong

Becky McCall. Call to Action for Screening, Early Treatment of Diabetes. Medscape October 01, 2020

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.

Reaven PD, Emanuele NV, Wiitala WL , et al for the VADT Investigators. Intensive Glucose Control in Patients with Type 2 Diabetes- 15-Year Follow-up. N Engl J Med 2019;380:2215-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1806802

Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF

Los inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida: un metaanálisis de los ensayos EMPEROR-R y DAPA-HF

¿Es la Insuficiencia cardiaca la nueva batalla en la diabetes?

Comentario de Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Los ensayos (ECA) DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) y el EMPEROR-R (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) evalúan respectivamente la dapagliflozina y la empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida (ICFER) con o sin diabetes (DM). Ambos estudios  demostraron que estos inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa-2 (iSGLT-2) reducen el riesgo combinado de muerte cardiovascular (MCV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC). Sin embargo, ninguno de los dos ECA pudo evaluar los efectos sobre la MCV o la muerte por cualquier causa (MCC). 

Con idea de estimar el efecto de estos iSGLT-2 sobre la IC fatal, IC no fatal y sobre resultados renales en pacientes con ICFER se realizó un metaanálisis con los dos ECA que evaluaban los efectos de los iSGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares (CV) en pacientes con ICFER con o sin DM: DAPA-HF y EMPEROR-R. El objetivo final primario era el tiempo para MCC.  Además, se evaluó los efectos en determinados subgrupos de pacientes sobre el riesgo combinado de MCV y HIC. 

Estos subgrupos de pacientes se basaron en: DM tipo 2 (DM2), edad, sexo, tratamiento con inhibidores de la neprilisina (ARNI), clase funcional de la New York Heart Association(NYHA), raza, historia de HIC, filtración glomerular estimada (FGe), índice de masa corporal (IMC) y región.

En los 8474 pacientes de ambos ECA, el efecto estimado del tratamiento fue una reducción del 13% en MCC  (hazard ratio -HR-: 0,87, Intervalo de confianza (IC) 95%: 0,77-0,98; p 0,018) y una reducción del 14% en la MCV (HR: 0,86, IC 95%: 0,76–0,98; p 0,027). Estos iSGLT-2 se acompañaron de una reducción relativa del 26% en el riesgo combinado de MCV o primera HIC (HR: 0,74, IC 95%: 0,68-0,82; p inferior a 0,0001), y una disminución del 25% en el compuesto de HIC recurrentes o MCV (HR: 0,75, IC 95%: 0,68-0,84; p inferior a 0,0001). El riesgo del objetivo renal compuesto también se redujo (HR: 0,62, IC 95%: 0,43-0,90; p 0,013). Las pruebas de heterogeneidad no fueron significativas. 

Los efectos combinados del tratamiento mostraron beneficios consistentes para los subgrupos basados en la edad, el sexo, la DM2, el tratamiento con ARNI y el FGe, pero solo se sugirieron interacciones para los subgrupos basados en la clase funcional de la NYHA y la raza.

Los efectos de la empagliflozina y la dapagliflozina en las HIC fueron consistentes en los dos ECA y sugieren que estos agentes también mejoran los resultados renales y reducen las MCV en pacientes con IC. De hecho la Sociedad Cardiovascular Canadiense y la Sociedad Canadiense de Insuficiencia Cardíaca ya recomiendan el uso de los iSGLT-2 en pacientes con IC leve o moderada con una fracción de eyección inferior a  40% para mejorar los síntomas, la calidad de vida y reducir el riesgo de HIC y MCV. 

Faiez Zannad, João Pedro Ferreira, Stuart J Pocock. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. The lancet August 30, 2020 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31824-9

McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303. Epub 2019 Sep 19.

Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020.

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Diferencias en la autopercepción de salud y satisfacción en los pacientes con diabetes recién diagnosticados. Nuevos datos del ADDITION- Europe

Del estudio ADDITION (Anglo-Danish-Dutch Study of Intensive Treatment in People with Screen-Detected Diabetes in PrimaryCare) hemos hablado en diversas ocasiones. Se trató de un estudio que analizó si un tratamiento multifactorial intensivo podía mejorar los resultados entre aquellos DM2 recién diagnosticados por cribado. 

Se realizaron dos fases, una de cribado mediante un ensayo paralelo en Dinamarca, Holanda y UK, en pacientes entre 40-69 años sin DM2  con cuestionarios y un test de glucosa capilar, o test de tolerancia oral a la glucosa (SOG). Y una segunda, al ser identificados y diagnosticados de DM2 cuando estos DM2 aleatorizados a un tratamiento convencional de su DM2 o un tratamiento multifactorial intensivo en un ratio 1/1.
El tratamiento multifactorial intensivo se realizó utilizando la metodología utilizada  en el estudio Steno-2.
El ADDITION- Europe, como vimos años atrás, se trató de un estudio en tres países europeos. Un estudio aleatorizado en 30.57 individuos  con DM2 captados ente el 2001-6,  en pequeños grupos (“clusters”, 343 consultas médicas) desde la Atención Primaria (AP) de Dinamarca, Inglaterra y Holanda, finalizado a los 10 años (5 años tras acabar la intervención) en diciembre del 2014 (seguimiento medio de 9,6 DE 3 años), y que si bien mostró una reducción de un 17% de la morbi-morbilidad cardiovascular (CV)  a los 5 años de seguimiento y un 13% a los 10 años, en el grupo de tratamiento intensivo frente a un tratamiento habitual, en ambos cortes temporales no llegó a la significación estadística. En realidad los resultados fueron un poco descorazonadores.

Hoy hablamos de un tema distinto pero relacionado con los resultados psicológicos, la satisfacción,  el estrés psicológico relacionado con alcanzar un mejor control glucémico, las complicaciones y el hecho de aplicar un tratamiento intensivo multifactorial. Dos o tres situaciones distintas y antagónicas, el equilibro de los daños y del beneficio del diagnóstico temprano (ausencia de síntomas) con de la aplicación un tratamiento que haga modificaciones sustanciales de los estilos de vida y en  la carga de tratamiento médico y el hecho de la prevención de complicaciones de la DM,  no siempre son vividos por el paciente de la misma manera.

Para estudiar este aspecto,  la información trasmitida por el paciente, el conocido como “Patient reported outcome measures (PROMs)” son un buen indicador del estado de salud autopercibido por el paciente, de la satisfacción e incluso como predictor de mortalidad según diversos estudios.

Tras la evaluación a los 5 años ADDITION- Europe no se demostró diferencias en la situación general automanifestada de salud relacionada con la DM y la satisfacción entre una rama y otra, aun existiendo diferencias sustanciales en la carga de tratamiento, sugiriendo que un tratamiento intensivo en pacientes con DM2 detectada antes de sus manifestaciones clínicas no influiría en el PROMs.

Algo parecido se había encontrado en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), pero en este si que se encontró una repercusión autoinformada a partir de la aparición de las complicaciones de la DM2. Algo parecido ocurrió en el estudio ACCORD a los 4 años de seguimiento.
La idea es conocer PROMs que se va produciendo largo plazo cuando las complicaciones de la enfermedad se van manifestando.
En este caso la situación de salud autoinformada del ADDITION‐Europe se evaluó tras 10 años,  cuando  a carga de tratamiento entre ambos grupos era prácticamente idéntica, mediante diferentes cuestionarios como el 36‐item Short‐Form Health Survey (SF‐36), el  EQ‐5D, el diabetes‐specific quality of life [Audit of Diabetes‐Dependent Quality of Life (ADDQoL)], y la diabetes treatment satisfaction [Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ)].

Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de efectos mixtos con los que estimar el efecto del tratamiento intensivo (análisis por intención de tratar) en la autopercepción de los resultados de salud del paciente de cada centro. Las estimaciones específicas de cada centro se combinaron utilizando una metodología en forma de metaanálisis de efectos fijos.

Según este análisis no se encontraron, al finalizar los 10 años de seguimiento,  diferencias en las manifestaciones autoinformadas por el paciente entre el tratamiento convencional frente al intensivo según los diferentes cuestionarios aplicados. El EQ-5D: -0,01 (IC 95%  -0.03 a 0.01); el Physical Composite Score (36-item Short-Form Health Survey): -0.27 (IC 95% -1,11 a 0,57), el Audit of Diabetes-Dependent Quality of Life questionnaire: -0,01 (IC 95%  -0,11a 0.10); y el  Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire: -0,20 (IC 95%  -0.70 a 0,29)].

Concluyen que un tratamiento intensivo con modificación de los estilos de vida aplicado a pacientes recién diagnosticados de DM2 mediante cribado y seguidos durante 10 años no afecta negativamente a la autopecepción de salud, calidad de vida y satisfacción con el tratamiento recibido cuando se le compara con el tratamiento habitual.

E-M Dalsgaard , A Sandbaek, S J Griffin, G E H M Rutten, K Khunti, M J Davies, et al. Patient-reported outcomes after 10-year follow-up of intensive, multifactorial treatment in individuals with screen-detected type 2 diabetes: the ADDITION-Europe trial. Diabet Med . 2020 Sep;37(9):1509-1518. doi: 10.1111/dme.14342. Epub 2020 Aug 8.

Simon J Griffin , Guy E H M Rutten , Kamlesh Khunti , Daniel R Witte , Torsten Lauritzen , Stephen J Sharp , et al. Long-term effects of intensive multifactorial therapy in individuals with screen-detected type 2 diabetes in primary care: 10-year follow-up of the ADDITION-Europe cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol . 2019 Dec;7(12):925-937. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30349-3.

Simmons RK, Echouffo-Tcheugui JB, Sharp SJ, Sargeant LA, Williams KM, Prevost AT, Kinmonth AL, Wareham NJ, Griffin SJ. Screening for type 2 diabetes and population mortality over 10 years (ADDITION-Cambridge): a cluster-randomised controlled trial. Lancet. 2012 Oct 3. pii: S0140-6736(12)61422-6. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61422-6. [Epub ahead of print]

Griffin SJ, Borch-Johnsen K, Davies MJ, Khunti K, Rutten GE, Sandbæk A, Sharp SJ, Simmons RK, van den Donk M, Wareham NJ, Lauritzen T.Eff ect of early intensive multifactorial therapy on 5-year cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes detected by screening (ADDITION-Europe): a cluster-randomised trial. Lancet. 2011 Jul 9;378(9786):156-67. Epub 2011 Jun 24.

Peter Gaede , Henrik Lund-Andersen, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6):580-91. doi: 10.1056/NEJMoa0706245.