miércoles, 14 de octubre de 2020

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

¿Qué pueden aportar los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) en el tratamiento de los pacientes con enfermedad hepática grasa no alcohólica?

Comentario de Joan Francesc Barrot de la Puente @JoanBarrot

El hígado graso o la esteatosis no alcohólica (NAFLD) es un síndrome clínico-patológico caracterizado por una acumulación excesiva de grasa en los hepatocitos. Es una patología muy frecuente y en alza debido a nuestro estilo de vida y a una dieta cada vez más poco saludable. Hoy en día, la NAFLD se ha convertido en una causa común de enfermedad hepática crónica y también puede contribuir a la carga de complicaciones crónicas extrahepáticas. Ahora está claro que la NAFLD es un factor de riesgo para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la enfermedad cardiovascular (ECV). Hasta el 50-70% de las personas con DM2 padecen NAFLD y la ECV se ha convertido en la causa más común de muerte en pacientes con NAFLD.

En la revision de Bril et al.en pacientes con DM2, los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1) muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina (INS) y pérdida de peso, aunque no mejoran la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ni la fibrosis. Esta mejoría solo se produce en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Actualmente, la primera línea de tratamiento para los pacientes con NAFLD es la pérdida de peso y la mejora metabólica mediante intervenciones en el estilo de vida (EV). La Food Drug Administration (FDA) los indica tratamientos que pueden ser útiles en la NAFLD; la pioglitazona, la liraglutida, el ácido obeticólico, y el orlistat. Existen ensayos clínicos aleatorios (ECA) para determinar si los aGLP-1 mejoran la NAFLD, pero los resultados no son consistentes. 

El objetivo de esta revisión sistemática y metaanálisis es explorar la eficacia de los aGLP-1 en pacientes con NAFLD. Los criterios de inclusión son: ECA publicados de 2013 al 2019 con cualquier duración de seguimiento y tamaño de muestra;  pacientes adultos (edad ≥ 18 años) con diagnóstico de NAFLD o NASH por evidencia histológica o de imagen; aGLP-1 en cualquier dosis y vía; resultados referidos a cambios en la fibrosis hepática, el contenido de grasa hepática y el nivel de enzimas hepáticas después del período de seguimiento. 

Se incluyeron en el análisis seis ECA con 406 pacientes (63% hombres), con un rango de edad promedio de 41 a 53 años, un rango de índice de masa corporal (IMC) promedio de 28,1 a 35,9 kg / m2 y 354 pacientes con DM. De los seis ECA incluidos, cuatro evaluaron liraglutida y dos exenatida. La duración de los ECA fue de 12 a 48 semanas, con dosis diarias que variaron de 1,8 mg a 3 mg para liraglutida y 20 ug para exenatida.

Resultados :El efecto sobre la fibrosis hepática (2 estudios): debido al número limitado de estudios, fue imposible realizar un metanálisis para evaluar los efectos de los aGLP-1 sobre la fibrosis hepática. A pesar de la limitación, parece que la liraglutida tuvo una resolución de NASH, definida como la desaparición de la hinchazón de los hepatocitos sin empeoramiento de la fibrosis, con un riesgo relativo (RR) de  4,5 (IC 95% 1,1-18,9; p = 0,02), una menor fibrosis (RR 0,2; IC 95%, 0,1-1,0; p = 0,04) y una mayor proporción con mejorías en la hinchazón de los hepatocitos (RR 1,9; IC 95%, 1,0-3,8; p = 0,05) y de la esteatosis (RR 1,8; IC 95%,1,1-3,0; p = 0,009) frente al grupo placebo.

Efecto en la fracción grasa del hígado (3 estudios):  El metaanálisis mostró efectos significativos de los aGLP-1 medidos mediante imágenes (diferencia media estadística (DME) = -0,33, IC 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034). Cuando se realizó el metaanálisis no hubo heterogeneidad significativa entre los estudios (I2 = 0,0%, p = 0,374). Esto es consistente con otros metaanálisis.  

Efecto sobre los parámetros de las enzimas hepáticas (6 estudios):  No hubo diferencias significativas en la alanina amino transferasa sérica (ALT) (DME: -0,52, IC 95%: -1,04 a 0,01, p = 0,054) y la aspartato transaminasa (AST) (DME: -0,20, IC 95%: -0,54 a 0,15, p = 0,134) entre los aGLP-1 y los grupos de control, el metanálisis, encontró heterogeneidad significativa entre los estudios. En el análisis de subgrupos, con exenatida se asoció con una mejora en la ALT sérica (DME = -1,25, IC 95%: -1,68 a -0,82, p = 0,000) y la AST (DME = -0,62, IC95%: -1,16 a - 0,08, p = 0,024). Este efecto no se observó para la terapia con liraglutida. Datos inconsistentes con otros estudios.

Se encontró una mejora significativa en el IMC (DME: -0,89, IC 95%: - 1,60 a -0,19, p = 0,012) con una heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 90,0%, p = 0,001) y la adiponectina (DME: 0,66, IC 95%: 0,37 a 0,95, p = 0,000) con los aGLP1, sin heterogeneidad significativa entre estos estudios (I2 = 0,0%, p = 0,613). La liraglutida se asoció con una reducción del IMC (DME = -0,44, IC del 95%: -0,77 a -0,11, p = 0,010) y un aumento de la adiponectina (DME = -0,33, IC del 95%, -0,64 a -0,03, p = 0,034), hormona que sensibiliza la insulina. No hubo datos sobre histología hepática.

Aunque parece que los aGLP1 disminuyen la acumulación de lípidos hepáticos y protegen a los hepatocitos del estrés oxidativo, sin embargo, no hubo diferencias significativas en el grupo de aGLP1 frente al grupo control con el colesterol total, los triglicéridos, al colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL -c) , ni al colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-c). No se encontró heterogeneidad significativa entre los estudios.

El estudio presenta limitaciones muy claras: pocos ECA (6), la heterogeneidad significativa para algunos parámetros, lo que dio lugar a un alto riesgo de sesgos de resultado. Finalmente el grupo de control de algunos estudios no era un placebo, sino fármacos activos (sitagliptina, metformina –MET-, INS ) o una modificación estructurada de EV, lo que puede haber tenido un impacto en la evaluación de la eficacia de los aGLP1. Las variaciones en la población de estudio, el género, el estado de salud de los pacientes y la calidad de los estudios también pueden ser fuentes de heterogeneidad.

Los resultados combinados mostraron que los aGLP1 tenían efectos significativos sobre la grasa hepática, el IMC y la adiponectina. Se requiere más investigación con ECA de tamaños de muestra más grandes, seguimiento a más largo plazo y resultados histológicos completos en pacientes con NAFLD comprobada por biopsia. 

Este trabajo, que a priori me generaba interés y una esperanza puesta en esta diana terapéutica parece haber perdido “fuerza”, por sus grandes limitaciones. Nuevos estudios mejor diseñados aliviaran mi decepción, espero.

Simin Fan , Xiaoyan Shi , Jia Yao , Min Zhong , Peimin Feng. The efficacy of glucagon-like peptide 1 receptor agonists in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Rev Esp Enferm Dig . 2020 Aug;112(8):627-635. doi: 10.17235/reed.2020.6392/2019.

Dong Y, Lv Q, Li S, et al. Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: A systematicreview and meta-analysis. Clin Res HepatolGastroenterol. 2017;41(3):284-295. doi:10.1016/j.clinre.2016.11.009

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.


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