El término remisión de la diabetes fue acogido por la American Diabetes Association (ADA), proveniente de la literatura oncológica, definida por consenso de un panel de expertos como la recuperación de la normoglucemia en ausencia de tratamiento farmacológico continuo. Ésta puede ser: remisión parcial, volver al estado prediabético durante al menos un año (HbA1c 5,7–6,4%, glucemia basal (GB) 100-125 mg/dl); remisión completa, alcanzar la normoglucemia durante un año (HbA1c 5,7%, GB 100 mg/dl); o remisión prolongada, mantenerse en remisión completa al menos 5 años. En todos los estudios era fundamental para conseguir la remisión un tiempo “corto” de evolución (menor de 5/6 años) y partir de un nivel de glicada inicial bajo.
Son bien conocidas las tasas de remisión conseguidas con la cirugía metabólica (CM), en pacientes con IMC >27, variando según la técnica empleada. En global, la tasa de remisión de DM2 al año tras CM fue del 72,3% frente al 16,4% para los pacientes control (OR, 13,3; IC del 95%, 8,5-20,7; p < 0,001). A los 15 años, las tasas de remisión de DM2 disminuyeron al 30,4% para los pacientes con CM y al 6,5% para los pacientes control (OR, 6,3; IC del 95%, 2,1-18,9; p < 0,001). Pero en entornos comunitarios, la remisión sin CM es muy poco frecuente, como ya se comentó en este blog tras el estudio Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: The Diabetes & Aging Study. (Sigue leyendo...)
Posteriormente, en estudios post hoc del Look AHEAD (estudio retrospectivo de individuos adultos con DM2 en tratamiento habitual, excluyendo la CM a los que se les trató con intervención en los estilos de vida, mediante la restricción calórica 1200-1800 kcal/día- y el ejercicio físico -175 min/semana), se constataron prevalencias de remisión del 11,5% (IC 95%, 10,1-12,8%) durante el primer año, y del 7,3% (IC 95%, 6,2-8,4%) al cuarto año, comparadas con un 2,0% en el grupo de consejos de estilo de vida. Pero las remisiones absolutas de la DM2 fueron muy discretas.
En 2018, la opinión de que la hiperglucemia asociada con la DM2 es inexorablemente progresiva fue desafiada por un estudio realizado en Atención Primaria, el estudio DiRECT y su seguimiento a dos años, ya comentados también en este blog. Una pérdida de peso media de 10 kg, lograda mediante un período de reemplazo total de la dieta (a menudo denominada dieta de "sopas y batidos"), conseguía en el 46% de los participantes la remisión de la DM2 a los 12 meses. La sostenibilidad a largo plazo de la remisión lograda es menos clara: un 36% mantiene la remisión a los dos años, pero sólo un 13% a los cinco años, con apoyo continuo.
En un estudio poblacional transversal en Escocia en 2019 (también comentado en nuestro blog), la remisión de DM2 entre 162.316 pacientes ≥ de 30 años, que contaban con valores de HbA1c en sus historias; de ellos 7710 (4,8% [IC del 95%: 4,7-4,9]) estaban en remisión (HbA1c <6,5% al año). El 70% eran ≥ de 65 años y tenían mayor pérdida de peso (la media global de pérdida fue 6,5 kg), tomaban menos fármacos, o estaban sólo con dieta. Las mayores tasas de remisión fueron en pacientes > de 75 años, con pérdidas de al menos 15 kg desde la fecha de diagnóstico de DM2.
El estudio que hoy analizamos fue un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 16 centros de China, del 12 de junio de 2020 al 31 de enero de 2023, sobre 328 pacientes con DM2 (165 grupo dapagliflozina -DAPA- y 163 grupo placebo) de entre 20 y 70 años, con un IMC >25 y una duración de la DM2 menor de 6 años. Los participantes elegibles tenían una HbA1c entre el 6,5% y el 10% en pacientes que no tomaban ningún antidiabético, o inferior al 10% en aquellos que tomaban metformina en la selección.
Fueron excluidos pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves en los tres meses previos a la aleatorización, complicaciones diabéticas agudas en los últimos 30 días, uso actual de cualquier agente antidiabético distinto de metformina, pérdida de peso de más de 5 kg en los últimos seis meses, uso de fármacos para bajar de peso en los últimos 30 días, o enfermedad renal crónica.
Los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente en una proporción de uno a uno para recibir 10 mg de DAPA o placebo al día durante 12 meses, estratificados según si recibían tratamiento con metformina al inicio.
A todos los participantes se les indicó que siguieran una dieta de restricción calórica con un déficit energético de 500 a 750 kcal al día, con grasas <35% y proteínas >15%, basándose en una ingesta calórica diaria real al inicio del estudio de al menos 1200 kcal al día para hombres y 1000 kcal al día para mujeres. Además, recibieron asesoramiento por dietistas mensualmente y mensajes y llamadas cada 2 semanas. Se animó a todos los participantes a aumentar su actividad física y a mantener su intensidad de ejercicio sostenible individual (por ejemplo, 150 minutos de caminata rápida a la semana o más de 10 000 pasos al día).
El objetivo primario era la incidencia de remisión de la DM (definida como hemoglobina glicada <6,5% y glucosa plasmática en ayunas <126 mg/dL en ausencia de todos los fármacos antidiabéticos durante al menos 2 meses). La intervención con DAPA o placebo se interrumpió a los 12 meses para todos los participantes. Los objetivos secundarios fueron el cambio en el peso corporal, el perímetro de la cintura, la grasa corporal, la tensión arterial, los parámetros de homeostasis de la glucosa y los lípidos séricos a lo largo de 12 meses.
Se consideró que los participantes con un control glucémico deficiente (definido como una glucemia capilar en ayunas automedida >180 mg/dl y una glucemia plasmática en ayunas repetida >180 mg/dl en cinco días) necesitaban medicación antidiabética adicional y se les retiró del estudio. La retirada del estudio debido a un control glucémico deficiente se consideró un fracaso en la remisión de la DM.
Se logró la remisión de la DM en el 44% (73/165) de los pacientes del grupo de DAPA y en el 28% (46/163) de los pacientes del grupo de placebo (RR 1,56; IC del 95%: 1,17 a 2,09; p=0,002) a lo largo de 12 meses. En análisis adicionales de la remisión a largo plazo de la DM2, el riesgo relativo (RR) para una remisión de tres meses fue de 1,64 (IC del 95%: 1,14 a 2,37) y para una remisión de cuatro meses fue de 1,74 (IC del 95%: 1,18 a 2,56).
La pérdida de peso media desde el inicio hasta la visita final fue mayor en el grupo de DAPA que en el grupo placebo (5,0 frente a 3,2 kg). Se encontró una diferencia significativa entre los dos grupos en el cambio de peso [−1,3 (IC del 95%−1,9 a −0,7)]. Los factores de riesgo metabólico también mejoraron significativamente en el grupo de DAPA en comparación con el grupo control, incluyendo masa grasa corporal, presión arterial sistólica, glucemia plasmática en ayunas, HbA1c, HOMA-IR (diferencia de -0,8), HDL-colesterol y triglicéridos.
Además, tanto el grupo de DAPA como el grupo placebo se asociaron con una mejora en la circunferencia de la cintura, la presión arterial diastólica, el HOMA-β, el colesterol total, el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad y la masa magra, sin diferencias entre los grupos.
Un régimen combinado de DAPA y restricción calórica regular fue eficaz y viable para lograr la remisión de la DM2 temprana, en pacientes con sobrepeso u obesidad con DM2, sin ser necesario alcanzar cifras de pérdida de peso de dos dígitos.
Este estudio proporciona una estrategia práctica para lograr la remisión en pacientes con DM2, frente a otras opciones mucho más difíciles de llevar a la práctica como los condicionantes del estudio DiRECT o la CM. El plantear la opción de la regresión de la DM2 en los primeros años de la misma, en pacientes que están sólo con dieta, en especial en edad avanzada, es un objetivo realista y a tener en cuenta en Atención Primaria.
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