Salí de la sesión de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) con la sensación de que LA AMILINA ha llegado para quedarse. La Dra. Vanita Aroda (Department of Medicine in Boston) empezó recordándonos algo que teníamos medio olvidado: la célula β no solo segrega insulina, también amilina, una hormona peptídica que promueve la saciedad, enlentece el vaciado gástrico y reduce la secreción posprandial de glucagón. Ya la conocíamos por la pramlintida (agonista del receptor de amilina aprobado en Estados Unidos para DM1 y DM2), pero la cagrilintida es un agonista de acción prolongada que se administra una vez por semana. Unida a la semaglutida en una sola inyección (CagriSema), suma dos mecanismos complementarios: la semaglutida aumenta la secreción de insulina y la cagrilintida podría mejorar la sensibilidad a ella.
El programa REIMAGINE ha probado esta combinación en 3.176 personas, y lo más atractivo de la presentación fue verlo ordenado según la historia natural de la enfermedad. REIMAGINE 1 incluyó a 189 pacientes solo con dieta y ejercicio, con una media de 1,4 años de evolución y una HbA1c de 7,8%. REIMAGINE 2 reunió 2.713 pacientes con metformina con o sin iSGLT2, 8,5 años de evolución y HbA1c de 8,2%. REIMAGINE 3 estudió a 274 pacientes con insulina basal, casi 15 años de diabetes y HbA1c de 8,8%. Los dos primeros partían de unos 101 kg e IMC de 35; el tercero, de 88 kg e IMC de 31,6. En todos se ensayaron dos dosis, 2,4/2,4 mg y 1/1 mg, durante 40 semanas (68 en REIMAGINE 2). (Sigue leyendo...)
En control glucémico, los resultados frente a placebo son contundentes: con la dosis alta, la HbA1c bajó 1,8 puntos en el paciente recién diagnosticado y 2,3 en el insulinizado, unos 1,7 puntos más que con placebo en ambos casos. En REIMAGINE 1, el 87% alcanzó una HbA1c inferior al 7% y al 43% llegó a normoglucemia.
La comparación que más nos interesa es la de REIMAGINE 2, frente a sus componentes: CagriSema 2,4 redujo la HbA1c 1,91 puntos, semaglutida 2,4 mg 1,75 y cagrilintida sola 0,80. La ventaja sobre semaglutida es de 0,16 puntos, significativa pero clínicamente modesta, y ni la proporción de pacientes en objetivo ni el tiempo en rango fueron distintos.
Donde la amilina marca la diferencia es en el peso: con la dosis alta, la pérdida fue del 12% al 14% en los tres ensayos, frente a cambios mínimos con placebo. Frente a semaglutida 2,4 mg (10,2%), la combinación aporta cuatro puntos más, y el 66% perdió al menos un 10% del peso frente al 47%; el 24% frente al 10% llegó al 20%.
Cada ensayo dejó además un dato propio. En REIMAGINE 1 mejoró la función β y, doce semanas después de retirar el fármaco, el 53% mantenía una HbA1c inferior a 6,5% sin medicación, frente al 20% con placebo. En REIMAGINE 3, el grupo placebo necesitó 18 U más de insulina basal y el de CagriSema 2 U menos. En los tres mejoraron la presión arterial sistólica, la PCR ultrasensible y el perfil lipídico.
El precio es el esperado. Las náuseas afectaron al 31-37% de los pacientes con la dosis alta, frente al 28% con semaglutida 2,4 mg, el 17% con cagrilintida y el 3-10% con placebo. Los vómitos rondaron el 15%, igual que con semaglutida. La diarrea (23% frente a 18%) y el estreñimiento (21% frente a 13%) fueron algo más frecuentes con la combinación. Casi todo fue leve o moderado y se concentró en la escalada de dosis. En REIMAGINE 2 abandonó por efectos adversos el 8,5% con CagriSema 2,4, el 6,6% con semaglutida 2,4 y el 1,3% con placebo, y cuatro de cada diez pacientes del grupo de dosis alta no estaban en dosis plena al final.
La hipoglucemia no fue un problema. No hubo episodios graves en REIMAGINE 1 ni en REIMAGINE 3, y en este último, pese a la insulina, la hipoglucemia de nivel 2 fue igual que con placebo (14%).
Me quedo con su idea final: CagriSema funciona en cualquier momento de la enfermedad. Mi lectura es que su valor añadido sobre semaglutida está más en el peso que en la HbA1c. Lo que la hace sugerente es la posibilidad de modificar la trayectoria de la diabetes si actuamos pronto. Quedan pendientes los datos a largo plazo y los resultados cardiovasculares, que traerá REDEFINE 3, y no olvidemos que los tres ensayos están financiados por Novo Nordisk y que dos de ellos son pequeños y solo frente a placebo.
REIMAGINE es el programa de fase 3 de CagriSema en DM2, en paralelo a REDEFINE, que es el programa del mismo fármaco en obesidad. Me parece un juego de palabras: «redefinir» el tratamiento de la obesidad y «reimaginar» el de la diabetes.
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