La posibilidad de prevenir o retrasar la DM1 antes de que aparezca la hiperglucemia clínica es uno de los grandes objetivos actuales del campo. Aunque la DM1 está quizá algo alejada de la Atención Primaria y puede que no sea uno de los focos de este Blog, nos hacemos eco de un comentario publicado en Diabetes Care que bien puede servirnos de moraleja. Se trata de un comentario sobre el ensayo Fr1da, que evaluó insulina oral a dosis altas en niños con DM1 en estadio 1 detectados mediante cribado poblacional. La hipótesis es conceptualmente atractiva: la insulina no se administra por vía oral para producir un efecto metabólico, sino como autoantígeno, con la intención de inducir tolerancia inmunológica y modificar la respuesta autoinmune frente a la célula beta.
Sin embargo, los resultados del ensayo original son bastante claros. Fr1da fue un ensayo fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en el que participaron 220 niños con diabetes tipo 1 en estadio 1. Recibieron insulina oral (7,5 mg/día durante tres meses y, posteriormente, 67,5 mg/día durante nueve meses) o placebo. La progresión a diabetes clínica se produjo en 46 niños tratados con insulina y en 41 del grupo placebo, sin diferencias significativas (HR 1,07; IC 95% 0,66- 1,73). Tampoco se observó una respuesta inmunológica frente a la insulina significativamente diferente entre grupos. Es decir, no solo no se retrasó la enfermedad, sino que tampoco se demostró el mecanismo inmunológico que se pretendía inducir. (Sigue leyendo...)
A mi juicio, esto es especialmente relevante porque Fr1da no aparece en un vacío científico. La insulina oral lleva muchos años investigándose como estrategia preventiva y los resultados globales han sido persistentemente decepcionantes -digámoslo así-. Es verdad que algunos análisis de subgrupos han sugerido posibles señales de eficacia, pero cuando un tratamiento fracasa repetidamente en los objetivos primarios, estas observaciones exploratorias deben interpretarse con mucha prudencia.
Entonces, ¿por qué continuan estudiándolo? Porque existe una base biológica razonable. El estudio Pre-POINT había mostrado que dosis altas de insulina oral podían generar respuestas inmunológicas en niños genéticamente predispuestos, pero todavía negativos para autoanticuerpos. En concreto, cinco de seis niños expuestos a 67,5 mg mostraron alguna de las respuestas inmunológicas definidas por el estudio. Aquello, que no demostraba nada, sino que era un proyecto piloto, proporcionaba una señal suficiente para justificar estudios posteriores. Fr1da ha permitido comprobar si esa señal inmunológica podía traducirse en beneficio clínico en una población mucho mayor, y la respuesta, al menos en niños que ya se encuentran en estadio 1, ha sido negativa.
Aquí es donde el comentario de Lemos y Skyler resulta, en mi opinión, más interesante que el propio mensaje negativo del ensayo. Los autores plantean que quizá estemos administrando el antígeno correcto en el momento equivocado. Cuando un niño alcanza el estadio 1 ya presenta autoanticuerpos contra los islotes y, por tanto, el proceso autoinmune está establecido. Intentar generar tolerancia frente a la insulina en ese momento podría llegar demasiado tarde. De ahí surge la hipótesis de intervenir antes de la aparición de la autoinmunidad humoral o seleccionar individuos según genética, perfil de autoanticuerpos y estadio de la enfermedad. Es una propuesta biológicamente sugerente, pero sigue siendo una hipótesis y no puede utilizarse para reinterpretar un ensayo negativo como si escondiera una eficacia todavía no descubierta.
Otro aspecto particularmente llamativo es el esfuerzo necesario para encontrar a estos niños. El programa de cribado poblacional en el que se desarrolló Fr1da necesitó examinar a más de 100.000 niños para poder reclutar a 220 participantes. El comentario utiliza este dato para plantear una cuestión que va más allá de la insulina oral: si queremos tratar la DM1 antes de que produzca síntomas, necesitaremos sistemas capaces de identificar a una población muy pequeña dentro de millones de niños sanos. Esto supone costes, organización y seguimiento a largo plazo. Aun así, que una intervención concreta fracase no invalida necesariamente el cribado, porque conocer precozmente la presencia de autoinmunidad permite vigilancia metabólica y puede disminuir la presentación con cetoacidosis. Quizá podamos prevenirla en un futuro, pero ¿será coste-efectivo?. De momento no sabemos.
En conjunto en estudio Fr1da probablemente reduce bastante las expectativas de que la insulina oral, administrada sola y de manera indiscriminada a niños con DM1 en estadio 1, pueda convertirse en una estrategia preventiva eficaz. Pero eso no convierte el estudio en irrelevante; al contrario, ayuda a cerrar una vía tal como estaba planteada y obliga a formular preguntas más precisas. Quizá el futuro pase por intervenir antes, seleccionar mejor a los candidatos o combinar terapias inmunológicas con estrategias antigénicas.
Por ahora, sin embargo, conviene separar la elegancia de la hipótesis de la evidencia clínica disponible: la tolerancia oral a la insulina es una idea inmunológicamente atractiva, pero después de varios ensayos importantes todavía no ha demostrado prevenir de forma convincente la DM1.
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