domingo, 17 de enero de 2021

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) y su futuro fuera de la diabetes

Si en algo se ha caracterizado el 2020 dentro del campo de la diabetología ha sido en la consolidación en el plano terapéutico de los familias de fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) los  análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón(aGLP-1) y los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), como alternativas con un valor añadido al paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que además presenta eventos cardiovasculares (EvCV), renales o un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado. Y sobre todo en su influencia sobre la evolución de la insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad renal crónica (ERC), en pacientes con DM2 o sin ella, habida cuenta que el paciente con DM2 presenta con frecuencia ambas patologías.

En este sentido,  un escrito de Kamlesh Khunti en Nat Rev Endocrinol (@kamleshkhunti) nos ha inspirado a volver sobre este tema y escribir este post,  pues hace hincapié en estas dos causas de morbimortalidad en el paciente con DM2 y en concreto sobre los resultados de los iSGLT2 en los eventos cardiovasculares (EvCV), muerte cardiovascular (MCV), y hospitalización por IC y resultados renales;  y es que como hemos visto, son diversos los estudios que han aportado resultados sorprendentes al respecto. No es la primera ni será la última vez que hablaremos de esta importante familia y su relación con la IC y el riñón; a este respecto les conminamos a la lectura del comentario que sobre la revisión de Beatriz Fernandez-Fernandez et al hicimos recientemente.

El Empagliflozin Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes trial (EMPA-REG OUTCOME) fue el primer ensayo clínico aleatorizado de no inferioridad cardiovascular (ECANICV) que demostró los efectos beneficiosos de la empagliflozina sobre la MCV, los EvCV, la IC y sobre el riñón de pacientes con DM2 y alto RCV. Algo más tarde del CANagliflozin cardioVascular Assessment  Study (CANVAS) y el Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events- Thrombolysis in Myocardial Infarction 58 (DECLARE-TIMI 58) ambos  poblaciones distintas en los que se incluía prevención primaria, mostraron sus beneficios sobre las hospitalización por IC y en la evolución de la ERC. Metaanálisis al respecto sobre ECA respaldaron estos resultados sobre los EvCV hazard ratio (HR 0,88, IC 95% 0,82–0,94), MCV y hospitalización por IC (HR 0,76, IC 95% 0,70–0,82) y progresión de la ERC en pacientes con DM2 (HR 0,59, IC 95% 0,52–0,66) sin enfermedad CV arteriosclerótica (ECVa) previa (Qiu M et al). 

Estas conclusiones alentaron sobre la posibilidad de utilizar los iSGLT2 en población sin DM2, habida cuenta que los resultados no se debían a sus efectos sobre la glucemia, o a la pérdida de peso, o sobre la presión arterial (PA), si no sobre otros mecanismos, de los que hemos hablado en otros post, pero aún hoy, no del todo conocidos.

El  Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF),  como vimos, evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en 4.744 individuos con IC (clase II, III o IV de la New York Heart Association) y una fracción de eyección (FE) reducida (ICFER) del 40% o ECVa y múltiples FRCV e independientemente de que tuvieran o no DM2. En este se mostró como la dapagliflozina redujo significativamente el número de eventos del objetivo primario versus placebo en un 26% (HR 0,74; IC 95% 0,65- 0,85; p inferior a 0,001). La dapagliflozina presentó menor riesgo de empeoramiento de la IC o MCV, al tiempo que una mejoría en los síntomas clínicos de IC. Estos resultados fueron independientes de la presencia o ausencia de DM.

A nivel renal el primer estudio publicado, también comentado en diversas ocasiones, fue el Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE); que en 4.401pacientes en estadios 2 o 3 de ERC y macroalbuminuria y un 60% con filtrado glomerular (FGe) inferior a 60ml/min/1,73m2, la canagliflozina redujo un 30% la tasa de riesgo aleatoria, HR 0,70 (IC del 95%: 0,59 a 0,82; p = 0,00001) de un objetivo primario compuesto por ERC terminal (diálisis al menos 30 días,  trasplante renal, o un FGe inferior a 15 ml/minuto 1,73 m2 durante 30 días), duplicar la creatinina sérica al menos 30 días, o la muerte por ERC  o CV. Del mismo modo tuvo efectos beneficiosos en el objetivo compuesto de MCV, IAM o ACV o una HR: 0,80 (IC 95% 0,67 a 0,95; p = 0,01) y por hospitalización por IC HR 0,61 (IC 95% 0,47 a 0,80; p inferior a 0,001).

El VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular) con ertugliflocina recientemente, ya mostramos como, siendo un ECANICV al igual que los anteriormente comentados, manteniendo su no inferioridad CV frente a placebo (HR 0,97, IC 95% 0,85–1,11) en la reducción de EvCV y en la IC,  mantuvo los beneficios de clase en  la reducción de la hospitalización por IC (HR 0,70, IC 95% 0,54–0,90), aunque no mejoró el IAM, el AVC y la MCV ni un objetivo renal compuesto (HR 0,81, IC 95% 0,63–1,04). 

No hace mucho hablamos del el estudio EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced) con empagliflozina e IC y como éste con el DAPA-HF, evaluó la eficacia y seguridad de empagliflozina en pacientes con IC y FE reducida con o sin DM2 y una FGe ≥ 20 ml/min/1,73m2. Mostrando como la empagliflozina fue capaz de reducir significativamente el número de eventos del objetivo primario (hospitalización por IC, MCV) frente a placebo en un 25% HR 0,75; IC 95% 0,65- 0,86; p inferior a 0,001).  Unos resultados semejantes al DAPA-HF. No encontrando como en aquel diferencias entre pacientes con DM o sin DM (HR 0,72 frente a 0,78). El metaanálisis ad hoc entre ambos reafirmó estos resultados.

En este sentido, al igual que el estudio el CREDENCE con canagliflozina, el Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on Renal Outcomes and Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) con dapagliflozina y ERC, pero en pacientes con o sin DM, demostró como esta molécula fue capaz de reducir un objetivo compuesto renal en pacientes sin DM HR 0,64 (IC 95% 0,52–0,79) o con DM  0,50 (IC 95% 0,35–0,72).  

La idea del comentario, al modo del escrito de Kamlesh Khunti, es la de recalcar como los iSGLT2 tienen un futuro prometedor tanto en individuos con DM como sin esta alteración metabolica, como en paciente con ECVa o sin ella, pero con enfermedad renal o IC.

Kamlesh Khunti. SGLT2 inhibitors in people with and without T2DM. Nat Rev Endocrinol . 2020 Dec 8. doi: 10.1038/s41574-020-00453-2. Online ahead of print. PMID: 33293703 DOI: 10.1038/s41574-020-00453-2

Beatriz Fernandez-Fernandez, Pantelis Sarafidis, Mehmet Kanbay, Juan F Navarro-González, María José Soler, Jose Luis Górriz, Alberto Ortiz. Editorial: SGLT2 inhibitors for non-diabetic kidney disease: drugs to treat CKD that also improve glycaemia. Clin Kidney J . 2020 Oct 9;13(5):728-733. doi: 10.1093/ckj/sfaa198. eCollection 2020 Oct.

Qiu M, Ding LL, Zhang M, Lin JH, Gu JS, Zhou X, Tang YX, Wei XB, Liu SY. . SGLT2 inhibitors for prevention of cardiorenal events in people with type 2 diabetes without cardiorenal disease: A meta-analysis of large randomized trials and cohort studies. Pharmacol. Res. 161, 105175 (2020).

Janani Rangaswami, Vivek Bhalla, Ian H de Boer, Alexander Staruschenko, Johanna A Sharp, Radhika Rajgopal Singh, et al, American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health. Cardiorenal Protection With the Newer Antidiabetic Agents in Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease:. 2020 Sep 28;CIR0000000000000920. doi: 10.1161/CIR.0000000000000920. Online ahead of print.

Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019 April 14. doi: 10.1056/NEJMoa1811744.

Wheeler DC, Stefansson BV, Batiushin M, Bilchenko O, Cherney DZ, Chertow GM, et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant (2020) 1-12. DOI: 10.1093/ndt/gfaa234

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