domingo, 19 de abril de 2020

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

20 años de beneficios y seguridad del control tensional y  glucémico intensivo en el estudio ADVANCE

El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) clásico a doble ciego, con dos ramas, con pacientes incluidos entre 2001 y 2003 en 215 centros de 20 países y publicado en el 2008. Desde entonces se han publicado de más de 50 artículos sobre el mismo:
Traemos un comentario a raíz de un monográfico al respecto publicado en la revista Diabetes, Obesity and Metabolism dada la importancia y repercusión que generó el  mismo.
El ADVANCE se realizó en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) ya evolucionados  en los que se estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional (PA).
Se incluyeron a 11.140 pacientes con DM2   ≥55 años con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV) y fueron seguidos de media 5 años. Para el tratamiento intensivo glucémico que se fijó en un HbA1c inferior a 6,5% se utilizó una sulfonilurea (SU) la gliclacida de liberación controlada frente a un tratamiento convencional.
La rama de tratamiento antihipertensivo utilizó a la asociación de perindopril-indapamida teniendo un objetivo compuesto en la reducción de los eventos micro y macrovascular.
El control intensivo glucémico se asoció con la reducción del riesgo de un objetivo compuesto micro y macrovascular fundamentado en la reducción de los casos de nefropatía y en la mejoría de los resultados renales en aquellos en los que ya era prevalente, sobre todo en la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) aunque no en la muerte por enfermedad renal. Sin embargo,  no se demostró que el control intensivo glucémico influyera en la mortalidad por cualquier causa (MCC), o en los eventos CV  (EvCV).
En comparación el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), con individuos y objetivos semejantes aunque con un tratamiento múltiple (metformina –MET-, SU, glitazonas –GTZ- e insulina –INS) mostró una mayor mortalidad en el brazo intensivo, lo que obligó a su finalización precoz. En 9 meses se redujo la HbA1c de 8,1 a 6,4% en el grupo intensivo aumentando en un 22% la mortalidad en el grupo de intervención. Algo que no ocurrió en el ADVANCE que hubo una reducción lenta de la glucemia (de 7,5% a 6,5% en 5 años) mediante una gliclacida de liberación lenta no influyó en la MCC y mortalidad CV  (MCV) aunque si en la reducción de un 10% de los eventos microvaculares al final del estudio.
Otra diferencia entre ambos estudios es que el peso en el ACCORD en la rama intensiva aumentó hasta 3,5 kg cuando no lo hizo en el ADVANCE (0,1 kg)
El control intensivo antihipertensivo la asociación fija de perindopril-indapamida generó una reducción de la PA de 5,6/2,2 mm Hg frente al grupo control y se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular. Se redujo el riesgo de MCC y MCV, al tiempo que se redujo el riesgo de nefropatía.  

**El estudio ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), que ya comentamos en su día,  analizó los resultados del mismo tras un seguimiento de 5,9 años en la rama del control PA y de 5,4 en el control glucémico del ADVANCE una vez concluido.  El objetivo primario fue la MCC, los EvCV, y un objetivo compuesto de MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y el accidente cerebrovascular (AVC).
En éste de los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ADVANCE  al final se analizaron 8.494 (4283 frente a 4211 controles) en la rama glucémica, y de 5.131 (2638 frente a 2493) en la de PA al final este seguimiento (9,9 años) en ambas ramas.  En realidad las evaluaciones del ADVANCE fueron del 4,4, 5,9 a los 9,9 años en la rama de PA y de 5, 5,4 y 9,9 años en la rama glucémica.
En éste se observó que los resultados en la MCV y MCC se fueron reduciendo tras la finalización de la rama de la PA,  que llegó a una diferencia mínima  en la rama de control glucémico. 
Así, las diferencias en el MCC, de MCV y de ECV que se habían observado en el ADVANCE, tanto en el control intensivo glucémico como en la PA se redujeron con el tiempo, siendo en la rama del control de PA de un hazard ratio (HR) de 0,91 (IC 95% 0,84-0,99; p  0,03) para MCC y de 0,88 (IC 95%  0,77-0,99, p  0,04) para MCV. Pero no existieron diferencias apreciables en la MCC y en la MCV en el control intensivo glucémico, así la HR fue de  1,0 (IC 95% 0,92-1,08) y de  1,0 (IC 95%  0,92 -1,08), respectivamente.
El principal objetivo del seguimiento en el control de la PA fue  la MCV que se redujo a un 12% (HR 0,88; p  0,04) del 18% alcanzado en el ADVANCE.
El control glucémico si bien no consiguió mejorías CV si que mantuvo unos beneficios en la ERT (HR 0,54; p 0,007).

**En un análisis posterior del ADVANCE-ON se analizó si el control intensivo glucémico durante 6 años prevendría la ERT (diálisis, trasplante renal o defunción debida a ERC) contando con el estadio de ERC, episodios de hipoglucemia, EvCV y MCC.
En este se mostró como hubo una reducción de la ERT (7 frente a 20 eventos), o un HR 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01.  Más importantes cuando la ERC estaba en fases más precoces ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más reducida (p= 0,01).

**Otro aspecto, fue el tema de las hipoglucemias al utilizar un fármaco secretagogo, una SU (gliclacida) pues en el grupo intensivo en 150 pacientes con DM2 (2,7%) huvo 195 hipos graves, y en  81 del grupo estandar (1,5%) 104. Las hipoglucemias menores se produjeron en 2.898 DM2 (52.0%) correspondían al grupo intensivo y 2.077 (37.3%) al convencional. Las hipoglucemias graves estuvieron asociadas con un incremento del riesgo de eventos macrovasculares HR 2,88; (IC 95% 2,01-4,12), y microvasculares HR 1,81; (IC 95% 1,19 -2,74), con la MCV HR 2,68; (IC 95% 1,72 -4,19) y con la MCC HR 2,69; (IC 95% 1,97 -3.67) (p inferior a 0,001 para todas las comparaciones). Con todo y así, las tasas de hipoglucemias observadas en el ACCORD fueron hasta 6 veces superiores al ADVANCE.
Los factores independientes de riesgo de hipoglucemias graves se encontraron la edad (mayor cuanto más edad), mayor duración de la DM2, altos niveles de creatinina, índice de masa corporal (IMC) bajo, alteraciones cognitivas, la utilización de dos o más fármacos hipoglicemiantes, tabaquismo, enfermedad microvascular presente o encontrarse en el brazo de tratamiento intensivo (p inferior a 0,05 en todas la comparaciones).

Por tanto  los beneficios en MCV y MCC del control intensivo PA del ADVANCE se van reduciendo con el tiempo aunque existiendo pequeñas diferencias al final del mismo. Algo que no ocurrió con el control glucémico intensivo.
En sentido contrario el control  intensivo de la glucemia en el ADVANCE se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello se incremente el riesgo de EvCV o MCV o MCC.  Estos beneficios son mayores si se previene la función renal (cuanto antes mejor) y la PA está bien controlada. 
En el ADVANCE los episodios de hipoglucemia grave,  estuvieron claramente relacionados con un incremento del riesgo de padecer eventos macro y microvasculares y MCV y MCC.
A diferencia de los estudios realizados con pacientes con DM recién diagnosticados, fueran el  DCCT-EDIC (Diabetes Control and Complications Trial) y el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group), no pudo demostrarse un efecto legado CV tras un tratamiento intensivo glucémico una vez finalizado el estudio, solo en la prevención del empeoramiento de la nefropatía.
Las diferencias sin embargo en descenso de la HbA1c fueron distintas, de un 0,67% a los 5 años con el ADVANCE, a un 2% a los 6,5 años con el DCCT y de un 0,9% a los 10 años con el UKPDS.

Las conclusiones son que en pacientes evolucionados con DM2 el control de la PA con perindopril-indapamida durante una media de 4,5 años proporcionó unos beneficios que se fueron atenuando con el tiempo a nivel MCC, MCV, algo que no se demostró tras 5 años con el control intensivo glucémico. Pero sí que se mantuvo el beneficio en la ERT.

ADVANCE Twenty Years On: The Benefits and Safety of Intensive BP and Glycaemic Control in Type 2 Diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism  Volume 22, Issue S2: 1-42. 
April 2020 Issue Edited by: David R. Matthews

John Chalmers, Mark Woodward.  Observational Analyses From ADVANCE and ADVANCE-ON
Obes Metab. 2020 Apr;22 Suppl 2:19-32. doi: 10.1111/dom.13894.

Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.

Zoungas S1, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, et al; ADVANCE-ON Collaborative Group. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1392-406. doi: 10.1056/NEJMoa1407963. Epub 2014 Sep 19.

Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Biostat M, el alt for the ADVANCE Collaborative Group. Severe Hypoglycemia and Risks of Vascular Events and Death.
N Engl J Med 2010;363:1410-8.


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