La ADA 2026 ha situado a la retatrutida como una de las moléculas más llamativas de la nueva generación incretínica. Su interés no procede solo de la intensidad de la pérdida ponderal, sino de la posibilidad de unir en una misma estrategia terapéutica el control glucémico, el abordaje del peso y la mejora de factores de riesgo cardiometabólico. Los datos del programa TRANSCEND-T2D-1, en DM2 precoz, y de TRIUMPH-1, en obesidad o sobrepeso sin diabetes, permiten leer la misma idea desde dos escenarios clínicos distintos: el agonismo triple GIP, GLP-1 y glucagón podría redefinir qué esperamos de los tratamientos metabólicos en los próximos años.
Cuando observo el panorama terapéutico actual de la DM2, tengo la sensación de haber entrado en una etapa distinta. La retatrutida es un agonista triple sobre los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón. La incorporación de un ácido graso diácido C-20 favorece la unión a la albúmina y prolonga su semivida hasta unos seis días, lo que permite su administración por vía subcutánea una vez por semana. La novedad conceptual reside en la incorporación del componente glucagón: a la mejora glucémica y la reducción ponderal propias de los incretínicos se le suma un efecto sobre el apetito, el metabolismo hepático y el gasto energético. Era una pieza que faltaba, porque en las personas con diabetes la pérdida de peso que conseguimos con los fármacos disponibles suele ser menor que en quienes no la padecen. (Sigue leyendo...)
El TRANSCEND-T2D-1 es un ensayo fase 3, doble ciego, de 40 semanas, realizado en 537 (55% mujeres) adultos con una DM2 de unos 2,5 años de evolución, no controlada con dieta y ejercicio y sin tratamiento farmacológico previo. Se aleatorizaron a placebo o a retatrutida 4, 9 o 12 mg semanales. Los resultados me parecen contundentes. La HbA1c descendió hasta cerca de 1,9%, partiendo de 7,9% de base, situándose entre el 5,9% y el 6,2%, frente al ~7,2% del placebo. Hasta el 85% de los tratados alcanzó una HbA1c ≤6,5% y un 46% entró en rango de normoglucemia (<5,7%). En peso, la reducción media llegó al 16,8% —alrededor de 16,6 kg—, sin meseta a las 40 semanas. Y, lo que clínicamente más interesa: hasta el 64% logró de forma simultánea una HbA1c ≤6,5% y una pérdida ponderal ≥10%. A ello se sumaron mejoras en perímetro de cintura, presión arterial (hasta 12,3 mmHg) y perfil lipídico (reducciones de TG del 41% y del colesterol no-HDL del 24%).
En cuanto a la seguridad, los efectos adversos fueron mayoritariamente gastrointestinales —náuseas, diarrea y vómitos—, leves o moderados y concentrados en la fase de escalado de dosis, en consonancia con otras terapias basadas en incretinas. No se registraron hipoglucemias graves. Los autores concluyen que, de aprobarse, la retatrutida podría plantearse como monoterapia de primera línea en la DM2 precoz, ofreciendo control glucémico, pérdida de peso clínicamente relevante y mejoría de los factores de riesgo cardiovascular sin hipoglucemias graves. Quedará por confirmar la durabilidad de estos hallazgos a más largo plazo y en poblaciones más amplias, pero el mensaje es esperanzador: controlar la glucemia y el peso han dejado de ser objetivos separados.
La retatrutida actúa como agonista triple de los receptores de GIP, GLP-1 y glucagón, con un agonismo especialmente potente sobre el receptor de GIP -unas 8,9 veces el del ligando nativo- y una actividad más equilibrada sobre los de GLP-1 y glucagón.
TRIUMPH-1 es un ensayo fase 3, multicéntrico (13 países), doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a 2.339 adultos con obesidad o sobrepeso sin DM2, tratados durante 80 semanas, con una extensión preespecificada hasta las 104 semanas en quienes partían de un IMC ≥35 kg/m². Según los resultados preliminares («topline») comunicados por el promotor, con la dosis de 12 mg la pérdida de peso media fue del 28,3% (-31,9 kg) frente a un 2,2% con placebo; la dosis de 4 mg, alcanzada con un único escalado, ya logró un 19% (-21,4 kg), y la extensión a 104 semanas alcanzó hasta el 30,3% (-38,5 kg). Hasta el 45,3% de los tratados con 12 mg consiguió una pérdida ≥30% (magnitud habitualmente asociada a la cirugía bariátrica), y el 65,3% bajó de un IMC de 30 kg/m², saliendo del rango de obesidad. Se describieron además mejorías en colesterol no-HDL, triglicéridos y presión arterial sistólica.
Incluye subestudios de apnea obstructiva del sueño moderada-grave (OSA) y artrosis de rodilla (OA). En cuanto a la seguridad, los efectos adversos fueron mayoritariamente gastrointestinales (náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos), en consonancia con la clase. Las tasas de discontinuación por efectos adversos oscilaron entre el 4,1% y el 11,3% según la dosis, frente al 4,9% del placebo.
Creo que estos datos sitúan a la retatrutida en un nivel de eficacia sobre el peso difícil de igualar con las opciones farmacológicas actuales. Conviene, no obstante, una cautela importante: las cifras de eficacia proceden de una nota de prensa y no de una publicación revisada por pares; la referencia de Diabetes, Obesity and Metabolism corresponde al diseño del ensayo. Cuando se publiquen los resultados completos habrá que actualizar las cifras y la cita, y quedará por confirmar la durabilidad del efecto y los desenlaces cardiovasculares a largo plazo.
Novikoff A, Müller TD. The molecular pharmacology of glucagon agonists in diabetes and obesity. Peptides. 2023;165:171003. doi:10.1016/j.peptides.2023.171003.
Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. doi:10.1016/j.cmet.2022.08.005.
Giblin K, et al. TRIUMPH-1 trial design. Diabetes Obes Metab. 2026;28(1):83-93. No he podido verificar esta referencia en PubMed con los datos aportados.
Eli Lilly and Company. Lilly’s triple agonist, retatrutide, delivered powerful weight loss in pivotal Phase 3 obesity trial [nota de prensa]. 21 de mayo de 2026. Disponible en: https://investor.lilly.com.
No hay comentarios:
Publicar un comentario